近年来，随着基因组学研究的不断深入，科学家们对精神分裂症的遗传机制有了更多的了解。然而，体细胞突变与精神分裂症的关联研究仍处于起步阶段。由西奈山伊坎医学院的Andrew Chess、哈佛大学医学院的Christopher A. Walsh和Shamil R. Sunyaev领导的研究团队，首次揭示了体细胞单核苷酸变异(sSNV)与精神分裂症之间的联系，并在顶级期刊《科学》上发表了这一突破性研究成果。　　体细胞单核苷酸变异与精神分裂症的关联　　研究团队通过对61名精神分裂症患者和25名对照者的大脑神经元进行深度全基因组测序，发现了一些在产前神经发生过程中产生的突变。这些突变集中在启动子附近的转录因子结合位点，特别是CpG>GpG的替换率增加了23倍，T>G替换率更是暴增了81.6倍。这些变异的出现，提示它们可能与精神分裂症的发病机制密切相关。　　尽管全基因组范围内的体细胞单核苷酸变异数目在精神分裂症患者与对照组之间没有显著差异，但精神分裂症患者在开放染色质区域的体细胞变异显著增加。特别是在活性转录因子结合位点(TFBS)，这些区域的变异与DNA修复阻碍相关，类似现象也曾在癌症的研究中被发现。因此，研究人员推测，精神分裂症患者体内的这些体细胞变异可能影响了相关基因的调控，进而导致疾病的发生。　　特殊的碱基替换模式　　通过进一步的分析，研究团队注意到精神分裂症患者体内存在两种独特的碱基替换模式，这在对照组中没有观察到。首先是启动子附近CpG>GpG替换的富集，这种体细胞单核苷酸变异的发生率远高于预期水平。特别是在GRN基因的启动子区域，该基因与精神分裂症、成人额颞叶痴呆以及神经元退化疾病相关。其次是启动子附近的T>G替换，这一突变类型的发生率也显著增加。　　这些发现表明，精神分裂症患者在产前神经发生过程中可能积累了特定的体细胞突变，这些突变调控了重要基因的表达，可能成为精神分裂症的病理基础。　　体细胞单核苷酸变异对基因表达的影响　　研究团队进一步探索了这些突变对基因表达的潜在影响，结果显示，一些关键基因的表达显著受到了调控。例如，与大脑发育相关的基因NFIX、参与神经信号传导的基因ELAVL3，以及涉及神经增殖和分化的PBX1、BCL6和FOXO3等基因，都受到了体细胞变异的影响。这些基因与神经元的生长、分化以及神经信号的传导密切相关，其表达异常可能直接影响神经发育，进而诱发精神分裂症。　　研究的临床启示与未来展望　　这项研究不仅揭示了体细胞单核苷酸变异与精神分裂症之间的直接关联，还为未来的疾病分类和诊疗提供了新的线索。通过识别这些特定的突变模式，科学家有望进一步细分精神分裂症的亚型，进而更加精准地了解患者的临床表现和遗传背景。　　更重要的是，研究结果显示，精神分裂症的发病机制可能类似于癌症中的体细胞突变过程。正如体细胞突变推动了癌症的精准诊疗一样，精神分裂症的体细胞突变研究也有可能为其精准诊疗带来新的突破。未来，通过深入挖掘这些体细胞突变的机制，科学家可能会开发出更有效的诊疗方法，从而改善患者的生活质量。　　总结　　西奈山伊坎医学院与哈佛大学医学院的这一研究为探索精神分裂症的分子机制提供了重要突破，首次明确了体细胞单核苷酸变异与该疾病的关联。研究结果不仅揭示了精神分裂症的发病机制，还为未来精准诊疗的研发提供了新的方向。这一发现或将推动精神分裂症的治疗范式变革，类似于癌症治疗中的精准医学，使得精神分裂症的诊断和治疗更加个性化、精准化。

　　近年来，科学家们逐渐意识到肠道微生物群在人体健康和疾病中的关键作用。通过对宏基因组数据的深入分析，上海交通大学与美国罗格斯大学的研究团队联合国内外多家研究机构，发现了一种基于肠道微生物核心特征的模型，能够用于区分健康与疾病状态，并预测不同病患的免疫疗法反应。这项研究成果发表在国际顶尖期刊《Cell》上，题为《A core microbiome signature as an indicator of health》。　　新的分析方法：从特定基因组到功能群　　研究人员通过高纤维饮食干预治疗2型糖尿病以及15种不同疾病的26个病例对照数据，识别出了一组在饮食和疾病扰动下稳定相关的基因组对。这些基因组通过共丰度分析构成了两个相互竞争的功能群(TCG)，其中一个功能群专注于纤维发酵和丁酸生产，另一个则表现出毒性和抗生素耐药性。研究团队将这种功能关系比作“跷跷板模型”，并基于此开发了随机森林模型，在多种疾病中成功区分了健康与病患个体，同时准确预测了免疫疗法的效果。　　