近年来，女性运动员在体育竞技领域的表现越来越受到关注。从奥运会到职业联赛，越来越多的女性运动员以其卓越的竞技能力证明了性别不再是影响运动成就的障碍。然而，在追求更高、更快、更强的过程中，女性运动员面临着一个不容忽视的挑战——月经周期。　　月经周期是女性生理上的自然过程，不仅会影响身体状态，还可能对认知功能产生显著影响。通常，女性在月经期间被认为更易疲惫、身体不适和情绪波动。这一现象在普通女性中普遍存在，作为运动员的女性在月经期面临着更大的心理和生理压力，尤其是在高强度训练和比赛的情况下。　　然而，近期来自伦敦大学学院的一项研究提出了一些颠覆传统观念的见解。研究结果显示，月经周期的不同阶段确实会对女性运动员的认知功能产生影响，但这种影响并不总是负面的。　　研究背景与对象　　这项研究的参与者包括自然月经周期的女性、使用避孕药的女性以及男性。参与者具有不同的运动背景，包括耐力运动、力量运动、球类运动等。为了确保结果的准确性，研究者要求参与者在测试前保持一致的饮食和睡眠习惯，避免剧烈运动和饮酒。　　实验分为两个主要测试阶段：第一次测试时，参与者完成一系列认知测试，评估他们的注意力、反应时间和空间认知能力。两周后，参与者再次完成相同的测试，以便对比数据。在每次测试后，参与者还需填写关于情绪和生理症状的问卷，以便研究人员更全面地理解其生理和心理状态的变化。　　月经周期对认知表现的影响　　研究结果显示，处于月经期间的女性在认知测试中的表现反而优于其他周期阶段。这些女性的反应时间更快，错误更少，且个体间的表现变异性较低。相较之下，在黄体期，女性的反应时间显著变慢，错误率增加，表现出更高的个体变异性。　　这些结果支持了月经周期中认知能力波动的假设，并可能对女性运动员的运动表现和受伤风险产生实际影响。具体来说，研究发现自然月经周期女性在月经期间的认知表现存在积极的趋势，虽然她们在情绪状态上自我报告较差，但实际认知表现却达到峰值，这一现象与传统观念截然相反。　　情绪与认知的复杂关系　　研究还发现，男性在认知测试中的表现普遍优于自然月经周期的女性，尤其在动力(Drive)和内心平静(Serenity)的得分上，男性的表现显著更高。这表明，在测试期间，男性感到更有活力和专注，且情绪状态更稳定。而自然月经周期的女性在月经期间自我报告的认知和身体症状数量明显高于其他周期阶段，这可能表明她们在此期间经历了更多的不适感，包括头痛、疲劳和情绪波动等，这些症状可能会影响到她们的日常生活和心理状态。　　小结与启示　　综上所述，这项研究表明，月经周期对女性的认知功能影响复杂多样。在月经期间，尽管许多女性感觉不适，情绪波动，但她们在认知测试中的实际表现却可能更好。而在黄体期，认知表现则显著下降。　　这一发现不仅为女性运动员提供了科学依据，也为教练和医疗团队制定个性化训练和比赛策略提供了新视角。通过对认知功能的监测和优化，可以帮助女性运动员更好地应对月经周期带来的挑战，提高竞技表现和减少受伤风险。　　此外，对于所有女性来说，了解月经周期对认知功能的影响同样重要。无论是在职场还是家庭生活中，了解自身在不同周期阶段的表现，可以帮助女性更合理地安排工作和生活，减轻不必要的压力，实现与身体周期的同步，提高生活质量。这项研究为未来的研究和实践提供了新的方向，也期待更多的关注与支持，助力女性在各个领域取得更大的成就。

　　溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis, UC)是一种慢性炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)，其特征是结肠近端的慢性复发性炎症。近年来的研究表明，肠上皮细胞(Intestinal Epithelial Cells, IECs)在UC的发生和发展中起着关键作用。这些细胞不仅承担着肠道屏障的功能，还在免疫调节中扮演重要角色，尤其是在抵御病原体方面。然而，目前对IBD的研究主要集中在免疫细胞的浸润机制上，对IECs的治疗干预研究相对较少。　　UC的常规治疗方法主要依赖于抗炎药物，但这类药物往往存在疗效不稳定和副作用等问题，因此急需寻找新的治疗策略。近年来，凝集素与IECs的特异性结合在调节肠道稳态和炎症反应中被发现具有重要作用，其中甘露糖作为一种简单的单糖，显示出一定的抗炎特性。然而，传统的凝集素受体对游离甘露糖的结合亲和力较低，这限制了其抗炎效果的发挥。　　纳米材料的应用　　为了解决上述问题，研究者们开始尝试将甘露糖涂覆在纳米材料上，通过纳米颗粒(Nanoparticles, NPs)的方法提高药物的效果。例如，先前的研究表明，富甘露寡糖(Mannose-Rich Oligosaccharides, MRO)包覆的硒纳米颗粒(Selenium Nanoparticles, SeNPs)能够有效地诱导巨噬细胞重编程，降低UC的严重程度。