5月27日，健康元发布公告，控股子公司上海方予健康医药科技有限公司(简称：上海方予)自主研发的丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液收到国家药品监督管理局核准签发的《药品注册证书》，获批上市。　　丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液适用于4-16岁儿童及青少年轻度至中度哮喘急性发作的治疗。丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液为吸入糖皮质激素(ICS)类药物，通过局部抗炎作用，发挥哮喘治疗效果，已纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》医保乙类产品目录。丙酸氟替卡松是一种具有抗炎活性的合成三氟化糖皮质激素，具有亲脂性高、受体亲和力强等药理优势。体外研究显示，丙酸氟替卡松对人糖皮质激素受体的亲和力是布地奈德的3倍以上。　　丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液最早由GSK公司开发，于2017年获得国家药监局批准进入中国市场，商品名辅舒酮。国家药品监督管理局药品审评中心网站及咸达数据库显示，截至目前，除原研(含地产化)外，上海方予为国内首仿获批上市，国内另有1家企业(按上市许可申请人计)申报。根据IQVIA抽样统计估测数据，国内丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液2023年度国内终端销售金额约为人民币2.26亿元。

　　克利夫兰诊所领导的一个科学家和医生团队发现，免疫检查点蛋白VISTA可以直接关闭免疫疗法中的抗肿瘤T细胞，并对治疗产生抗性。团队的前临床研究，包括使用小鼠模型的实验，显示VISTA可以与一种名为LRIG1的蛋白结合，而LRIG1以前只被认为促进骨骼和脂肪的发育。当VISTA与LRIG1结合时，LRIG1会发送信号，抑制T细胞的复制、生存和功能。　　这种相互作用可以发生在肿瘤细胞和T细胞之间，健康细胞和T细胞之间，甚至在同一个T细胞内的分子之间。研究结果表明，阻断LRIG1的功能可以在许多癌症中阻止肿瘤生长。　　这些发现继Li Lily Wang博士领导的实验室的另一项发现之后，揭示了VISTA通过促进称为髓源性抑制细胞(MDSCs)的细胞间接抑制我们的免疫系统，这些细胞众所周知会阻止T细胞的功能。　　“我们这两个发现结合起来，创造了一个新的范式，解释了VISTA如何作为一个‘超级恶棍’在癌症治疗期间使用多种武器削弱抗肿瘤反应，”Wang说。“这是药物开发人员需要考虑的见解，如果他们想将治疗反应率提升到最大潜力。”　　研究团队在《科学免疫学》杂志上发表了他们的最新工作，文章标题为“LRIG1结合配体VISTA并削弱肿瘤特异性CD8+ T细胞反应”。在论文中，团队总结道：“在此，我们鉴定并表征了一个与VISTA相互作用的T细胞共抑制受体LRIG1，一个已建立的免疫检查点蛋白……这些结果描绘了LRIG1作为抑制性免疫检查点受体的角色，并提出了靶向VISTA/LRIG1轴进行癌症免疫疗法的合理性。”　　免疫检查点抑制(ICI)是癌症治疗的一种有前途的方法，通过激活肿瘤免疫力提高患者的生存率。VISTA作为一个负面检查点调节器，调节健康细胞的免疫反应，防止它们攻击我们的身体，保护身体免受自身免疫问题的困扰。　　然而，Wang领导的小组的研究表明，在免疫治疗期间，VISTA削弱了免疫激活，阻止T细胞攻击癌细胞。虽然研究人员一直在努力制定策略以阻止VISTA在免疫治疗期间的激活，但由于VISTA的工作机制尚不清楚，成功一直有限。“VISTA在维持T细胞静息中起重要作用，”团队表示，“……然而，VISTA调节抗肿瘤免疫的分子机制尚不明确。”先前的研究支持VISTA作为一个强有力的抗肿瘤免疫调节器，但其“难以捉摸的信号机制阻碍了具有精确作用的VISTA抑制剂的开发，并阻止了与VISTA生物学相关的生物标志物的识别。”　　作为他们最新报告研究的一部分，Wang和同事发现LRIG1作为一个抑制性VISTA受体。他们的初步研究证实，在T细胞受体(TCR)激活后，LRIG1在小鼠和人类T细胞中高表达。小鼠研究表明，LRIG1作为一个T细胞抑制受体，在体内介导了VISTA的抑制效应。