与传统的基于分类学标签的分析方法不同，研究团队提出了一种新的宏基因组分析策略——HQMAG(高质量宏基因组组装基因组)。HQMAG通过细致的基因组分辨率来区分肠道微生物的功能差异，能够识别和解析那些在基因组层面对宿主健康至关重要的微生物。这种方法通过1%的平均核苷酸相似度(ANI)差异阈值，实现了精确的基因组分辨率，显著提高了微生物群分析的准确性。　　核心微生物群与健康关联　　研究人员通过HQMAG的共丰度分析，发现了一个始终在饮食和疾病扰动中保持稳定的核心微生物群特征，这些基因组的相互作用揭示了肠道微生物生态系统的复杂性。肠道微生物群不仅仅是各个独立微生物的集合，更是一个复杂适应系统(CAS)，其中的微生物成员以动态、非线性的方式相互作用，形成了支持宿主健康的“功能群”。在这个复杂的系统中，不同分类学背景的微生物可以通过共丰度的方式协同工作，这种集体行为有助于保持系统的健康平衡。　　通过这种分析视角，研究团队深入探讨了肠道微生物与宿主健康的关系。每个“功能群”都与人类临床参数相关联，为理解微生物在健康与疾病中的作用提供了新的线索。例如，研究团队此前通过类似方法，阐明了肥胖、2型糖尿病、糖尿病肾病等疾病与肠道微生物功能群的关联，表明了微生物相互作用对宿主健康的广泛影响。　　跷跷板模型的应用与前景　　该研究中的“跷跷板模型”不仅揭示了不同功能群之间的竞争性相互作用，还展示了其在实际应用中的潜力。通过在15种疾病的26个数据集上进行验证，研究团队成功地利用这一模型准确区分了病例与对照组，并预测了多种免疫疗法的响应。这一发现为精准医疗特别是肠道微生物学的应用提供了全新的方法和工具。　　该研究团队强调，微生物之间的稳定相互作用可以作为生物标志物，用于疾病诊断和健康评估。这种基于微生物群功能群的框架，将帮助科学家更好地理解健康和疾病之间的微妙平衡，并为未来的疾病管理和治疗提供新的方向。　　总结与展望　　此次研究不仅提出了识别肠道微生物功能群的新方法，还为未来的精准医学和疾病管理提供了新的思路。通过识别核心微生物群，科学家们能够更准确地评估个体健康状况，并预测治疗反应。此外，随着这一方法的不断改进，研究人员将有可能进一步揭示微生物在其他复杂疾病中的作用。这一创新性的研究成果不仅为肠道微生物研究带来了新的突破，也为未来的健康管理提供了重要的基础。

　　肠道是人体内负责吸收营养、产生激素和防御病原体的重要器官。其上皮组织由不同类型的特化细胞构成，其中包括一种名为簇细胞(tuft cell, TCs)的特殊细胞。尽管对于小鼠体内簇细胞的研究已有一些进展，但人类肠道中簇细胞的确切功能仍不明确。最近，荷兰Hubrecht研究所类器官组的研究人员通过创新的类器官技术，揭示了簇细胞在肠道损伤后修复中的重要性，并展示了其作为备用干细胞的潜力。这项研究成果于2024年10月2日发表在《自然》杂志上。　　簇细胞的功能与研究背景　　簇细胞广泛存在于包括肠道在内的多个器官中。之前对小鼠的研究表明，簇细胞能够在感知到病原体的存在时，向免疫系统和上皮细胞发出信号，激活强烈的免疫反应，从而保护肠道免受病原体的侵害。然而，由于缺乏针对人类的研究模型，人们对簇细胞在人类肠道中的功能了解有限。　　为了深入探讨簇细胞的功能，Hubrecht研究所的研究团队开发了一种类器官技术。在实验室中，他们通过类器官模型培养出与人类肠道相似的微型肠道，包含了所有类型的肠上皮细胞。第一作者Lulu Huang指出：“这种类器官模型不仅能够让我们监测簇细胞的发育和功能，还为我们研究辐射对肠道功能的影响提供了平台。”　　簇细胞作为备用干细胞的发现　　此次研究的一个重要发现是，簇细胞在接收到免疫信号后能够分裂增殖。研究人员发现，当免疫系统触发簇细胞时，这些细胞可以分裂产生新的簇细胞。而这些新生成的簇细胞不仅能够继续保持簇细胞的特性，还可以通过转分化的过程生成其他类型的肠上皮细胞。这种能力表明，簇细胞在肠道损伤后能够起到修复作用，帮助受损的上皮组织恢复正常功能。　　此外，研究人员还通过辐射实验，进一步确认了簇细胞的独特生存能力。在辐射损伤下，肠道中的干细胞和祖细胞常常会失去再生能力，导致肠道功能的严重受损。然而，簇细胞却能在这种极端条件下存活，并通过增殖和分化生成其他类型的上皮细胞，从而维持肠道的再生过程。　　辐射损伤后的修复能力　　通过实验，研究团队观察到簇细胞在辐射损伤中的关键作用。