这一效果可归因于纳米颗粒较大的比表面积以及其诱导细胞表面受体聚集的能力。　　硒作为一种必需的微量元素，具有广泛的生物学作用，包括调节氧化应激和细胞的氧化还原状态。研究发现，硒缺乏会加剧UC中肠道损伤和炎症反应，而谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)则在减少有害过氧化物方面至关重要。因此，在UC患者中，硒的补充被认为具有积极的治疗作用。与其他形式的硒相比，SeNPs由于其较小的毒性和较好的生物相容性，成为了UC治疗的一个新方向。　　新的研究成果　　近期，来自暨南大学医学院的研究者们在《J Nanobiotechnology》期刊上发表了一项重要研究，题为“甘露糖包被硒纳米颗粒通过抑制NF-κB激活和增强谷胱甘肽过氧化物酶表达来规范小鼠肠道稳态并缓解结肠炎”。该研究展示了甘露糖功能化的硒纳米颗粒(M-SeNPs)在减轻结肠炎相关氧化应激和炎症方面的潜力。　　该研究开发了一种简单且安全的治疗UC的新策略，利用优化的甘露糖功能化SeNPs，并将其包裹在含有海藻酸盐(Sodium Alginate, SA)和壳聚糖(Chitosan, CS)的结肠靶向水凝胶中进行递送。研究者对优化后的M-SeNPs进行了多项物理表征，包括尺寸、稳定性、形态和载药能力等。　　在建立的小鼠DSS诱导结肠炎模型中，研究者将M-SeNPs嵌入结肠靶向水凝胶CS/SA中形成微珠(C/S-MSe)，评估了其对IECs的靶向作用及相互作用的能力。研究结果表明，这些修饰的M-SeNPs能有效被IECs吸收，导致硒依赖性谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)的表达增加，进而调节IECs的免疫反应。　　研究意义与展望　　在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，包埋的M-SeNPs通过抑制NF-κB信号通路，减轻了结肠中的氧化应激和炎症。这一过程稳定了IECs的粘膜稳态，显著改善了结肠炎相关症状，显示出M-SeNPs在IBD治疗中的潜力。　　本研究不仅提出了一种利用M-SeNPs纳米系统治疗溃疡性结肠炎的新方法，还强调了其在缓解结肠炎氧化应激和炎症中的作用。这为未来的临床应用提供了基础，但仍需解决机制明确性、长期稳定性及安全性等方面的挑战。　　综上所述，M-SeNPs的研究为溃疡性结肠炎的治疗提供了一种新的方向，未来的研究可以进一步探索其临床应用潜力和优化治疗策略，以提高糖尿病患者的生活质量和治疗效果。

　　糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)作为一种全球范围内日益严重的公共卫生危机，其并发症中最常见的便是糖尿病伤口。糖尿病患者常常面临伤口愈合延迟、感染甚至截肢的风险。这一系列问题的根源在于高血糖状态下细胞功能的紊乱，导致MAPK信号通路异常激活，进而引发炎症反应和细胞凋亡。具体而言，高血糖会增加三羧酸循环(TCA)中的电子供体，损害抗氧化酶如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和过氧化氢酶(CAT)的活性，导致过量活性氧(ROS)的产生。这些变化不仅引发巨噬细胞向M1表型极化，还严重破坏了免疫微环境。　　正常伤口愈合的过程　　正常的伤口愈合分为四个重叠的阶段：止血、炎症、增殖和重塑。其中，巨噬细胞作为先天免疫系统的重要组成部分，在伤口愈合中发挥着关键作用。然而，在糖尿病病理状态下，巨噬细胞的可塑性受到损害，M1向M2的转化受阻，导致巨噬细胞持续处于促炎状态，这进一步阻碍了内皮细胞、成纤维细胞和其他功能细胞的促愈合活动。因此，现有的糖尿病伤口治疗方法亟待改善。　　新的治疗方案　　为实现糖尿病创面的有效愈合，研究者们提出了一种综合调控策略，重点针对高血糖引起的免疫微环境失衡以及细胞毒性和氧化应激问题。葡萄糖氧化酶(GOx)作为一种能与葡萄糖反应生成葡萄糖醛酸和过氧化氢(H₂O₂)的生物酶，虽然能改善高血糖的免疫微环境，但其产生的H₂O₂对于伤口修复并不利，因此需要有效消除这一副产物。　　近年来，纳米酶作为新兴的生物材料，因其能够调节活性氧和免疫反应，展现出良好的应用前景。钼基多金属氧酸盐(POM)纳米团簇以其出色的ROS清除能力，有望用于治疗与ROS相关的疾病。特别是掺杂锌离子的POM，不仅能模拟ROS清除相关酶的活性，还能发挥锌离子的免疫调节作用，为糖尿病伤口治疗提供了一种新思路。　　