进一步的研究提供了“有力证据表明LRIG1削弱了肿瘤特异性CD8+ CTL的扩增、生存和效应功能，”科学家们写道。　　当团队调查人类癌症组织中的LRIG1表达时，他们发现在人类黑色素瘤和子宫内膜癌中，肿瘤相关T细胞中的LRIG1表达与免疫治疗抗性相关。研究结果共同支持了“LRIG1是一个T细胞抑制受体，并且在CD8+ T细胞中LRIG1表达升高与ICI治疗的抗性相关”的结论。　　首席第一作者Hieu Minh Ta博士说：“研究LRIG1作为VISTA在T细胞上的受体的分子机制，可以提供如何成功阻断VISTA并改善对现有免疫疗法无反应患者的临床结果的见解。”共同第一作者Dia Roy博士补充说：“我们在人类癌症样本中的发现为将LRIG1作为新免疫检查点疗法的潜在药物靶点提供了信息和支持。”　　这项新报告的工作是Wang和Timothy Chan博士(克利夫兰诊所免疫治疗与精准免疫肿瘤中心主任、全球免疫治疗中心主任以及Sheikha Fatima bint Mubarak免疫治疗捐赠主席)领导的实验室之间合作进行的。科学家们与包括克利夫兰诊所外科肿瘤学家Brian Gastman博士和凯斯西储大学癌症病理学家Stefanie Avril博士在内的医生密切合作。Gastman和Avril为研究团队提供了研究LRIG1表达的黑色素瘤和子宫内膜样本。　　该实验室现在与克利夫兰诊所的众多临床医生合作，进一步了解VISTA/LRIG1轴在不同癌症类型中的免疫反应调节机制，包括肺癌和乳腺癌。他们预计，将VISTA特异性抑制剂与现有免疫疗法结合使用，可能会减少抗性和复发，并提高癌症患者的生存率。　　“LRIG1作为T细胞中与VISTA相互作用的共抑制受体的鉴定可能会导致新型癌症治疗的开发，”研究人员指出。“ICI已成为突破性的癌症疗法，但总体反应率仍不理想……LRIG1表达在多种人类癌症的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)中检测到，并且在黑色素瘤患者中与对ICI疗法的抗性相关。因此，选择性阻断VISTA/LRIG1轴可能是治疗癌症的一种有效免疫治疗方法。”

　　5月24日，广西医科大学研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上在线发表题为“KDM5B promotes SMAD4 loss-driven drug resistance through activating DLG1/YAP to induce lipid accumulation in pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究论文，研究证实了KDM5B-DLG1-YAP1通路轴在PDAC的发生和发展中起着至关重要的作用，KDM5B有望成为PDAC治疗的靶点。　　研究背景　　胰腺导管腺癌(PDAC)是胰腺癌最常见的组织学亚型，是最致命的人类癌症之一，预计到2030年将成为第二大致命癌症，目前总体5年生存率低于7%。 PDAC一旦完全发展，就很容易逃避当前的快速进展治疗策略，这种侵袭性会给患者带来灾难性的结果。治疗干预在很大程度上是无效的。迄今为止，手术仍然是胰腺癌的唯一治愈选择，只有20%的PDAC患者出现通过手术切除的局部肿瘤。PDAC具有侵袭性、诊断较晚、缺乏针对晚期疾病的有效治疗选择，导致预后不良。这些问题凸显了进一步更好地了解PDAC的病理生理学的迫切需要，以揭示癌细胞的新脆弱性。　　绝大多数PDAC在特定基因中具有致癌突变，这表明这些突变在PDAC的肿瘤发生中起着关键作用。全基因组测序分析发现，SMAD4是最常见的突变基因之一，对PDAC进展很重要。值得注意的是，大约50%-60%的PDAC患者发生SMAD4失活，表明SMAD4在PDAC中起着特异性肿瘤抑制因子的作用。已经证实Smad4在激活转化生长因子-β(TGF-β)信号通路和作为转录辅助因子转位至细胞核中发挥作用，以促进癌细胞中TGF-β反应基因的转录，从而调节多种关键过程，包括肿瘤发展和免疫治疗。最近的研究表明，smad4缺乏症作为肿瘤抑制因子在结肠癌、肺癌和乳腺癌的发生中起着重要作用。尽管新出现的证据表明smad4缺失在驱动PDAC中起关键作用，但smad4缺失对PDAC肿瘤恶性肿瘤影响的分子机制尚不明确。　　