他们培养了没有簇细胞的类器官，结果显示这些类器官无法从辐射损伤中恢复。而存在簇细胞的类器官则能够在辐射后重新修复损伤的上皮组织。这一现象进一步证明了簇细胞作为备用干细胞的功能，尤其是在肠道遭受严重损伤时，簇细胞的生存能力为肠道上皮的再生提供了至关重要的支持。　　组织再生中的潜在应用　　这项研究不仅揭示了簇细胞在肠道修复中的作用，也为再生医学带来了新的希望。簇细胞能够在正常情况下作为一种备用干细胞库，在组织损伤时被动员并参与修复过程。研究团队成员Jochem Bernink指出：“簇细胞在人类肠道中发挥了类似于储备干细胞的作用，它们可以在受伤时被激活，帮助组织再生。”　　这一发现可能对未来的再生医学研究具有重要意义。再生医学旨在通过刺激组织的自然修复机制或利用细胞疗法修复损伤组织。研究团队的工作表明，簇细胞的存活和分化能力可能为开发新的肠道损伤治疗方案提供了有力的依据。　　簇细胞在其他器官中的应用前景　　除了在肠道中的作用外，簇细胞还存在于许多其他器官，如肝脏、泌尿道和肺部。研究人员对簇细胞在这些器官中的功能同样充满兴趣。未来的研究可能会揭示簇细胞在其他器官损伤修复中的作用，进一步拓展其在再生医学中的应用范围。　　总之，Hubrecht研究所的类器官研究为簇细胞在肠道损伤修复中的功能提供了全新视角。簇细胞不仅能够感知病原体并激活免疫反应，还能在损伤后发挥备用干细胞的功能，修复受损的上皮组织。这一发现为未来的肠道损伤治疗以及再生医学研究提供了新的方向，也为其他器官中的簇细胞研究带来了广阔的前景。

　　转移性疾病，即癌症从原发部位扩散到身体其他部位，是导致癌症相关死亡的主要原因之一。尽管研究人员对癌细胞如何逃离原发肿瘤并在新部位产生肿瘤有了较为深入的了解，但为何有些癌细胞在休眠多年后才形成转移，而另一些癌细胞则并未激活，这个问题一直困扰着科学界。最近，美国蒙蒂菲奥里·爱因斯坦综合癌症中心的研究团队发现，老鼠体内的天然免疫机制可以有效防止癌细胞在体内扩散形成转移性肿瘤。这项研究的成果发表在《细胞》杂志上。　　休眠在转移性癌症中的关键作用　　癌细胞从原发肿瘤脱落并扩散至其他部位，这些扩散性癌细胞(DCCs)有两种不同的行为表现：一部分DCC会在迁移到新组织后快速形成新的肿瘤，而另一部分则进入一种被称为“休眠”的状态，处于类似于假死的阶段，可能长时间不活跃。研究发现，这些处于休眠状态的DCC有时可以在人体内维持数年甚至数十年，不会产生明显的病理症状。　　Aguirre-Ghiso博士及其团队的研究揭示了休眠的DCC与转移性癌症之间的复杂关系。该团队通过研究三种小鼠模型中的转移性乳腺癌，发现当乳腺癌DCC扩散至肺部气囊(肺泡)时，它们会被一种名为肺泡巨噬细胞的免疫细胞维持在休眠状态，从而防止其转化为新的肿瘤。这一发现不仅为了解DCC的休眠机制提供了新的见解，也为预防或治疗转移性疾病带来了新的希望。　　巨噬细胞在控制转移中的重要作用　　肺泡巨噬细胞是肺部的“第一反应者”，主要作用是保护肺部免受细菌和环境污染物的侵袭。这些特化的免疫细胞在胚胎发育过程中形成，并常驻于肺部，作为肺组织的重要组成部分。Aguirre-Ghiso博士的研究揭示了这些巨噬细胞在转移性癌症中的新作用，即它们可以通过分泌一种名为TGF-β2的蛋白质，诱导DCC进入休眠状态，从而抑制肿瘤的形成。TGF-β2通过信号传导使DCC维持在不活跃状态，防止其在肺部形成新的转移灶。　　更有趣的是，Aguirre-Ghiso博士的团队还推测，人体内的每个器官都有自己特定类型的组织巨噬细胞，这些细胞可能在控制器官内DCC的活性中发挥类似的作用。这种通过巨噬细胞对DCC的积极诱导，可能是解释为什么有些癌细胞在迁移到新环境后能够长期休眠的关键机制。　　实验验证巨噬细胞的重要性　　为了验证肺泡巨噬细胞在抑制转移性肿瘤中的作用，研究人员对小鼠体内的巨噬细胞进行了实验性耗竭处理。结果显示，消耗巨噬细胞的小鼠体内，活化的DCC数量显著增加，肺部转移的发生率也大幅提升。这一结果进一步证明了巨噬细胞在DCC休眠中的关键调控作用。　　尽管肺泡巨噬细胞能够通过分泌促休眠信号维持DCC的不活跃状态，但某些DCC在一定条件下会对这些信号产生抗性，从而逃逸出巨噬细胞的控制，重新激活并形成新的转移性肿瘤。研究人员发现，这种抗性是导致转移性疾病发生的重要原因之一。了解这一机制，或许能够为癌症的治疗提供新的靶点。　　