最新研究成果　　近日，来自川北医学院附属医院的研究者在《J Nanobiotechnology》期刊上发表了一项研究，题为“Zinc-based Polyoxometalate Nanozyme Functionalized Hydrogels for optimizing the Hyperglycemic-Immune Microenvironment to Promote Diabetic Wound Regeneration”。该研究展示了锌基多金属氧酸纳米酶功能化水凝胶在优化高血糖免疫微环境中的应用，能够有效促进糖尿病伤口的再生。　　在该研究中，研究者们开发了一种新型纳米酶功能化再生微环境调节剂(AHAMA/CS-GOx@Zn-POM)，旨在有效修复糖尿病伤口。该结构结合了修饰过的透明质酸水凝胶(AHAMA)和壳聚糖纳米颗粒(CS NPs)，包封锌基多金属氧酸纳米酶(Zn-POM)和葡萄糖氧化酶(GOx)，实现了这两种酶的持续释放。　　具体来说，GOx催化葡萄糖生成葡萄糖酸和H₂O₂，以减轻高血糖对伤口愈合的影响。而Zn-POM则通过其过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的活性，清除活性氧和H₂O₂。此外，Zn-POM还能通过抑制MAPK/IL-17信号通路，减少促炎细胞因子的分泌，并上调抗炎介质的表达，诱导M1巨噬细胞转化为M2表型，从而重塑免疫微环境，促进血管生成和胶原再生。　　研究结果与展望　　在大鼠糖尿病创面模型中，AHAMA/CS-GOx@Zn-POM的应用显著增强了新生血管和胶原沉积，加速了创面愈合的过程。综上所述，这项研究构建了一个综合调节糖尿病创面高血糖微环境和重塑免疫微环境的综合治疗系统，该系统能够有效消除糖尿病伤口高血糖微环境的毒性作用，并通过催化葡萄糖的无害降解，减轻氧化应激并改善细胞功能。　　这一基于高血糖免疫微环境调节的综合治疗策略，预示着在糖尿病伤口修复领域的潜在应用前景，未来的研究可以进一步探索其在人类临床中的安全性和有效性，为改善糖尿病患者的生活质量提供新的解决方案。

　　主动脉夹层(Aortic Dissection, AD)是一种危及生命的心血管疾病，其特点是主动脉壁的分层和破裂。由于手术治疗的复杂性和潜在的高死亡率，AD的治疗效果常常不尽如人意，尤其是在需要延长体外循环或进行深度低温循环停止的情况下。尽管当前对于AD的病理机制研究仍在进行，但有效的靶向治疗方法仍然相对匮乏。因此，开发新的材料和药物以预防主动脉内侧退变显得尤为重要。　　骨间充质干细胞及其外泌体的潜力　　骨间充质干细胞(Mesenchymal Stem Cells, MSCs)因其良好的可获得性和广泛的应用前景，被广泛研究用于多种疾病的治疗。尤其是在修复主动脉内侧退变方面，MSCs展现出了良好的应用潜力。然而，移植MSCs存在存活率低、免疫排斥反应以及感染风险等问题，限制了其临床应用的广泛性。　　近年来，研究发现MSCs衍生的外泌体(Exosomes, Exo-MSCs)在细胞间通讯及组织修复中起到了重要作用。Exo-MSCs不仅具有较高的稳定性、易于储存和运输的优势，而且其低免疫原性使其成为一种有前景的组织工程治疗材料。然而，外源性外泌体在体内迅速被循环系统清除，导致其利用效率低下，限制了其在临床中的应用。　　水凝胶在外泌体释放中的应用　　为了提高Exo-MSCs在体内的利用效率，研究者们开始探索水凝胶作为外泌体载体的可能性。水凝胶因其良好的生物相容性、机械性能和生物降解性，成为一种理想的生物材料载体选择。甲基丙烯酸明胶(Gelatin Methacrylate, Gelma)水凝胶作为一种可注射的生物材料，因其特有的紫外线交联特性，在组织修复和再生医学领域受到广泛关注。然而，Gelma在主动脉夹层及铁死亡修复方面的应用尚未被充分探索。　　铁死亡与主动脉夹层的关系　　铁死亡(Ferroptosis)是一种新型的程序性细胞死亡形式，与细胞膜中多不饱和脂肪酸的代谢密切相关。研究表明，铁死亡在多种生物过程，包括细胞增殖、迁移和自噬等中扮演着重要角色。因此，针对铁死亡的治疗策略被认为是解决AD主动脉内侧退变的新途径。　　新研究成果　　最近，来自吉林大学第二医院的研究者们在《J Nanobiotechnology》期刊上发表了一项研究，题为“3D-printing hydrogel programmed released exosomes to restore aortic medial degeneration through inhibiting VSMC ferroptosis in aortic dissection”。