细胞器之间的协作是维持真核细胞正常功能的基础。尽管细胞器功能各异，但它们之间的密切联系通过物理接触和物质交换得以实现。转脂蛋白在这些细胞器接触位点起着重要的作用，能够介导细胞器之间的脂质交换，从而调控细胞器的动态与功能。VPS13B作为转脂蛋白家族中的一员，在细胞器互作及其相关疾病的研究中引起了广泛关注。　　VPS13B隶属于VPS13基因家族，该家族成员包括VPS13A、VPS13C和VPS13D，它们分别参与不同细胞器的相互作用。此前的研究已经表明，VPS13A与内质网-线粒体/质膜接触相关，VPS13C在内质网-溶酶体的接触中发挥作用，而VPS13D则在内质网-线粒体/过氧化物酶体接触中具有重要功能，并且在自噬和脂滴重塑等过程中发挥作用。然而，相比于其他VPS13蛋白，VPS13B的具体功能和机制仍然相对模糊，尤其是它在膜接触中的作用尚不清楚。　　Cohen综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病，其特征包括发育迟缓、智力障碍、视网膜病变等临床表现。VPS13B基因的功能缺失被认为是该综合征的主要致病因素，但具体的致病机制还未被完全揭示。虽然VPS13B在细胞过程如高尔基体完整性、神经突生长等方面的作用已经得到证实，但它是否参与细胞器之间的膜接触及其致病机制仍然是亟待解决的问题。　　近期，华中科技大学季维克课题组在《Journal of Cell Biology》发表的研究论文中，揭示了VPS13B在内质网与高尔基体之间转运中的关键角色。他们发现，ER exit site相关蛋白Sec23IP可以作为VPS13B的招募因子，介导其定位至内质网出口位点和高尔基体的互作界面。尽管Sec23IP和VPS13B此前已被证明在精子顶体生物发生中具有关键作用，但两者之间的物理互作此前尚未有报道。通过这项研究，研究团队首次确认了VPS13B在ER-to-Golgi转运早期过程中的关键作用。　　研究进一步揭示了VPS13B和Sec23IP的互作机制，发现VPS13B的VAB结构域与Sec23IP的N-terminal disorder区结合。这一结合模式与其他VPS13蛋白与其招募因子的结合模式一致。值得注意的是，与Cohen综合征相关的VPS13B突变显著抑制了VPS13B与Sec23IP的互作，提示这些突变可能是导致疾病的潜在原因之一。　　此外，研究还表明，VPS13B缺失并未显著影响传统的ERGIC形态或内质网出口位点(ERES)的分布，但会抑制一种新型的货物转运载体——tubular ERGIC的形成。这种新型载体在蛋白质的高效转运中发挥着关键作用，尤其是胶原蛋白前体从内质网向高尔基体的转运。研究团队通过小鼠MEF细胞的实验，证实VPS13B和Sec23IP在这一过程中密切合作，提示Cohen综合征患者的关节异常可能与胶原蛋白分泌障碍有关。　　总的来说，这项研究为VPS13B的定位及其在细胞器转运中的功能提供了新的线索，揭示了VPS13B在ER-to-Golgi转运中的调控作用，并提出Cohen综合征的发病机制可能与VPS13B的转脂功能缺失相关。尽管本研究初步揭示了VPS13B在膜脂转运中的重要性，但其具体的作用机制仍有待进一步探讨。未来的研究需要回答VPS13B转运的具体膜脂分子、膜脂供体以及其与其他VPS13家族蛋白在脂质转运中的相似性等问题。这些发现为理解VPS13家族蛋白突变相关的罕见疾病提供了新的研究方向。

　　近年来，癌症免疫治疗的发展取得了显著进展，其中，红细胞在调控免疫系统方面的潜力逐渐受到关注。传统观点认为，成熟的哺乳动物红细胞缺乏主要组织相容性复合体(MHC)蛋白，因此红细胞通常不会参与抗原呈递。然而，研究发现，在某些病理条件下，红细胞能够表达MHC分子并参与免疫反应。基于此背景，西湖大学高晓飞团队与北京大学李湘盈团队、浙江省人民医院童向民团队合作，在《Cell Discovery》上发表了题为“Developing an erythrocyte‒MHC-I conjugate for cancer treatment”的研究论文，首次证明仅携带抗原肽-MHC-I复合物的红细胞可以有效激活免疫系统，为癌症治疗开辟了新的临床途径。　　