未来展望：基于巨噬细胞的抗转移治疗　　Aguirre-Ghiso博士表示，理解巨噬细胞如何控制DCC休眠，不仅有助于解释转移性癌症的发生过程，还可能为开发新的抗转移疗法提供重要线索。未来的治疗方案或许可以通过加强巨噬细胞的信号传导，使得DCC永久保持在休眠状态，防止其复发。此外，还可以开发出阻止DCC对促休眠信号产生抗性的疗法，以防止这些细胞从休眠中“苏醒”。　　这一研究为癌症的治疗提供了新的视角，特别是在转移性疾病的预防方面，巨噬细胞的调控作用为新型治疗策略的开发提供了重要的依据。未来的研究可能会进一步揭示不同器官中的巨噬细胞如何对DCC进行调控，从而为转移性癌症的防治提供更多的治疗方案和可能性。

　　2024年10月10日，重庆医科大学研究团队在期刊《Cell Death & Disease》上发表了题为“TRIM33 promotes glycolysis through regulating P53 K48-linked ubiquitination to promote esophageal squamous cell carcinoma growth”的研究论文。该研究揭示了TRIM33在食管鳞状细胞癌(ESCC)中的重要作用。研究表明，TRIM33在ESCC组织中高表达，且与患者的不良预后密切相关。TRIM33通过调控有氧糖酵解，促进肿瘤的快速生长，进而推动了对ESCC分子机制的深入理解。　　背景介绍　　食管鳞状细胞癌(ESCC)是一种常见的消化道恶性肿瘤，其在全球的发病率和死亡率均处于较高水平。尽管近年来诊断和治疗技术有所进展，但ESCC的五年生存率依然较低，仅约为30%。因此，迫切需要开发新的早期诊断生物标志物，并探索新的分子靶点，以期改善患者的预后。　　癌症代谢重编程已被认为是癌细胞发展的标志之一，其中有氧糖酵解，即瓦博格效应，是癌细胞快速增殖的重要驱动因素。癌细胞在氧气充足的环境下，依然以糖酵解为主要代谢途径，从而为肿瘤提供所需的代谢产物和能量。研究发现，TRIM家族中的某些成员通过调节细胞代谢途径，促进了多种肿瘤的生长。TRIM33作为E3泛素连接酶家族的重要成员，在本研究中被证实对ESCC中的糖酵解调控起到了关键作用。　　TRIM33在有氧糖酵解中的作用　　为了探索TRIM33在ESCC中的具体作用机制，研究人员采用了免疫共沉淀和液相色谱-质谱联用(LC-MS)技术，分析了与TRIM33相互作用的蛋白质。生物信息学分析表明，TRIM33与多个与肿瘤代谢相关的信号通路密切相关，包括葡萄糖代谢、丙酮酸生成和TCA循环。研究人员发现，TRIM33通过促进有氧糖酵解驱动了ESCC的生长。　　通过敲低TRIM33的实验，研究人员发现其沉默显著降低了ESCC细胞的葡萄糖摄取和乳酸生成，表明TRIM33确实促进了肿瘤中的糖酵解过程。进一步的Seahorse实验也显示，沉默TRIM33的细胞，其细胞外酸化率(ECAR)显著降低，耗氧速率(OCR)则升高。这些结果证实了TRIM33在ESCC中通过有氧糖酵解推动肿瘤生长。　　TRIM33通过调控p53促进肿瘤生长　　为了揭示TRIM33在糖酵解中的具体分子机制，研究人员进一步分析了其与肿瘤抑制蛋白p53的相互作用。p53在癌症中的作用主要是抑制细胞增殖，并通过多个途径抑制糖酵解。通过蛋白质对接分析和免疫共沉淀实验，研究发现TRIM33可以与p53直接结合，并抑制其稳定性。TRIM33通过促进p53 K48位点的多聚泛素化，增加其蛋白酶体降解，进而减少了p53的抑癌作用。这一过程显著促进了与糖酵解相关的关键基因，如GLUT1、HK2、PKM2和LDHA的表达，从而加速了肿瘤的代谢活性和生长。　　研究还发现，p53的K351位点是p53 K48位点泛素化的关键调控位点，这一位点的变异会影响TRIM33对p53的调控作用，从而影响ESCC的生长和糖酵解活性。此外，体内小鼠实验也显示，敲低TRIM33或过表达p53均可显著抑制肿瘤的生长和乳酸的生成，进一步验证了TRIM33-p53信号轴在ESCC中的重要作用。　　研究意义　　本研究首次揭示了TRIM33通过调控p53的泛素化，促进糖酵解并加速食管鳞状细胞癌的生长。TRIM33的高表达与患者的不良预后密切相关，未来可以作为ESCC的潜在早期生物标志物和治疗靶点。靶向调控TRIM33或恢复p53的功能，可能为ESCC的分子靶向治疗提供新的策略，从而提高患者的生存率并改善预后。