该研究表明，利用3D打印技术将外泌体嵌入Gelma水凝胶(Gelma-exosomes)中，可以有效抑制血管平滑肌细胞(Vascular Smooth Muscle Cells, VSMCs)的铁死亡，从而恢复主动脉内侧退变，为治疗主动脉夹层提供了一种新策略。　　Gelma-exosomes的优势　　本研究通过紫外光和3D打印技术，将外泌体嵌入Gelma水凝胶中，成功实现了外泌体的持续释放。随着Gelma的降解，外泌体持续释放，有助于恢复主动脉内侧的结构和功能，并防止VSMCs向增殖状态的表型转变。此外，Gelma-exosomes在体外、体内和离体实验中均显示出抑制铁死亡的能力，为主动脉夹层的治疗开辟了新的可能性。　　未来的研究方向　　综上所述，本研究表明，Gelma-exosomes不仅为主动脉夹层的治疗提供了一种新的靶向治疗方法，还能够调节VSMCs的表型转换和铁死亡。未来的研究应进一步探讨Gelma-exosomes在人类临床应用中的安全性和有效性，以及如何优化其释放机制和靶向能力。　　这项研究为主动脉夹层的治疗提供了新的思路，可能在未来改变该疾病的临床管理方式。随着对这种新材料和治疗策略的深入研究，Gelma-exosomes有望为更多心血管疾病的治疗提供有效的解决方案。

　　随着癌症患者生存率的提高，保护女性患者的卵巢功能和有限卵巢储备变得愈发重要。传统的细胞毒性化疗虽能有效对抗肿瘤，但同时也可能导致长期的健康问题，包括内分泌失调、闭经、卵巢早衰以及不孕等，这些后果不仅影响患者的身体健康，还对其心理和社会生活造成深远影响。尤其是对于育龄女性和年轻女性，保护生育能力成为重要课题。　　生育保留策略的局限性　　在癌症治疗之前，育龄女性通常采用冷冻保存卵子或胚胎等方法以保持生育能力。然而，这些策略需要在化疗开始前进行，且其可行性往往受到癌症治疗紧迫性的限制。此外，超促排卵及体外受精过程耗时较长，可能导致化疗的延迟，并且成功率有限，尤其对儿童癌症患者并不适用。因此，虽然冷冻保存提供了生育选择，但并不能有效预防卵巢早衰和内分泌功能衰竭，这可能引发更为严重的健康问题，如骨质疏松、代谢性疾病及认知障碍。　　新的保护策略：NAD(P)+代谢组的增强　　近期，澳大利亚新南威尔士大学的研究团队在《EMBO Molecular Medicine》期刊发表的研究显示，增强NAD(P)+代谢组可以有效保护女性在化疗期间的生育能力。研究表明，NAD+的前体——烟酰胺单核苷酸(NMN)可能成为一种非侵入性的策略，帮助维持癌症患者的卵巢功能，并在癌症治疗中展现潜在益处。　　生物学衰老与卵巢功能　　癌症幸存者面临多种慢性疾病的风险，尤其是代谢性疾病、心血管疾病和神经性疾病。这些问题被认为与生物学衰老相关，影响这一患者群体的长期健康。研究发现，女性生育能力的下降与NAD+水平的降低密切相关。NAD+不仅参与细胞的能量代谢，还对DNA损伤的修复至关重要。化疗药物的作用常常伴随着NAD+的消耗，导致卵巢功能的加速衰退。　　实验与结果　　研究团队采用了一系列方法，探讨NAD(P)+稳态在化疗诱导的不孕不育中的作用，结果显示，使用NAD+前体NMN能够在一定程度上预防化疗药物(如阿霉素)引起的卵巢功能丧失和生育能力下降。此外，在三阴性乳腺癌小鼠模型中，NMN的使用不仅抑制了肿瘤生长，还未损害化疗的疗效，这表明NMN的补充可能在保护生育能力的同时，不影响肿瘤治疗的效果。　　未来的方向　　该研究为癌症患者提供了一种新的生育保护策略，特别是通过补充天然存在的NAD+前体来维持卵巢功能。这种方法在小鼠实验中并未降低化疗的效果，显示出与化疗药物同时使用的潜力。然而，需强调的是，未来还需进一步研究以验证此方法在人类患者中的安全性和有效性。　　总之，通过增强NAD(P)+代谢组，特别是利用NMN等前体，有望为癌症女性提供一种新的生育保护方式。这不仅可以改善她们的生育预期，也能在一定程度上提升她们的生活质量，为她们在经历化疗后重建家庭和生活带来希望。随着研究的不断深入，这种非侵入性治疗策略可能在癌症患者的综合管理中发挥越来越重要的作用。

　　结直肠癌(CRC)是全球第三大常见肿瘤，发病率和死亡率均高。化疗是治疗结直肠癌的主要手段，尤其对那些无法进行手术切除的患者。然而，现有的化疗药物如氟尿嘧啶和奥沙利铂往往存在非特异性毒性和靶向能力不足的问题，对正常组织造成伤害，并且容易出现肿瘤耐药，导致治疗效果不佳。因此，亟需开发新的肿瘤特异性治疗药物或策略，以更精准地消灭结直肠肿瘤，同时减少对健康组织的影响。　　双硫仑(DSF)是一种被广泛用于治疗酒精中毒的药物，近年来研究发现其具备抗癌特性。DSF本身具有低毒性，但在与铜离子相互作用时会形成有毒的Cu(DDC)2复合物，从而诱导细胞凋亡。这种细胞杀伤机制使DSF展现出肿瘤特异性毒性。