红细胞在免疫系统中的角色　　传统上，红细胞在输血过程中并不考虑HLA匹配，因为它们不表达MHC蛋白。然而，在某些病理状态下，红细胞确实能够展示MHC分子并引发免疫反应。例如，在感染疟原虫的红细胞中，MHC分子会被CD8+ T细胞识别，触发细胞死亡过程。此外，研究还发现，系统性红斑狼疮患者的红细胞上MHC-I表达量显著增加，并与病情的严重程度有关。这些发现表明，尽管红细胞通常不具备抗原呈递的功能，但在特定条件下，它们可能在调控免疫反应中发挥作用。　　红细胞-MHC-I偶联物的开发　　基于这一认识，研究团队开发了一种创新性的红细胞-MHC-I偶联物，旨在通过红细胞传递抗原，激活机体的免疫系统。该研究团队利用此前开发的红细胞-药物共价偶联平台，通过细菌分选酶A变异体(mg SrtA)介导的技术，将负载有HPV-16型病毒致癌蛋白E6或E7多肽的HLA-A*02:01与人免疫球蛋白G1的Fc片段偶联到红细胞膜上，从而设计出一种新型治疗性红细胞，命名为MHC-I-E6/E7-Ery。　　MHC-I-E6/E7-Ery的免疫激活效果　　研究团队进一步使用宫颈癌患者的外周血单个核细胞(PBMC)进行实验，证明了MHC-I-E6/E7-Ery可以显著激活患者体内的T细胞，并在体外增强其对肿瘤细胞的杀伤作用。MHC-I-E6/E7-Ery还显著促进了抗原特异性CD8+ T细胞的扩增，这对于抗肿瘤免疫反应至关重要。同时，该偶联物还能够减少脾脏中的抑制性髓系细胞储备，这些细胞通常会抑制免疫系统对抗肿瘤的能力。通过这一系列改变，MHC-I-E6/E7-Ery有效地重塑了肿瘤微环境，使机体的抗肿瘤活性大大增强，在小鼠模型中显著抑制了肿瘤的生长。　　联合疗法的协同作用　　除了单独使用MHC-I-E6/E7-Ery外，研究团队还将其与抗PD-1抗体疗法联合应用，结果发现两者产生了显著的协同效果。抗PD-1疗法是一种常见的免疫检查点抑制剂，通过解除T细胞活性的抑制，增强机体的抗肿瘤免疫反应。联合使用MHC-I-E6/E7-Ery和抗PD-1抗体能够更有效地激活T细胞，并显著抑制肿瘤的生长。这表明，MHC-I-E6/E7-Ery不仅可以单独作为癌症治疗的一种策略，还可以与现有的免疫疗法结合使用，进一步提升治疗效果。　　临床前研究与未来展望　　在动物实验中，研究团队还在食蟹猴中进行了MHC-I-E6/E7-Ery的安全性和药代动力学评估，结果表明这一治疗策略具有良好的安全性，并为未来的临床研究提供了坚实基础。该偶联物通过一种全新的途径激活免疫系统，展现出巨大的临床应用潜力。　　综上所述，西湖大学高晓飞团队的研究首次证明，仅通过携带抗原肽-MHC-I复合物的红细胞即可有效刺激免疫系统。这一发现不仅揭示了红细胞在免疫系统中的新角色，还为癌症治疗提供了一种全新的策略。未来，随着进一步的临床试验和研究，红细胞-MHC-I偶联物有望成为癌症免疫治疗领域的有力武器，为患者提供更多治疗选择。

　　G蛋白偶联受体(GPCR)是人类基因组中最大的膜蛋白家族，参与细胞信号传导的调控，约34%的临床药物通过GPCR发挥作用。粘附类GPCR(aGPCR)是GPCR的第二大家族，在细胞功能调节和生理过程中具有重要作用。近年来，研究发现GPCR可能在铁死亡的调控中发挥关键作用，进而为治疗相关疾病提供了新的希望。　　铁死亡是一种铁依赖的程序性细胞死亡方式，由脂质过氧化驱动，涉及多个抗氧化系统，如谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)系统、铁死亡抑制蛋白1(FSP1)系统等。这些系统通过将脂质过氧化物转化为无毒的脂醇来抑制铁死亡。然而，迄今为止，所有已知的基因都通过非跨膜受体依赖的方式参与铁死亡。随着类固醇激素在细胞凋亡和坏死中的作用逐渐被认识，探讨类固醇激素在铁死亡中的调节机制具有重要意义。　　2024年10月9日，山东大学基础医学院初波教授团队联合孙金鹏教授、于晓教授及其他科研团队，在《Cell Metabolism》期刊发表了一项重要研究，首次揭示了类固醇激素17α-羟基孕烯醇酮(17-OH PREG)通过其膜受体GPR56调控铁死亡的分子机制。