　　2024年10月，北京大学神经科学研究所王韵团队在《Cell Reports》上发表了一项题为“The chromodomain protein CDYL confers forebrain identity to human cortical organoids by inhibiting neuronatin”的研究。这篇论文详细介绍了染色质结构域Y样(CDYL)蛋白在调控人类皮层神经发生过程中的关键作用，特别是在维持神经干细胞(NSCs)命运方面的作用。研究表明，CDYL的缺失会导致皮质类器官中γ-氨基丁酸(GABA)能神经元的显著增加，进一步强调了CDYL在神经系统发育中的独特作用。　　CDYL的结构与作用　　染色质结构域Y样(CDYL)蛋白是由氨基末端的经典染色质结构域和羧基末端的烯酰辅酶A水合酶/异构酶催化结构域组成，主要在基因抑制过程中发挥重要作用。早期研究表明，CDYL可以通过促进组蛋白H3K27me3(三甲基化)的建立与传播，调控与基因表达相关的染色质状态。CDYL还能够介导REST/CDYL/G9a复合物的形成，从而抑制基因的表达。特别是，它在中枢和周围神经系统的发育过程中，调控了神经元的迁移、兴奋性和突触可塑性。　　随着人类多能干细胞(hPSC)技术的发展，研究者们能够通过培养自组织脑类器官来模拟胚胎期大脑的发育。这些三维类器官为研究人类大脑发育过程中的关键分子机制提供了有效手段。在此次研究中，王韵团队利用这一技术确定了CDYL在维持人类皮质类器官(NSCs)中的重要作用。　　CDYL对NNAT基因的抑制作用　　通过对RNA-seq数据的分析，研究团队发现了NNAT基因在人类皮层发育中的异常表达。NNAT基因是与大脑发育中神经发生相关的一个重要靶标。研究表明，CDYL通过直接调控NNAT基因的表达，抑制了其在神经元分化过程中的过度表达。为了进一步验证这一结论，团队进行了染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)实验，结果显示CDYL蛋白与NNAT基因的转录起始位点结合，阻断了其过度表达。CDYL对NNAT基因的调控作用与H3K27me3密切相关，这一发现揭示了CDYL在维持皮质类器官中NSCs细胞命运中的关键作用。　　人类与小鼠皮层发育中的CDYL差异　　尽管CDYL在小鼠和人类的皮层发育中均具有重要作用，但研究发现其在两者之间的功能存在显著差异。研究人员通过对比分析发现，CDYL在人类和小鼠皮层发育中的靶基因存在显著差异。通过鉴定不同的差异表达基因(DEGs)，人类和小鼠的CDYL调控网络展现出不同的调控模式。特别是在人类中，CDYL与前脑发育和大脑模式规范相关的基因富集度较高，而小鼠中则主要与膜电位调控和代谢通路有关。此外，NNAT基因的异常表达仅在人类皮层中出现，表明CDYL在人类大脑发育中的作用可能更加复杂和多样化。　　通过对CDYL在小鼠和人类皮层发育中功能的详细对比，研究团队进一步阐明了CDYL在人类大脑皮层发育过程中更为广泛的作用。这一发现也为未来脑发育障碍的分子机制研究提供了新的方向。　　结论与意义　　王韵团队的这项研究为理解CDYL在人类大脑皮层发育中的作用提供了新的见解。研究不仅揭示了CDYL通过调控NNAT基因表达维持NSCs命运的分子机制，还首次比较了CDYL在人类和小鼠皮层发育中的差异。此次研究成果对进一步探索大脑发育的进化机制、揭示与神经系统相关的疾病发生机制具有重要意义。这些研究成果将为治疗涉及皮层发育的疾病(如自闭症和精神分裂症)提供新的思路和潜在的治疗靶标。

　　2024年10月11日，国家药品监督管理局(NMPA)官网宣布，已正式批准君实生物的重组人源化抗PCSK9单克隆抗体昂戈瑞西单抗注射液(JS002，商品名：君适达)上市。该药物被批准用于与他汀类药物或他汀类药物联合依折麦布共同使用，帮助无法通过中等或更高剂量的他汀类药物控制低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的原发性高胆固醇血症(非家族性)和混合型血脂异常的成人患者。　　君实生物研发背景及药物机制　　昂戈瑞西单抗作为君实生物自主研发的重组人源化抗PCSK9单克隆抗体，具备独特的降胆固醇机制。