为了提升DSF的化疗效果，研究者们开发了多种DSF/Cu2+共递送的纳米系统，这些系统能在肿瘤细胞内的酸性环境中促使Cu2+的积累与释放，以生成Cu(DDC)2。　　纳米系统的挑战　　尽管这些纳米系统在肿瘤靶向递送方面表现出色，但它们在非癌细胞的酸性内切酶/溶酶体中也可能释放Cu离子，进而对正常组织产生潜在毒性。此外，Cu2+的泄漏会引发Fenton样反应，促进活性氧(ROS)的产生，导致细胞氧化应激和非特异性毒性。因此，理想的基于DSF的治疗系统需要在肿瘤组织或细胞内特异性释放Cu2+，以便在肿瘤内合成Cu(DDC)2，实现精确的肿瘤杀伤。　　活性氧(ROS)是细胞内多种氧代谢产物的活性化合物，在调节细胞功能中扮演着重要角色。癌细胞往往处于一种异常的氧化还原状态，其过度增殖和代谢活动导致ROS的产生量显著增加。相比正常细胞，肿瘤细胞及其微环境中，过氧化氢(H2O2)水平显著升高，甚至耐药性癌细胞中的H2O2含量更高。这一明显的H2O2水平差异可能为设计针对肿瘤的精准治疗纳米系统提供了重要线索。　　新型纳米系统的开发　　最近，华中科技大学同济医学院的研究团队在《J Nanobiotechnology》杂志上发表了题为“肿瘤特异性原位合成治疗剂以实现精准癌症治疗”的研究。该研究开发了一种基于铜掺杂多多巴胺的纳米系统(DSF@CuPDA-PEGM)，用于肿瘤的精准治疗，提供了新的治疗策略。　　研究结果表明，在高H2O2环境下，CuPDA能够响应性降解，释放Cu离子和DSF，从而在肿瘤细胞中原位合成具有强抗肿瘤活性的Cu(DDC)2复合物。DSF@CuPDA-PEGM对药物敏感的癌细胞和耐药癌细胞均显示出良好的治疗效果，同时对非癌细胞的毒性降到最低。此外，该系统通过诱导癌细胞的免疫原性死亡，促进免疫反应，从而增强基于PD-1的免疫检查点阻断治疗效果。　　研究的意义与展望　　本研究通过氧化聚合和Cu螯合合成了负载Cu的聚多巴胺(CuPDA)，随后用PEG-甘露糖修饰(CuPDA-PEGM)，增强了对高表达GLUT1癌细胞的靶向能力。在高浓度H2O2环境下，CuPDA被响应性降解并释放出螯合的Cu离子。这样，负载DSF的CuPDA-PEGM可以在H2O2浓度升高的癌细胞中特异性释放Cu2+和DSF，从而原位合成Cu(DDC)2复合物，激活DSF的抗肿瘤作用，有效杀伤药敏性和耐药性癌细胞。　　这项研究不仅为精准肿瘤治疗提供了一种特异性和有效的纳米系统，还为提高免疫治疗的效果提供了新的策略。未来的研究可以在此基础上，进一步探索如何优化这一纳米系统的设计，以便实现更好的肿瘤治疗效果，并减少副作用。这一新颖的治疗策略有望为结直肠癌患者带来更有效的治疗选择，改善其生存质量。

　　程序性细胞死亡是生命体内一种重要的调控机制，主要包括凋亡、程序性坏死和焦亡等形式。这些细胞死亡形式在分子层面上具有一定的相似性，均涉及caspases和其他相关蛋白的介导。然而，尽管它们的分子特征相似，它们的启动机制仍然是一个亟待深入研究的课题。　　RIPK1与程序性细胞死亡　　肿瘤坏死因子(TNF)是一种主要的促炎细胞因子，它的作用往往通过受体互作蛋白激酶RIPK1实现。RIPK1是TNF信号通路中的关键节点，能够通过其激酶功能诱导细胞凋亡或程序性坏死。在正常生理状态下，RIPK1的激酶活性受到细胞死亡检查点的严格调控。这些检查点由多种翻译后修饰共同组成，尤其是泛素化和磷酸化，确保细胞在适当的条件下才会经历程序性死亡。　　随着研究的深入，科学家们发现，检查点的缺失会导致RIPK1的激活，并引发细胞死亡。近年来，多个RIPK1的保护性检查点被识别出来，但当这些检查点失活时，RIPK1激活所需的特定信号依然不明。对此，许代超研究组在其最新研究中揭示了棕榈酰化在RIPK1介导的细胞死亡中的关键作用。　　棕榈酰化修饰的机制　　在最新发表的论文中，研究团队发现S-棕榈酰化是一种重要的可逆性脂质修饰，其在细胞感应TNF后的短时间内可诱导RIPK1的棕榈酰化。该修饰位点位于RIPK1的激酶结构域内一个保守的半胱氨酸残基(C257)。进一步研究表明，棕榈酰化的介导者DHHC5是RIPK1棕榈酰化的主要转移酶，而DHHC5的功能依赖于RIPK1的K63泛素化。　　研究提出了一种新模型，阐释了当细胞死亡检查点被破坏时，RIPK1如何被激活并介导细胞死亡的过程。首先，当细胞感应到TNF时，RIPK1被快速招募到TNF受体复合物中。在该复合物中，RIPK1在E3泛素连接酶cIAP1/2的作用下发生K63泛素化修饰。随后的K63泛素链招募DHHC5，使其靠近RIPK1。然后，DHHC5催化RIPK1激酶结构域上的棕榈酰化，增强了该结构域的疏水性，从而促进RIPK1的同源相互作用和反式自激活。这一系列事件最终导致RIPK1介导的细胞死亡，包括凋亡和程序性坏死。　　