该研究发现，17-OH PREG-GPR56-CD36轴介导的脂质代谢是一个新的抗铁死亡途径，这为肝脏损伤的治疗提供了新的可能。　　GPR56调控铁死亡的分子机制　　研究团队通过阿霉素诱导的肝损伤小鼠模型，筛选了与铁死亡相关的粘附类GPCR基因，发现GPR56在肝损伤条件下显著上调。进一步通过体外实验，筛选GPCR cDNA文库，发现GPR56的过表达可以有效保护细胞免受铁死亡的损伤，而其缺失则会增强细胞对铁死亡的敏感性，尤其在阿霉素和缺血再灌注诱导的肝损伤模型中，GPR56缺失小鼠表现出更严重的损伤。　　机制研究表明，GPR56通过促进脂质转运蛋白CD36的内吞和溶酶体降解，降低了含多不饱和脂肪酸(PUFA)的磷脂丰度，从而抑制脂质过氧化和铁死亡的发生。CD36的降解降低了脂质过氧化物的产生，减少了铁死亡的发生率，保护了细胞功能。　　类固醇激素17-OH PREG与GPR56的相互作用　　为了进一步研究GPR56的激动剂，研究团队筛选了多种类固醇代谢物，最终发现17-OH PREG能够显著增强细胞对铁死亡的抵抗能力，并通过GPR56途径发挥作用。补充17-OH PREG不仅在体外实验中展示出保护细胞免受铁死亡的效果，且在阿霉素和缺血再灌注诱导的急性和慢性肝损伤小鼠模型中也表现出了显著的肝脏保护作用。这些结果表明，17-OH PREG可能是一种有效的治疗剂，能够在肝脏损伤后提供保护作用。　　临床应用潜力　　该研究首次揭示了17-OH PREG-GPR56-CD36轴在铁死亡中的关键调控作用，提出了通过17-OH PREG治疗肝损伤的全新临床策略。虽然在临床中预防性用药通常具有挑战性，但研究表明，损伤后补充17-OH PREG同样能够减轻肝损伤，特别是在急性和慢性肝损伤中表现出良好的治疗潜力。这为未来肝脏疾病的治疗提供了新的思路。　　研究启示与未来展望　　本研究开创性地揭示了GPCR与铁死亡之间的联系，尤其是在肝脏损伤中的作用。这为铁死亡相关疾病的治疗提供了新的策略和靶点。同时，该研究也为未来开发针对GPCR的药物以预防或治疗铁死亡相关疾病奠定了基础。未来的研究可能会深入探索其他GPCR家族成员在铁死亡调控中的作用，并推动基于GPCR的治疗方法在临床上的应用。

　　动脉粥样硬化是一种慢性进行性疾病，胆固醇在其发展过程中起着关键作用。长期以来，研究者发现胆固醇水平的波动与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的发生有着密切联系。然而，胆固醇如何促使动脉粥样硬化斑块形成，特别是早期阶段的胆固醇暴露对疾病的加速作用，仍未得到充分阐明。近日，剑桥大学的Ziad Mallat课题组在《Nature》杂志上发表了一项重要研究，首次揭示了早期间歇性高胆固醇暴露(iWD)对动脉粥样硬化进展的影响，并且发现这种暴露对中年阶段心血管疾病的风险有重要作用。　　研究设计与模型建立　　研究人员为研究胆固醇过载对动脉粥样硬化的早期影响，构建了早期间歇性胆固醇暴露的小鼠模型(iWD)。与传统的持续高胆固醇饮食(cWD)不同，iWD模型模拟的是年轻时期胆固醇水平的周期性波动。这种新模型有助于研究者更好地理解早期胆固醇水平波动对动脉内巨噬细胞功能的具体影响，并揭示这种变化如何加速动脉粥样硬化的发生。　　巨噬细胞在动脉粥样硬化中的作用　　动脉粥样硬化中，巨噬细胞扮演着关键角色。研究人员对比了iWD与cWD模型中的主动脉巨噬细胞，发现iWD小鼠的巨噬细胞基因表达发生了显著变化，尤其是与自噬相关的基因及驻留巨噬细胞特异性基因明显下调。进一步追踪巨噬细胞的命运，发现iWD模型中，主动脉内MACAIR型驻留巨噬细胞数量显著减少，而这些细胞在抑制动脉粥样硬化的发展中起着至关重要的保护作用。　　研究人员还发现，在iWD模型中，转录因子SPIC的表达水平显著富集。SPIC在LYVE1+巨噬细胞中显示出较高活性，而这些LYVE1+巨噬细胞数量的减少与动脉粥样硬化斑块大小呈现负相关关系。消除LYVE1+巨噬细胞会显著加剧动脉粥样硬化的进展，这表明这些巨噬细胞对维持动脉健康、抑制斑块形成具有重要的保护作用。　　NRP1在动脉粥样硬化中的作用　　为了进一步揭示早期高胆固醇暴露对动脉粥样硬化的影响，研究人员结合GWAS数据，分析了iWD相关的巨噬细胞基因变化，并确认其中的多个基因与人类ASCVD存在潜在关联。