胆固醇作为一种血脂成分，主要以脂蛋白形式存在于血液中，其中低密度脂蛋白(LDL)是运输内源性胆固醇的主要载体，而LDL-C的含量则反映了血浆中LDL水平的高低。通过与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDL-R)结合，LDL能够被肝脏代谢和清除。然而，PCSK9蛋白酶的存在则加速了LDL-R的降解，导致体内LDL-C水平升高。　　昂戈瑞西单抗通过高亲和力与人体PCSK9结合，阻断PCSK9与LDL-R的结合，减少LDL-R的降解。这一过程显著提升了肝细胞对LDL的摄取能力，从而有效降低血液中的LDL含量与LDL-C水平。相比于他汀类药物主要通过抑制胆固醇合成来降低其“供给”的机理，PCSK9抑制剂则通过增强胆固醇“输出”，加速体内已合成的胆固醇清除。因此，昂戈瑞西单抗提供了一种全新的降胆固醇途径，为患者提供了更多元的治疗选择。　　临床试验与疗效数据　　根据JS002-003研究(NCT04781114)的结果，昂戈瑞西单抗对中国原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的疗效和安全性表现出色。该研究评估了患者在接受150mg每两周一次(Q2W)或300mg每四周一次(Q4W)皮下注射后的反应情况，结果显示，昂戈瑞西单抗能够在治疗期间显著降低LDL-C水平超过60%，并且这种降幅在52周的治疗周期内一直保持稳定。此外，研究还发现该药物对其他血脂参数也有显著的改善效果，进一步凸显了其作为全面降脂治疗方案的潜力。　　从安全性角度来看，研究显示昂戈瑞西单抗具有良好的耐受性。治疗期间出现的不良事件(TEAE)发生率与安慰剂组相当，这表明该药物在临床应用中的安全性风险较低。基于这些研究结果，昂戈瑞西单抗被视为具有高度临床价值的个体化降脂治疗选择，尤其在中国患者长期依从性和成本效益方面具有重要意义。　　扩展适应症与市场前景　　除此次获批的适应症外，今年4月，君实生物还向中国国家药监局药品审评中心(CDE)递交了昂戈瑞西单抗的两项新适应症上市申请，包括治疗杂合子型家族性高胆固醇血症以及他汀类药物不耐受或禁忌使用的原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者。这意味着未来昂戈瑞西单抗的适用范围有望进一步扩大，为更多患者提供新的治疗选择。　　值得注意的是，国内PCSK9单抗药物的市场竞争日益激烈。除君实生物的昂戈瑞西单抗外，已有多款PCSK9单抗药物获批上市，包括安进的依洛尤单抗、赛诺菲的阿利西尤单抗、信达的托莱西单抗以及康方的伊努西单抗。其中，信达的托莱西单抗作为首个国产PCSK9抑制剂，于2023年8月获得批准，进一步加剧了这一领域的竞争。此外，恒瑞的瑞卡西单抗也已在国内申报上市，目前正在审评阶段。　　随着PCSK9抑制剂在临床应用中的不断普及，以及新适应症的不断拓展，这类药物在降脂治疗中的地位正在迅速提升。昂戈瑞西单抗的成功获批，标志着君实生物在这一领域迈出了重要一步，也为国内心血管疾病患者提供了更多创新的治疗选择。未来，随着更多相关药物的上市，患者将有望受益于更加个性化、精准化的治疗方案。

　　近年来，免疫检查点抑制剂(ICIs)在治疗微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)型结直肠癌中展现了显著疗效。然而，大部分转移性结直肠癌患者属于微卫星稳定(MSS)或错配修复正常(pMMR)类型，因此无法从ICIs中获益。针对这些患者，研究者们开始探索新的机制以提高治疗效果。病毒拟态机制是当前的一种新兴策略，指的是通过激活细胞的抗病毒免疫反应，提升抗肿瘤效果。而KRAS基因突变在结直肠癌中较为常见，被认为是导致免疫逃逸和ICIs耐药的重要原因。　　2024年10月4日，中山大学附属肿瘤医院廖雯婷团队发表了一项重要研究，揭示了KRAS突变如何通过抑制DDX60的表达来破坏肿瘤细胞中的dsRNA积累，进而抑制病毒拟态效应并导致免疫逃逸。研究表明，KRAS突变通过影响AKT-GSK3β信号通路，抑制STAT3的磷酸化，导致DDX60表达下调。而DDX60是维持dsRNA稳定性的重要RNA结合蛋白，它通过与dsRNA结合，防止其被降解，从而有助于激活抗病毒的干扰素反应。　　在这项研究中，研究人员通过多种实验方法确认了KRAS突变显著降低了结直肠癌细胞中的dsRNA水平。