研究发现　　在本研究中，研究人员报道了SMAD4的缺失通过上调组蛋白赖氨酸去甲基化酶、赖氨酸特异性去甲基化酶5B(KDM5B，也称为JARID1B或PLU1)赋予PDAC细胞耐药性。在PDAC中发现KDM5B上调，与PDAC患者的不良预后和复发有关。上调的KDM5B促进PDAC肿瘤恶性肿瘤，即癌细胞干性和体外和体内耐药性，而KDM5B敲除则发挥相反的作用。机制上，Smad4介导的KDM5B上调的缺失通过抑制圆盘大同源物1(DLG1)促进耐药性，从而促进YAP的核易位以诱导从头脂肪生成。此外，m6A去甲基化酶FTO通过维持KDM5B mRNA稳定性参与KDM5B的上调。总的来说，本研究表明，在Smad4激活DLG1/YAP1通路缺失的背景下，FTO介导的KDM5B稳定通过重编程PDAC中的脂质积累来促进肿瘤发生。研究证实了KDM5B-DLG1-YAP1通路轴在PDAC的发生和发展中起着至关重要的作用，KDM5B有望成为PDAC治疗的靶点。　　研究结论　　综上所述，研究证实了KDM5B-DLG1-YAP1通路轴在PDAC的发生和发展中起着至关重要的作用，KDM5B有望成为PDAC治疗的靶点。

　　IgA肾病赛道的热度正在迅速上升。　　5月28日，CalliditasTherapeutics宣布，其收到了AsahiKasei的收购要约，要约价为10.6亿美元，而其当前市值仅为6.68亿美元。　　该收购要约也受到了Calliditas董事会的支持，董事会表示，AsahiKasei的收购将增强其开发和商业化产品的能力。　　消息一出，Calliditas盘前大涨超70%。　　从去年年底至今，包括诺华、Vertex、渤健等在内的行业巨头纷纷通过并购手段进入IgA肾病领域。这场IgA肾病赛道的竞逐，正在变得愈发激烈。　　1、被盯上的Calliditas　　Calliditas成为被并购的对象并不让人感到意外。　　其IgA肾病领域的药物Tarpeyo已经获FDA批准上市。Tarpeyo也就是云顶新耀引进的耐赋康。　　目前，市场对于IgA肾病主流的机制是“四重打击”学说，即位于回肠包括派尔淋巴结部位的黏膜B细胞，负责诱导产生的Gd-IgA1引发一系列免疫反应，最终诱发IgA肾病。　　耐赋康的机制，是精准释放于回肠末端派尔集合淋巴结处，调节B细胞活性，从而治疗IgA肾病。从临床数据来看，耐赋康长期治疗效果突出，且安全性非常良好。　　肾脏疾病权威机构——全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南优化后的治疗策略，耐赋康已被推荐为优先于激素类药物的IgA肾病治疗选择，并预计在未来五年内将成为主流的一线基础治疗药物。　　也正因此，市场不管是对于耐赋康还是Tarpeyo，都有较高的期待。Calliditas预计，Tarpeyo今年的销售额将达到1.5亿美元左右。AsahiKasei也表示，Tarpeyo有可能成为一流产品。　　当然，Calliditas的管线不只有Tarpeyo，还有潜在FIC药物setanaxib。目前，该药物正在开发用于治疗一系列纤维化罕见疾病和实体瘤，预计今年将有三项II期研究结果公布，分别针对原发性胆汁性胆管炎、特发性肺纤维化以及头颈部鳞状细胞癌。　　正是拥有诸多潜在催化剂，Calliditas坐上了收购谈判桌。　　2、IgA肾病赛道起风了　　又一收购要约的出现，无疑预示着IgA肾病赛道彻底起风了。　　虽然在海外，IgA肾病属于罕见病，但患者群体并不小。例如，在美国有13万名患者。　　而亚洲国家发病率明显高于欧洲、美洲及非洲等国家，而在亚洲国家中，中国和日本的发病率又是最高。根据最新数据，在中国，2022年IgA肾病的新确诊人数在10万左右，存量患者的规模超过100万人。如果算上未明确诊断IgA肾病的患者，这一数字可能会超过400万。　　由于有效治疗手段欠缺等因素，导致IgA肾病患者长期预后极不理想。这意味着，IgA肾病药物具有不错的市场前景。　　也正因此，随着海内外biotech陆续展示出令人期待的研究成果，跨国大药厂开始蠢蠢欲动。　　去年，诺华斥资35亿美元收购Chinook，今年Vertex决定49亿美元收购Alpine、渤健也以19亿美元对价格收购HI-Bio。　　很显然，主打IgA肾病药物研发的biotech，潜力和价值正在被市场重新评估和认识。那么，下一个会是谁呢?