在进一步的研究中，Nrp1基因引起了研究人员的关注。通过分析发现，NRP1在iWD和cWD小鼠的动脉巨噬细胞中显示出不同的表达水平。NRP1高表达的巨噬细胞与细胞迁移和肌动蛋白细胞骨架重组等多条生物途径富集相关，而这些途径与动脉粥样硬化的进展密切相关。NRP1不仅参与了巨噬细胞的骨架调控，还在早期高脂血症的情况下发挥重要作用，从而加速了动脉粥样硬化的进展。　　人类数据的验证与应用　　为了进一步验证早期高胆固醇暴露与ASCVD之间的关系，研究人员分析了芬兰年轻人心血管风险研究(YFS)项目的数据。这项分析显示，儿童期、青春期和青年期暴露于较高的非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)水平，与中年时更高的动脉粥样硬化风险密切相关。这种关联独立于一生中累积的胆固醇暴露量，强调了在生命早期进行胆固醇管理的重要性。这些结果表明，针对儿童和青少年的早期干预可能是预防动脉粥样硬化和后期心血管事件的关键。　　研究的启示与未来方向　　本研究首次明确了早期间歇性胆固醇暴露对动脉粥样硬化进展的显著影响，揭示了巨噬细胞在这一过程中的核心作用，特别是SPIC、LYVE1+巨噬细胞和NRP1等关键分子和细胞类型的作用。该研究不仅为动脉粥样硬化的病理机制提供了新的见解，还提出了在生命早期管理胆固醇水平、预防心血管疾病的全新方向。　　未来的研究有望进一步探讨其他潜在的调控机制，开发针对巨噬细胞功能的治疗策略，以减缓动脉粥样硬化的进展，并降低心血管疾病的风险。

　　2024年10月，托夫生注射液(Tofersen)在中国获批上市，这是全球首款基因靶向疗法用于治疗携带超氧化物歧化酶1(SOD1)基因突变的肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者。这一创新药物的上市为ALS患者，特别是SOD1-ALS患者，带来了新的治疗希望。　　渐冻症和SOD1基因突变　　ALS是一种致命的神经退行性疾病，属于运动神经元病。其主要临床表现为肌肉无力、萎缩，最终因呼吸肌无力导致死亡，患者通常的生存时间为3-5年。SOD1基因突变是ALS的其中一种病因，约占全部ALS患者的2%。这类突变导致异常的SOD1蛋白产生，加速了神经细胞的损伤和退化。　　中国是全球ALS患者最多的国家之一，估计约有4万名患者，其中1200名患者携带SOD1基因突变。然而，目前用于治疗ALS的药物选择有限，且效果并不理想。托夫生注射液的出现正是为了填补这一治疗空白，提供新的治疗选择。　　当前ALS的治疗困境　　目前，中国ALS的治疗药物主要包括利鲁唑和依达拉奉。利鲁唑作为一种谷氨酸阻滞剂，能够减缓中枢神经系统的兴奋性毒性，但其疗效有限，无法显著延长患者的生存期。依达拉奉作为抗氧化应激药物，虽用于急性脑梗死的治疗，但在ALS患者中效果并不突出。因此，现有的药物远未满足ALS患者的治疗需求，特别是对于SOD1基因突变的患者，临床上急需新的治疗方式。　　Tofersen的创新治疗机制　　Tofersen是全球首款专门针对SOD1基因突变的基因疗法，它的研发代表了ALS治疗的一大进步。作为一种反义寡核苷酸(ASO)，Tofersen通过与SOD1 mRNA结合，引发其降解，从而减少异常SOD1蛋白的生成。这种针对ALS病因的靶向治疗，不仅有望改善患者的症状，还可能延缓疾病的进程。　　反义寡核苷酸技术是一种新兴的基因疗法，通过特异性靶向病变基因的mRNA，能够有效阻断异常蛋白的产生。Tofersen的成功上市，标志着ASO技术在ALS治疗中的应用取得了重大突破，或将为其他基因突变相关疾病的治疗提供新的方向。　　临床试验和应用前景　　Tofersen的临床试验数据表明，该药物能够显著降低SOD1蛋白水平，同时改善患者的呼吸功能和肌肉力量。尽管这款药物并非适用于所有ALS患者，但对于SOD1基因突变的患者来说，它是全球唯一的对因治疗选择。目前，Tofersen已在海南博鳌乐城先行区首先落地，并将在全国范围内逐步推广。　　随着Tofersen的上市，ALS患者的治疗选择得到了扩展，这一创新药物的推出，不仅为SOD1-ALS患者带来了希望，也为整个ALS治疗领域注入了新的活力。