具体机制为，KRAS突变通过增强RNA诱导的沉默复合体(RISC)的降解功能，减少了dsRNA的稳定性，进而抑制了干扰素信号的激活。这种抑制作用导致肿瘤细胞无法有效启动抗病毒免疫反应，使其逃避免疫系统的监控。　　此外，研究还发现，通过过表达DDX60或抑制KRAS，可以有效恢复dsRNA积累，激活干扰素反应，并增强抗肿瘤免疫。这一发现提示，靶向KRAS突变或通过基因治疗补充DDX60，可能为结直肠癌的免疫治疗带来新的突破。　　DDX60的过表达不仅在实验小鼠中显著抑制了肿瘤生长，还增强了肿瘤微环境中T细胞的浸润。尤其是在抗PD-1或抗CTLA-4疗法联合DDX60过表达的情况下，肿瘤生长显著减缓，生存率显著提高。研究还证明了DDX60过表达能够增强结直肠癌细胞对免疫检查点疗法的敏感性，特别是在KRAS突变背景下。这意味着通过靶向KRAS突变或提高DDX60表达，有望改善免疫治疗的效果，特别是针对目前难以治疗的MSS型结直肠癌患者。　　总的来说，这项研究揭示了KRAS突变通过抑制DDX60表达来影响dsRNA的稳态，进而破坏病毒拟态效应，导致肿瘤免疫逃逸。通过靶向KRAS或补充DDX60，不仅可以恢复肿瘤细胞中的dsRNA积累，还可以激活抗肿瘤免疫反应，提高免疫检查点治疗的效果。这为克服结直肠癌免疫治疗的耐药性提供了新的潜在策略。

　　近年来，红肉摄入与2型糖尿病(T2DM)风险的关联逐渐成为全球研究的焦点。研究表明，红肉，尤其是其中的血红素铁，与T2DM风险显著增加相关。2023年，美国哈佛大学和香港大学的研究团队分别通过大型前瞻性研究和荟萃分析，揭示了红肉摄入对代谢健康的潜在威胁。与此同时，中国的研究也指出不同饮食模式与T2DM风险存在关联。以下是这些研究的重点发现。　　红肉中的血红素铁与T2DM风险　　哈佛大学的研究人员在《Nature Metabolism》期刊上发表了一项题为《Integration of epidemiological and blood biomarker analysis links haem iron intake to increased type 2 diabetes risk》的研究。该研究通过对美国NHS、NHS 2和HPFS三项大型队列的分析，揭示了膳食中血红素铁与T2DM风险的显著关联。研究发现，血红素铁摄入较高与T2DM风险增加26%相关，而血红素铁占红肉相关糖尿病风险的65.6%。　　研究人员进一步发现，血红素铁摄入量的增加还与胰岛素血症、血脂异常、炎症和代谢紊乱(如L-缬氨酸、尿酸等代谢物)相关，这些代谢物可能介导了血红素铁对T2DM风险的影响。这些发现强调了控制血红素铁摄入量，尤其是减少红肉摄入，对于预防T2DM的潜在重要性。　　红肉摄入与糖尿病风险的全球证据　　同年，哈佛大学的研究人员在《美国临床营养学杂志》上进一步发表了题为《Red meat intake and risk of type 2 diabetes in a prospective cohort study of United States females and males》的研究，深入分析了红肉摄入量与T2DM风险的关联。结果显示，每天摄入2份红肉的人，T2DM风险增加了62%;而每天每增加一份加工红肉，糖尿病风险上升46%;每天增加一份未加工红肉，风险增加24%。这些数据再次证实了红肉与糖尿病风险的紧密关联。　　同时，研究人员发现，用坚果、豆类等植物性蛋白质替代红肉可以有效降低糖尿病风险。具体来说，每天用1份坚果或豆类替代1份红肉，T2DM风险可降低30%;用乳制品替代红肉，风险降低22%。　　香港大学的研究团队在2023年6月也在《欧洲心脏杂志》上发表了一项系统综述和荟萃分析，题为《Red meat consumption, cardiovascular diseases, and diabetes: a systematic review and meta-analysis》。研究汇总了全球范围内红肉摄入与代谢疾病风险的相关数据，结果显示，每天增加50克加工红肉，T2DM风险增加44%;每天增加100克未加工红肉，风险增加27%。这项荟萃分析是迄今为止样本量最大的研究之一，进一步证实了大量红肉摄入与代谢健康的负面影响。　　中国的饮食模式与T2DM风险　　除了西方的研究，中国的研究也对红肉与T2DM风险进行了深入探讨。