棕榈酰化的生理重要性　　该研究进一步证实，RIPK1的棕榈酰化在体内具有重要的生理功能。通过实验，研究人员发现，阻断RIPK1的棕榈酰化能够有效保护小鼠免受TNF诱导的致死性休克。此外，在患有代谢性疾病的脂肪性肝病小鼠模型中，脂肪酸的积累促进了DHHC5的扩增及RIPK1的棕榈酰化，从而导致肝细胞死亡和肝损伤。这一发现指出，DHHC5介导的RIPK1棕榈酰化可能成为治疗炎症性疾病的新靶点。　　棕榈酰化在不同细胞死亡类型中的作用　　值得注意的是，许代超团队在之前的研究中发现，gasdermin D的棕榈酰化是焦亡启动的必要条件。然而，棕榈酰化在不同类型细胞死亡中的作用机制却有所不同。在焦亡中，棕榈酰化促进gasdermin D的剪切激活和膜孔形成，而在凋亡和程序性坏死中，棕榈酰化则促进RIPK1的反式自激活。这一系列研究结果表明，棕榈酰化修饰是一种广泛存在的程序性细胞死亡启动机制。　　结论　　通过对RIPK1介导的细胞死亡机制的深入研究，许代超课题组为理解程序性细胞死亡的复杂性提供了新见解。该研究不仅阐明了棕榈酰化在细胞死亡过程中的核心作用，也为未来研究和治疗相关疾病提供了新的方向。总之，棕榈酰化作为一种重要的修饰形式，在调控细胞生死方面发挥着关键作用，具有广泛的生物学意义。

　　在生命活动中，遗传信息的传递和表达是基础性的过程。在真核生物中，RNA聚合酶II转录产生多种类型的RNA，这些RNA在结构上高度相似，但它们的命运却截然不同。有些RNA能够顺利出核，而另一些则被迅速识别并降解。确保RNA能够正确分选到出核或降解通路，是维护遗传信息精确表达的关键环节。近期，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的程红研究组与武汉大学的周宇教授团队共同发表的研究成果，提出并证明了一种全新的RNA分选机制，改变了以往的观点。　　RNA分选的传统观点　　在RNA分选的传统模型中，普遍认为出核通路占主导地位，只有那些未能与出核机器结合的RNA，才会被降解机器结合并清除。这种“出核-预设”的观点强调了RNA从细胞核到细胞质的转运过程，而对RNA降解过程的理解相对薄弱。然而，这种机制可能不足以确保异常RNA的快速清除，进而对细胞功能产生潜在影响。　　外切体是细胞中主要的RNA降解机器之一，它通过接头因子选择性降解不同类型的底物RNA。PAXT复合体是外切体的重要接头因子，由MTR4和锌指蛋白ZFC3H1组成，并动态结合polyA结合蛋白等其他RNA结合蛋白。早期研究表明，PAXT主要结合在具有3′ polyA尾的成熟RNA上，并通过MTR4招募外切体进行降解。由于PAXT底物RNA与功能性mRNA结构完全相同，这使得RNA分选过程的理解变得更加复杂。　　新研究发现　　在最新的研究中，程红研究组和周宇教授的团队意外发现，ZFC3H1不仅在成熟RNA的处理上发挥作用，还能在转录早期就结合在pre-RNA的5′端外显子和内含子上。此时，ZFC3H1处于自我封闭状态，阻止了MTR4与外切体的结合，因而不启动RNA降解。这一“占位”机制能够有效防止出核因子过早结合导致的RNA出核混乱。　　通过多组学分析，研究团队全面解析了PAXT降解底物RNA的特征。研究发现，降解的RNA往往具有较少的外显子、较短的长度以及较长的polyA尾等特征。这些特征如何影响ZFC3H1从“占位”模式向“降解”模式的转换呢?研究显示，当RNA中包含多个内含子时，剪接过程中的出核因子会被招募，并向5′端传递，从而取代ZFC3H1。而对于少外显子的短RNA，其较长的polyA尾则能够招募更多PAXT组分(如ZC3H3和RBM26/27)，解除ZFC3H1的封闭状态，暴露MTR4，从而启动降解。　　以降解为中心的RNA分选机制　　该研究揭示了新生RNA的命运最初被预设为降解，但随着转录和加工过程的推进，其命运可以被重塑。RNA的特征决定了其最终被分选为出核或降解通路。基于这一发现，研究团队提出了以降解为中心的RNA分选机制，这一机制不仅确保了异常RNA的快速降解，也保证了功能性RNA的高效出核。　　该研究的发现为RNA分选提供了新的视角，挑战了长期以来的传统观点，并深化了我们对细胞核RNA分选的理解。这一成果不仅揭示了细胞如何精细调控RNA的命运，也为未来的研究提供了新的方向，特别是在理解异常RNA的处理和细胞功能维持方面。　　研究的贡献与支持　　此次研究由程红研究员、周宇教授及范静副研究员共同指导，王怡旻、童登、温苗苗等多位研究生参与了该工作。研究得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金等多项支持，显示了中国科学院及相关机构在基础生物学研究中的强大能力和影响力。　　综上所述，这项研究的成果不仅为RNA分选的基本规律提供了新的见解，也为遗传信息的精准传递提供了重要的机制基础。这一工作将对生物医学研究，尤其是在疾病相关RNA处理机制的研究中产生深远影响。