未来，随着更多靶向药物和基因疗法的研发推进，ALS的治疗可能会迎来新的突破。　　推动ALS治疗的未来　　Tofersen的获批上市展示了基因治疗在复杂神经退行性疾病中的潜力，它通过靶向具体病因，为ALS的治疗带来了全新的思路。与此同时，作为全球首款针对SOD1基因突变的药物，Tofersen的成功也证明了反义寡核苷酸疗法在应对遗传性疾病中的可行性。　　然而，尽管Tofersen为ALS的治疗带来了曙光，仍有大量未携带SOD1基因突变的ALS患者等待有效的治疗方案。因此，未来的研究和药物开发还需继续针对其他突变基因及不同病理机制展开，探索更多个性化的治疗方案，以更好地应对ALS这一复杂且致命的疾病。　　综上所述，托夫生注射液的上市无疑为SOD1-ALS患者带来了新生的希望，同时也代表着基因治疗在ALS领域的重要突破。随着未来更多创新药物的研发和推广，ALS患者的治疗前景将更加光明。

　　2024年诺贝尔奖揭晓后，几位获奖者的科研历程成为公众讨论的热点。他们的科研方向曾一度被学界视为冷门，甚至遭到质疑。然而，正是凭借着对科研的坚守和不懈努力，这些科学家最终取得了令人瞩目的成就。这些故事，正如2023年诺贝尔生理学或医学奖得主卡塔林·卡里科的经历，给我们展示了科研领域中独具意义的“一根筋”精神。　　微小RNA和人工神经网络的逆袭　　2024年生理学或医学奖授予了维克托·安布罗斯和加里·鲁夫坎，以表彰他们对微小RNA的发现及其在基因调控中的作用。然而，早期关于微小RNA的研究曾是无人问津的冷门领域，科研界对其潜力缺乏足够的信心。但他们坚守这条赛道，最终揭示了微小RNA在基因表达调控中的重要性，极大推动了分子生物学的发展。　　同年，物理学奖授予了约翰·霍普菲和杰弗里·辛顿，他们在人工神经网络领域的开创性研究，使机器学习迈出了基础性的一步。尽管在上世纪八九十年代，神经网络技术一度被学界视为“走不通的路”，但他们对这项技术的潜力坚定不移，最终推动了人工智能的飞速发展。　　坚持到底的科研精神　　这些诺奖得主的共同点，是他们在科研过程中保持了坚定不移的精神，不为外界的质疑或长期的沉寂所动摇。与之类似，2023年诺贝尔生理学或医学奖得主卡塔林·卡里科的经历更是生动体现了科研工作中不轻言放弃的精神。她在信使RNA(mRNA)研究的早期，屡次申请经费被拒，甚至因研究方向不被看好而被降薪调职。然而，她从未放弃，坚守自己的研究方向，最终促成了mRNA疫苗的开发，在全球新冠疫情防控中发挥了关键作用。　　中国科学家的坚守与贡献　　这一“一根筋”的科研精神不仅体现在诺奖得主身上，也在中国科学家中得到了淋漓尽致的体现。人民科学家袁隆平耗时20年，克服了重重技术和环境困难，最终使杂交水稻技术得以推广，造福全球数亿人。同样，“两弹一星”功勋奖章获得者朱光亚一生致力于中国的核武器研究，始终如一。他的科研态度——“坚持一个方向，直到成功”，深刻诠释了科研工作者对国家和科学的忠诚与奉献精神。　　坚守初心，推动科学进步　　科学研究的道路从来都不是一帆风顺的，创新往往意味着孤独与挑战。正如诺贝尔物理学奖得主丁肇中所说：“只有极少数人能推翻大多数人的观点，科学才能前进。”在科学探索的过程中，如果没有对目标的坚持，就很难取得突破。然而，倘若将科研视作一种功利性追求，则可能因外界的质疑而动摇。　　科研需要的正是这种“一根筋”的精神，对自认为有意义的事情坚定不移，不论遇到何种困难都不轻言放弃。在科研工作中，这种精神并非只有少数大科学家才拥有。每一位科研人员都应当在探索未知的过程中勇敢前行，将失败视为成功路上的必经之路。　　营造支持科研的氛围　　要进一步弘扬“一根筋”精神，科研评价机制也需避免功利性因素的干扰，提供更多宽容失败、鼓励创新的机会。科研过程中的失败并不意味着无用，反而是成功的基石。宽松的科研环境应当允许科研人员在未知领域中尽情探索，给予他们足够的时间和资源，支持那些拥有长远视野和独立思考精神的科研工作者。　　总之，科研工作需要坚韧的“一根筋”精神，只有保持对科学的纯粹追求，才能突破层层障碍，推动人类的认知和技术向前发展。通过建立更为包容和支持的科研文化，能够为更多科研人员提供施展才华的舞台，从而为社会带来更多变革性的创新成果。