2023年12月，中疾控和国家卫健委的研究团队在《Nutrients》期刊上发表了一篇名为《Geographical Distribution of Dietary Patterns and Their Association with T2DM in Chinese Adults Aged 45 y and Above: A Nationwide Cross-Sectional Study》的研究。研究分析了中国45岁以上人群的膳食模式及其与T2DM的关联。　　结果表明，植物性饮食模式与较低的T2DM风险相关，而动物性饮食模式与较高的T2DM风险相关。与最低四分位相比，植物性饮食模式最高四分位数的人T2DM风险降低18%;而动物性饮食模式最高四分位数的人T2DM风险增加15%。这表明在中国饮食中，减少动物性食品(特别是红肉)的摄入有助于降低T2DM的发病率。　　健康饮食与T2DM的预防策略　　综上所述，全球研究一致表明，大量摄入红肉，尤其是加工红肉，会显著增加T2DM风险。为了预防T2DM，减少红肉，尤其是血红素铁的摄入，已成为广泛认可的健康饮食策略。研究人员建议，用植物性蛋白质如坚果、豆类或乳制品替代红肉，是降低T2DM风险的有效方法。　　总的来说，这些研究为红肉与T2DM风险的关联提供了强有力的证据，并提醒人们注意膳食结构对代谢健康的深远影响。减少红肉摄入，推广健康的饮食模式，不仅可以降低T2DM的发生率，还对整体健康有着积极的作用。

　　抗体是全球范围内最具市场价值的生物药物之一，但传统的抗体开发过程冗长且复杂，依赖于动物免疫或抗体库筛选。人工智能(AI)的进步，尤其是生成式AI技术，正在为抗体设计带来新的突破。David Baker团队的最新研究标志着AI在蛋白质设计领域的突破性进展，尤其是在从头设计全新抗体方面。　　抗体作为蛋白质疗法的核心，目前全球已批准超过160种抗体药物，预计未来五年市场价值将达到4450亿美元。然而，传统抗体开发方法费时费力，并可能无法准确生成与目标表位相互作用的抗体。近年来，AI在蛋白质结构预测和设计方面取得了显著进展，但从头设计结构精确的抗体仍然充满挑战。　　2023年7月，David Baker团队在《Nature》期刊发表了题为《De novo design of protein structure and function with RFdiffusion》的研究论文，介绍了一种名为RFdiffusion的深度学习模型。这一模型的创新在于它能够生成各种具有生物功能的蛋白质，包括一些在天然蛋白质中从未见过的复杂拓扑结构。RFdiffusion的出现，标志着AI蛋白质设计工具的重大进步，但它最初并不能设计出精确结合目标蛋白的抗体。　　为了克服这一限制，研究团队对RFdiffusion模型进行了进一步优化。他们通过使用数千个实验中确定的抗体-抗原相互作用数据，对模型进行了重新训练。这一改进使得AI能够设计出与目标蛋白特定区域结合的抗体。这些抗体可以识别并结合多种细菌和病毒的抗原蛋白，包括呼吸道合胞病毒(RSV)的F蛋白、流感病毒的血凝素、新冠病毒的S蛋白等。　　研究团队在实验中合成了部分设计的抗体，并测试了其与靶蛋白的结合效果。结果显示，大约1%的从头设计抗体能够有效结合并发挥作用。通过冷冻电镜技术，研究人员进一步验证了一种针对流感病毒的抗体结构，发现其设计达到了原子级精度，成功识别了靶蛋白的预期部分。　　尽管目前这一技术在抗体设计上的成功率仍然较低，且与目标蛋白的结合强度有限，但它展现了巨大的潜力。特别是，RFdiffusion模型可以帮助应对一些传统方法难以靶向的挑战性药物靶点，如G蛋白偶联受体(GPCR)。　　值得一提的是，这项研究中设计的抗体多为“纳米抗体”，其结构简单，仅含一个重链可变区(VHH)，类似于在羊驼和鲨鱼中发现的抗体。由于纳米抗体缺失轻链，其设计和生产较为简易，但它们与目前大多数获批的抗体药物存在显著区别。为了适应临床应用，这些抗体需要进一步优化，使其序列更加类似于天然的人类抗体，以避免引发免疫反应。　　总之，David Baker团队的研究证明了AI在抗体从头设计中的可行性，这是抗体设计领域的重要里程碑。尽管这项技术距离进入临床应用还有一定距离，但其初步成功为抗体药物开发提供了新的方向，未来有望极大简化和加速抗体药物的研发流程，开启基于结构的AI抗体设计新时代。