　　哺乳动物的海马体在情景记忆的形成与提取中扮演着至关重要的角色，尤其是CA3亚区。大量研究表明，CA3的损伤会显著削弱动物在复杂情境中的记忆表现。与空间记忆相关的位置信息编码，最初起源于CA3区域。CA3的显著特征在于其神经元之间的高密度循环连接，这种结构恰好与吸引子网络(attractor network)的特性相吻合。吸引子网络能够从有限的线索中重构完整的记忆，并能够区分相似的输入，从而生成不同的输出。这一能力对在不同情境中准确提取特定记忆至关重要，因此长期以来，科学家们推测海马体的记忆功能可能通过吸引子网络实现。　　尽管已有多个理论阐述CA3可能通过哪些学习规则和神经通路实现这些功能，但缺乏直接的在体实验证据。2024年10月24日，贝勒医学院的Jeffrey C. Magee与珍妮莉亚研究园的Sandro Romani合作，在《Cell》期刊上发表了名为“Mechanisms of memory-supporting neuronal dynamics in hippocampal area CA3”的研究，旨在回答海马CA3中记忆形成的几个关键问题。　　实验设计与观察结果　　研究团队训练头部固定的小鼠在跑步机上探索一维迷宫，以获得水奖励。利用全细胞记录技术，研究人员在体监测CA3椎体神经元的膜电位变化。在熟悉任务后，约四分之一的CA3椎体神经元表现出位置信息细胞的特性，即在特定位置发放动作电位。观察结果显示，CA3位置细胞的分布、神经元群体的动作电位频率及膜电位的波动，与吸引子网络的特性相一致，表明存在稳定的“能量”分布。　　在小鼠学习过程中，新的位置细胞不断涌现。那么，这些位置细胞的形成机制是什么呢?研究人员在某些静默细胞中观察到持久的树突平台电位(dendritic plateau potentials)，这一电位具有快速转变静默细胞为活跃位置细胞的能力。令人惊讶的是，这种平台电位可以在极短时间内显著改变神经元的膜电位，并保持至实验结束。　　突触可塑性的发现　　为了更详细地研究这一现象，研究人员在静默细胞中诱导树突平台电位。结果显示，60/70的静默细胞成功转变为位置细胞。膜电位变化有两个显著特点：1) 对称性和双向性;2) 与突触强度负相关。这意味着先前突触较弱的细胞增强得更多，而较强的细胞则增强较少。基于这些观察，研究人员提出了一种新型的突触可塑性规则，命名为“行为尺度的突触可塑性”(Behavioral Timescale Synaptic Plasticity, BTSP)。其特征包括：　　1. 依赖于树突平台电位的触发;　　2. 具有秒级的时间窗口;　　3. 快速的可塑性表达，可以通过一次学习实现;　　4. 可塑性表现出对称性和双向性，包含突触增强和减弱。　　为验证CA3位置细胞的产生是否通过BTSP而非传统的Hebbian可塑性，研究人员在人为诱导静默细胞产生高频动作电位的实验中并未观察到显著的膜电位变化或位置细胞转变。　　吸引子网络的动态更新机制　　结合光遗传学技术，研究人员发现BTSP主要修改CA3区域内部的循环连接的突触权重，而非齿状回(dentate gyrus)投射到CA3的突触。由于BTSP的对称性，调整CA3-CA3突触权重时，可以产生方向上无偏的正反馈，构建出稳定的吸引子网络。　　CA3不仅接收来自齿状回的输入，还接收内嗅皮层(entorhinal cortex，EC)的输入。研究显示，EC的功能在于动态更新吸引子网络中的活动状态。当小鼠移动时，CA3中“相邻”的位置细胞会依次激活，表明小鼠的位置信息能够引导位置细胞活动状态的更新。然而，若阻断EC的输入，位置细胞的活动状态则无法更新，保持在阻断前的状态。这表明EC的输入类似于吸引子核心网络外的指导信号，帮助吸引子网络中的活动峰向特定方向移动。　　模型构建与理论分析　　基于以上实验结果，研究人员构建了一个吸引子网络模型。该模型采用对称的BTSP规则来调整核心网络中的连接权重，并通过外部输入引导活动峰的移动。该模型成功重复了实验观察到的现象，并与传统的Hebbian规则相比，展现出更强的记忆存储能力。这是因为BTSP规则包含针对性的突触权重减弱机制，而非随机减弱，从而能够更好地去相关化相似的输入，降低新记忆对已有记忆的干扰。　　综上所述，该研究通过实验、理论分析和模型构建，证实了海马CA3区表现出吸引子网络的特性，并揭示了其有效介导这些活动的细胞及环路机制。这一研究为理解海马体在情景记忆形成中的作用提供了新的视角，具有重要的生物学和临床意义。