　　2024年的诺贝尔奖揭晓，人工智能(AI)成为讨论焦点。在今年的诺贝尔物理学奖中，美国物理学家约翰·霍普菲尔德与AI领域的先驱，英裔加拿大计算机科学家杰弗里·辛顿共同获得了该奖项。而在诺贝尔化学奖上，开发出AI模型“阿尔法折叠2”的德米斯·哈萨比斯和约翰·乔普也成功获奖。这一现象引发了一个问题：随着AI“科学家”的崛起，AI能否在未来独自摘得诺贝尔奖?　　AI“科学家”的迅速发展　　AI在科学研究中的应用已取得显著成效。早在2009年，英国科学家罗斯·金与他的团队就开发出世界上首个AI科学家“亚当”，它能够自主进行实验并得出科学结论。其后继者“夏娃”则专注于药物研究，帮助寻找治疗疟疾等疾病的潜在药物。近年来，AI的科学研究应用在全球范围内扩展。中国科学技术大学的机器化学家更是通过高速筛选材料组合，帮助科研人员大幅缩短研究时间。　　不仅如此，AI已经在自动化科研流程上表现出色。最新的AI模型能够从文献阅读、假设提出到实验执行、论文撰写，全程自动化操作。例如，日本Sakana AI公司与加拿大、英国科学家合作开发的一款基于大语言模型的AI系统，展示了AI在科学研究各个环节的巨大潜力。　　AI的优势与不足　　与人类科学家相比，AI“科学家”具备许多独特的优势。首先，AI可以全天候不间断工作，研究效率极高。其次，AI可以自动化处理大量数据，设计实验并分析结果，减少了科研成本。再者，AI能够忠实记录科研过程的每一个细节，极大地提高了研究的精确性。　　然而，AI目前在科研领域的表现仍然有一定的局限性。尽管AI可以通过算法找到最优解，但它缺乏人类的直觉与深层次理解。科研不仅仅是找到正确的答案，还包括对问题的深入理解和对宇宙真理的追求。当前的AI虽然能够从海量数据中得出结论，但在解释这些结论的背后机制时，却显得乏力。　　AI距离诺贝尔奖有多远?　　瑞典查尔姆斯大学的教授罗斯·金认为，AI科学家在某些领域已经表现出惊人的潜力，但尚未达到诺贝尔奖水平。挪威科技大学副教授英加·斯特拉穆克也指出，虽然AI在科研过程中发挥了巨大作用，但它在现阶段还无法替代人类科学家。　　澳大利亚人工智能研究所的一位科学家也提出，诺贝尔奖不仅仅是对新发明的肯定，更是对科学领域突破性研究的认可。这类突破往往源自人类的直觉和对世界的深刻理解，而AI目前还不具备这些能力。AI在处理数据和算法运算方面有着极大的优势，但它无法像人类一样真正理解和感知世界。　　未来的可能性　　尽管AI还未达到可以独自获得诺贝尔奖的水平，但随着技术的进步，这一可能性并非完全不可想象。AI可以通过不断学习和改进，逐步接近人类科学家的直觉和创造力。未来，AI“科学家”可能会在辅助人类科研的过程中发挥越来越重要的作用。　　总结来看，AI在科研领域已经展示了巨大的潜力，特别是在自动化实验和数据处理方面。然而，要达到诺贝尔奖的标准，AI仍需在理解力、直觉以及创造性思维等方面取得进一步突破。随着技术的发展，AI与人类科学家的协同工作可能成为未来科研的主流，而诺贝尔奖也可能会随之迎来新的竞争者。

　　随着1型糖尿病(T1D)治疗的挑战日益增大，干细胞疗法的探索为其提供了新的希望。近日，南开大学、天津市第一中心医院沈中阳、王树森团队，北京大学邓宏魁团队与多方合作，成功在国际知名期刊《Cell》上发表了一篇题为《Transplantation of chemically induced pluripotent stem-cell-derived islet under the abdominal anterior rectus sheath in a type 1 diabetes patient》的研究论文。这项研究展示了利用化学重编程多能干细胞(CiPSC)生成胰岛细胞并将其移植至1型糖尿病患者体内的效果，为T1D的治疗带来了新的突破。　　该研究团队通过将由CiPSC分化得到的胰岛细胞移植到一名1型糖尿病患者的腹直肌前鞘下，观察到患者在移植后一年不再需要外源性胰岛素，且恢复了正常的血糖控制。这一结果不仅表明了CiPSC胰岛移植的安全性和可行性，还展现了其在长期血糖控制方面的显著效果。这名患者的治疗效果极大鼓舞了研究团队，表明腹直肌前鞘下的移植位点可能成为未来T1D治疗的潜在方案。　　