　　为了阐明压力相关疾病的发展，需要一种综合的方法来研究多种生物过程的交集。在一项新的研究中，来自麦克林医院的研究人员，麻省总医院布莱根医疗保健系统的成员，与德克萨斯大学奥斯汀分校和利伯脑发育研究所的同事一起，发现了创伤后应激障碍(PTSD)和重度抑郁症(MDD)患者的大脑区域、基因组层、细胞类型和血液中共有的和不同的分子变化。这些结果发表在5月24日的《科学》杂志上，可能为新的治疗方法和生物标志物提供潜在的途径。　　“创伤后应激障碍是一种复杂的病理状况。“我们必须从多个大脑区域和分子过程中提取信息，以捕获正在发挥作用的生物网络，”第一作者Nikolaos P. Daskalakis博士说，他是麦克莱恩医院神经基因组学和转化生物信息学实验室的主任，也是哈佛医学院精神病学副教授。　　压力相关的疾病随着时间的推移而发展，源于遗传易感性和创伤性压力暴露之间相互作用引起的表观遗传修饰。先前的研究发现，激素、免疫、甲基组学(表观遗传学)和转录组学(RNA)因素主要存在于外周样本中，这些因素与这些疾病有关，但对患病PTSD患者死后脑组织的获取有限，限制了在适当规模上对基于大脑的分子变化的表征。　　“我们这项研究的主要目标是解释和整合创伤后应激障碍、抑郁症和神经典型对照的死后脑队列中的差异基因和蛋白质表达、表观遗传改变和途径活动，”麦克林医院恐惧实验室抑郁和焦虑症和神经生物学部门的首席科学官兼主任、哈佛医学院精神病学教授Kerry Ressler说。“我们基本上将电路生物学与强大的多组学工具结合起来，深入研究这些疾病背后的分子病理学。”　　为此，研究小组分析了231名创伤后应激障碍、重度抑郁症和神经正常对照组的多组学数据，以及来自复制队列的114名个体的三个大脑区域的差异——内侧前额叶皮层(mPFC)、海马齿状回(DG)和杏仁核中央核(CeA)。他们还对118个PFC样本进行了单核RNA测序(snRNA-seq)，以研究细胞类型特异性模式，并评估了50,000多名英国生物银行参与者的血液蛋白，以分离与压力相关疾病相关的关键生物标志物。最后，将这些关键的基于大脑的疾病过程基因的重叠与基于全基因组关联研究(GWAS)的风险基因进行比较，以确定PTSD和MDD风险。　　PTSD和MDD个体在mPFC中都有基因表达和外显子的改变，但在表观遗传改变的定位上有所不同。进一步的分析表明，童年创伤史和自杀史是这两种疾病分子变异的强大驱动因素。作者指出，重度抑郁症疾病信号与男性特异性结果的关联更强，这表明性别差异可能是疾病风险的基础。　　跨区域、组学和/或特征的顶级疾病相关基因和通路涉及神经元和非神经元细胞的生物学过程。其中包括分子调节因子和转录因子，以及涉及免疫功能、代谢、线粒体功能和应激激素信号传导的途径。　　德克萨斯大学奥斯汀分校戴尔医学院精神病学和行为科学系主任、研究员Charles B. Nemeroff博士说:“理解为什么有些人会患上创伤后应激障碍和抑郁症，而另一些人则不会，这是一个重大挑战。”“我们发现，患有这些疾病的人的大脑存在分子差异，尤其是在前额皮质。这些变化似乎会影响我们的免疫系统、神经的工作方式，甚至是压力荷尔蒙的行为。”　　这项工作的基因组成部分建立在上个月由Ressler和Daskalakis等研究人员在《自然遗传学》(Nature Genetics)上发表的一项研究的基础上，在这项研究中，他们确定了基因组中95个与PTSD相关的位置或位点(包括80个新的)。他们的多组学分析发现了43种可能导致这种疾病的基因。　　研究人员现在只能揭示顶级基因和GWAS研究中涉及的基因之间的有限重叠，强调了目前对疾病风险和潜在疾病过程的理解存在差距。相比之下，他们发现大脑多组学和血液标记物之间存在更大的相关性。　　Daskalakis说:“我们的研究结果支持开发大脑信息血液生物标志物，用于实时分析。”　　“这些生物标记物可以帮助克服目前在获得脑活检以推进新治疗方面的挑战。”　　本研究的局限性包括死后脑研究的固有偏见，包括人群选择、临床评估、合并症和临终状态。作者还警告说，他们并没有完全描述所有的细胞亚型和细胞状态，未来的研究需要了解组学或大脑区域之间的分子信号对比。　　研究小组计划利用这个数据库作为未来分析遗传因素如何与环境变量相互作用从而产生下游疾病影响的基础。　　“更多地了解大脑中PTSD和MDD的分子基础，为发现更有效的治疗和诊断工具铺平了道路。”“这项工作之所以成为可能，是因为利伯研究所大脑储存库的大脑捐赠来自于那些死于这些疾病的亲人的家庭，”利伯大脑发育研究所临床科学副主任Joel Kleinman医学博士说。“我们希望我们的研究有一天能给那些与这些疾病作斗争的人及其亲人带来解脱。”