　　基因表达的过程主要由转录和翻译两个环节构成。然而，近年来的研究表明，mRNA的表达水平并不能完全代表相应蛋白质的水平，其相关性仅约为0.6，并且在不同细胞类型和组织中存在显著差异。尽管已有大量数据和算法用于评估遗传变异对转录的影响，但由于mRNA与蛋白质水平之间的差异，导致我们对疾病相关变异调控机制的系统性理解受到限制。此外，超过93%的与人类疾病相关的变异位于非编码区，其中包括一些位于mRNA的非翻译区(如5'UTR和3'UTR)的位点，这些位点虽然无法直接改变蛋白质序列，但却可能对疾病的发生起到重要作用。因此，研究如何在翻译层面解析这些非编码疾病位点的机制显得尤为迫切。　　2024年10月23日，浙江大学良渚实验室及附属第二医院熊旭深课题组在《Nature Machine Intelligence》期刊上发表了题为“Deep learning prediction of ribosome profiling with Translatomer reveals translational regulation and interprets disease variants”的研究论文。该研究开发了一种基于Transformer架构的多模态深度学习模型——Translatomer，旨在预测细胞特异性翻译过程，从而填补mRNA表达与蛋白质水平之间的差距，并解析复杂疾病遗传变异对基因翻译的调控作用。　　Translatomer模型的构建与功能　　Translatomer模型的设计整合了基因序列和RNA-seq数据作为多模态输入，输出为代表翻译信号的核糖体印记(ribosome profiling)数据。该模型由输入层、Transformer主干层和输出层组成。具体而言，模型首先将每个基因的RNA-seq数据和经过one-hot编码表示的基因序列编码为512维的token，然后合并信号作为模型输入。在输入层，数据会经过一维卷积层进行编码，随后进入包含12层自注意力机制的Transformer主干模块，以提取RNA-seq与基因序列之间的交互特征。最终，输出层将这些信号解码为核糖体印记信号。　　Translatomer模型整合了来自33种不同组织或细胞系的基因序列和mRNA表达数据，能够从头准确预测翻译信号，并捕捉与翻译调控相关的序列特异性信息。在多个细胞类型的数据集中，该模型的预测准确度达到了0.72-0.80，显著优于其他同类模型。此外，Translatomer充分利用RNA-seq作为输入的信息，获得了细胞类型特异性(context-dependent)的预测能力。　　可解释性工具的开发　　为了提升模型的可解释性，研究者开发了两种解释性算法和工具。第一种算法通过计算梯度加权输入分数，量化评估基因序列和RNA-seq两种输入信息对翻译预测的贡献。结果显示，RNA-seq对翻译的预测贡献总体高于基因序列，符合生物学上翻译主要由mRNA水平决定的现象。其中，编码区对翻译的贡献最大，而内含子的贡献则最小。此外，研究发现5'UTR(转录起始区域)对翻译调控的影响显著高于3'UTR，这表明翻译起始过程在调节基因翻译强度方面起着关键作用。　　第二种解释性算法利用Translatomer开发了计算模拟突变(in silico mutation)工具，可以精确预测剪辑突变对基因翻译效率的影响。研究者通过Kozak元件和荧光报告系统验证了该算法的准确性，并发现与翻译调控相关的遗传变异在物种进化中受到选择压力。　　鉴定影响翻译效率的遗传位点　　在建立Translatomer模型及可解释性工具后，研究者进一步识别了3041个影响翻译效率的复杂疾病遗传位点。这些位点包括同义突变位点或位于非翻译区的变异，虽然这些变异不会直接改变蛋白质序列，但却通过影响翻译过程对多种复杂疾病的发生起到了重要作用。通过与基因表达数量遗传性状(eQTL)的整合分析，研究者发现这些位点对mRNA水平没有影响，揭示了其调控疾病发生发展的机制主要是通过特异性影响翻译过程。　　此外，研究还表明，这些遗传疾病位点对翻译的影响具有组织或细胞类型特异性。例如，阿尔茨海默症和自闭症等疾病相关位点的翻译调控主要发生在大脑组织，而心肌病和心衰等疾病相关位点则在心脏中发挥特异的翻译调控作用。　　研究的意义与展望　　综上所述，Translatomer深度学习模型为研究基因翻译调控提供了全新的工具，同时为理解复杂疾病中的遗传变异提供了重要的机制基础。通过分析不同细胞类型中的特异性翻译调控，Translatomer为未来的疾病诊断和个性化治疗开辟了新的方向与靶点。这项研究不仅丰富了我们对基因表达调控的理解，还为生物医学领域的研究提供了新的思路和方法，推动了疾病机制研究的深入发展。