多年来，干细胞研究领域的学者一直致力于通过体外诱导多能干细胞(hPSC)分化为功能性胰岛样细胞。邓宏魁团队经过多年研究，开发出了一种优化的分化方案，可以生成CiPSC来源的胰岛样细胞(CiPSC-islets)，这些细胞在转录组特征和胰岛素分泌功能上与天然人类胰岛相当。临床前研究表明，在非人灵长类动物模型中，移植后的CiPSC-胰岛能够改善糖尿病症状，且未出现肿瘤风险，展示了其广阔的应用前景。　　一个关键的突破在于移植位点的选择。传统胰岛移植通常通过肝门静脉注射，但由于即刻血源性炎症反应(IBMIR)导致急性移植物丢失，限制了其效果。因此，邓宏魁团队探索了肝外移植位点，发现将胰岛细胞移植至腹直肌前鞘下不仅可以提高移植物的存活率，还能更好地支持胰岛细胞的成熟，帮助患者实现血糖的有效控制。此外，这一移植方案具有微创、易于监控等优点，适用于进一步的临床应用。　　在最新的临床试验中，研究团队将这一策略应用于一名25岁的女性T1D患者身上。该患者自2012年被诊断为T1D以来，经历了多次肝移植和一次胰腺移植，且长期依赖免疫抑制治疗。2023年6月，患者接受了CiPSC-胰岛移植，研究团队在移植后对其进行了为期一年的随访。在移植后的第75天，该患者已不再依赖外源性胰岛素，第4个月时，患者的血糖控制达标时间从43.18%提高到96.21%，糖化血红蛋白(HbA1c)水平也显著下降，接近非糖尿病患者的正常值。随后，患者的血糖控制进一步稳定，达标时间超过98%，HbA1c维持在5%左右。　　这些结果表明，CiPSC-胰岛移植不仅能够恢复T1D患者的血糖控制，还可以避免外源性胰岛素的依赖。这一创新疗法为糖尿病患者带来了新的治疗选择，并进一步证明了腹直肌前鞘下作为移植位点的可行性。　　总的来说，该研究为1型糖尿病的干细胞疗法提供了全新的思路，通过优化的移植策略和有效的细胞分化方案，展示了CiPSC胰岛移植在T1D治疗中的巨大潜力。研究团队表示，未来还将进行更多的临床研究，以评估这一疗法在更大规模患者群体中的效果，进一步推动T1D的个性化治疗发展。

　　在全球老龄化问题日益加剧的背景下，衰老及其相关疾病的研究成为生命科学领域的核心议题。衰老是一个复杂的生物过程，涉及细胞、组织和器官的多层次变化，而细胞衰老则是这一过程中至关重要的组成部分。细胞衰老不仅是个体衰老的标志，同时也是神经退行性疾病、心血管疾病、癌症等多种慢性疾病的潜在驱动力。特别是染色质结构的变化和基因组的不稳定性，在细胞衰老过程中起到了关键作用。深入探究这些变化对细胞命运的影响，有助于理解衰老机制，并为干预衰老相关疾病提供新的思路。　　2024年10月3日，中国科学院动物研究所的刘光慧研究员与曲静研究员联合在《Nature Reviews Molecular Cell Biology》上发表了题为《Roles of chromatin and genome instability in cellular senescence and their relevance to ageing and related diseases》的综述文章，系统总结了染色质和基因组不稳定性在细胞衰老中的作用机制。文章详细阐述了异染色质的丢失、端粒的磨损以及DNA损伤等因素，如何通过引发基因组不稳定性，进而激活天然免疫和炎症反应，最终推动细胞衰老及其相关疾病的发生发展。　　首先，异染色质的丢失被认为是细胞衰老的重要标志之一。随着衰老的推进，细胞中的异染色质结构逐渐被破坏，导致基因表达调控的紊乱，并且促使炎症信号通路被激活。这种炎症反应在组织和器官中逐渐累积，进一步推动了整个生物体的老化进程。与此同时，端粒的磨损也是推动细胞衰老的主要机制之一。端粒位于染色体的末端，随着细胞分裂次数的增加，端粒长度不断缩短，最终导致染色体的不稳定性，触发细胞衰老程序。此外，DNA损伤和修复能力的减弱，尤其是在染色质结构紊乱的情况下，也会加剧基因组的整体不稳定性。这些因素共同作用，导致了细胞功能的退化和衰老相关疾病的出现。　　文章还探讨了这些分子机制在共同调控细胞命运和组织功能过程中的相互作用。例如，基因组不稳定性不仅仅是单一的细胞事件，它与机体的整体免疫反应密切相关，衰老细胞会通过分泌多种炎症因子影响周围细胞的功能，从而形成恶性循环，加速整个组织的衰老过程。这种细胞间通讯机制为理解衰老的系统性影响提供了新的视角。　　针对这些机制，文章还介绍了目前的干预策略。通过维持染色质的稳定性、增强DNA修复能力以及保护端粒完整性，研究人员在衰老相关疾病的治疗上取得了一些进展。例如，小分子药物可以改善染色质结构的稳定性，延缓异染色质丢失的过程，进而推迟细胞衰老。此外，基因疗法和端粒维护技术也在衰老疾病的治疗中展现了良好的前景。同时，健康的生活方式，如适量运动和均衡饮食，也被证实能够有效减缓端粒磨损的速度，降低细胞衰老的风险。　　文章最后还指出了目前衰老研究中的挑战与不足。尽管染色质和基因组不稳定性在细胞衰老中的作用机制已逐渐清晰，但其在不同组织和个体间的差异性仍需进一步探索。此外，如何将实验室中的研究成果应用于临床，推动衰老相关疾病的实际治疗效果，也是未来研究的重要方向。　　总体而言，这篇综述文章为我们提供了一个全新的框架，去理解染色质和基因组不稳定性在细胞衰老及其相关疾病中的作用。通过系统梳理这些机制，研究人员为延缓衰老、防治衰老相关疾病，乃至促进健康老龄化提供了坚实的理论基础和科学依据。这一研究不仅对生物学基础研究具有重要意义，也为应对全球老龄化提供了新的科学视角。

　　近日，中山大学附属肿瘤医院廖雯婷团队与黄慧琳、宋立兵团队合作，在《Science Immunology》发表了有关KRAS突变推动结直肠癌免疫逃逸的研究。这一研究揭示了KRAS基因突变通过破坏结直肠癌细胞的内源性双链RNA (dsRNA) 稳态，抑制“病毒拟态”效应，从而促进免疫逃逸的机制。这一发现为解决结直肠癌的免疫治疗耐药性提供了全新视角。　　KRAS基因的激活性突变常见于超过40%的结直肠癌病例中，是该类肿瘤免疫逃逸的重要推动因素。此前，廖雯婷团队的研究已表明，KRAS突变通过抑制干扰素(IFN)的反应，导致肿瘤微环境中的免疫抑制状态，继而导致免疫检查点疗法失效。在此次研究中，研究团队进一步探讨了KRAS突变对dsRNA稳态的影响及其在肿瘤免疫逃逸中的作用。　　通过一系列实验，研究人员发现KRAS突变显著降低了结直肠癌细胞内的dsRNA水平。这些dsRNA主要来源于基因组中的转座元件(TE)、内源性逆转录病毒(ERV)以及线粒体基因。虽然KRAS突变并未影响这些基因序列的转录，但通过加速dsRNA的降解，显著降低了它们的半衰期。KRAS突变增强了RNA诱导的沉默复合体(RISC)的活性，导致了dsRNA的加速降解。　　研究团队还发现，KRAS突变导致的dsRNA减少削弱了细胞对病毒模拟信号的反应能力，导致抗病毒免疫应答的受损，进而影响抗原提呈及干扰素刺激基因的表达。这一过程抑制了MHC-I分子在肿瘤细胞中的呈递功能，使得肿瘤细胞逃避免疫系统的识别。　　此外，研究表明，KRAS突变通过抑制RNA结合蛋白DDX60的表达，进一步削弱了dsRNA的稳定性。DDX60是一种重要的RNA解旋酶，能够通过与dsRNA结合，延长其半衰期并避免其降解。实验显示，KRAS突变通过抑制AKT-GSK3β信号通路，降低STAT3的磷酸化，进而减少DDX60的表达。通过补充DDX60的表达，研究团队成功恢复了KRAS突变型结直肠癌细胞中的dsRNA水平，并增强了抗病毒免疫反应。　　为了探讨DDX60在抗肿瘤免疫中的作用，研究人员构建了稳定过表达DDX60的细胞系，并通过小鼠肿瘤模型验证了其作用。结果显示，DDX60的过表达不仅增强了肿瘤内T细胞的浸润，还显著抑制了肿瘤的生长。此外，过表达DDX60还能增强结直肠癌细胞对抗PD-1和抗CTLA-4免疫检查点疗法的反应。　　最后，研究人员在人类结直肠癌细胞系中进一步验证了这一机制，发现DDX60的过表达或KRAS的抑制都能显著增强肿瘤细胞对免疫检查点疗法的敏感性。这些发现表明，通过靶向KRAS或补充DDX60的表达，能够改善结直肠癌患者对免疫疗法的反应，从而为开发新的治疗策略提供了理论依据。　　总体而言，这项研究揭示了KRAS突变通过抑制DDX60表达，破坏dsRNA稳态，进而推动结直肠癌免疫逃逸的机制。未来，靶向KRAS或补充DDX60的治疗策略，可能成为提高结直肠癌免疫疗效的有效途径。