　　尽管人类的视觉系统有复杂的处理颜色的机制，但大脑在识别黑白图像中的物体方面没有问题。麻省理工学院的一项新研究为大脑如何如此熟练地识别彩色和彩色退化图像提供了可能的解释。　　通过实验数据和计算模型，研究人员发现了证据，表明这种能力的根源可能在于发展。在生命早期，当新生儿接收到非常有限的颜色信息时，大脑被迫学会根据物体的亮度或发出的光的强度来区分物体，而不是根据物体的颜色。随着年龄的增长，当视网膜和大脑皮层能够更好地处理颜色时，大脑也会吸收颜色信息，但也会保持之前获得的识别图像的能力，而不需要严重依赖颜色线索。　　这一发现与之前的研究结果一致，即最初退化的视觉和听觉输入实际上对感知系统的早期发展有益。　　“这个普遍的想法是，在我们的感知系统中，有一些重要的东西是关于最初的限制的，它超越了色觉和视觉敏锐度。我们实验室在听力方面所做的一些工作也表明，限制新生儿系统最初接触到的信息的丰富程度是很重要的，”麻省理工学院大脑和认知科学教授、该研究的资深作者Pawan Sinha说。　　这一发现还有助于解释，为什么那些天生失明但后来通过摘除先天性白内障恢复视力的儿童，在识别黑白物体时要困难得多。那些一恢复视力就接受丰富颜色输入的孩子，可能会对颜色产生过度依赖，使他们对改变或删除颜色信息的适应能力大大降低。　　麻省理工学院的博士后Marin Vogelsang和Lukas Vogelsang以及Prakash项目的研究科学家Priti Gupta是这项研究的主要作者，该研究发表在今天的《Science》杂志上。Sidney Diamond是一位退休的神经学家，现在是麻省理工学院的研究分支机构。　　黑白分明　　研究人员对早期色彩体验如何影响后来的物体识别的探索，源于一项对先天性白内障患儿的简单观察，这些患儿出生后视力恢复。2005年，Sinha在印度发起了“普拉卡什项目”(梵语为“光”)，旨在识别和治疗可逆性视力丧失的儿童。　　这些儿童中有许多因双侧白内障而失明。在印度，这种情况经常得不到治疗。印度拥有世界上最多的盲童，估计有20万到70万。　　接受普拉卡什项目治疗的儿童也可以参与他们视觉发展的研究，其中许多研究帮助科学家更多地了解视力恢复后大脑组织的变化，大脑如何估计亮度，以及其他与视力有关的现象。　　在这项研究中，Sinha和他的同事们给孩子们做了一个简单的物体识别测试，展示了彩色和黑白图像。对于天生视力正常的儿童来说，将彩色图像转换为灰度图像对他们识别所描绘物体的能力完全没有影响。然而，当接受白内障摘除手术的儿童看到黑白图像时，他们的表现明显下降。　　这让研究人员推测，儿童早期接触到的视觉输入的本质可能在塑造对颜色变化的适应能力和识别黑白图像中呈现的物体的能力方面起着至关重要的作用。在视力正常的新生儿中，视网膜锥细胞在出生时发育不完全，导致婴儿视力和色觉较差。在生命的最初几年里，随着视锥系统的发展，他们的视力显著改善。　　由于不成熟的视觉系统接收到的颜色信息明显减少，研究人员假设，在这段时间里，婴儿的大脑被迫熟练地识别颜色线索减少的图像。此外，他们提出，出生时患有白内障，后来摘除白内障的儿童在识别物体时可能会过度依赖颜色线索，因为，正如他们在论文中实验证明的那样，成熟的视网膜，他们在开始术后旅程时具有良好的色觉。　　为了严格验证这一假设，研究人员使用了一个标准的卷积神经网络AlexNet作为视觉的计算模型。他们训练神经网络识别物体，在训练过程中给它不同类型的输入。作为训练方案的一部分，他们最初只向模型展示灰度图像，然后引入彩色图像。这大致模仿了婴儿在生命最初几年视力成熟时色彩丰富的发展过程。　　另一种训练方案只包括彩色图像。这与普拉卡什项目儿童的经历很接近，因为他们在白内障摘除后就能处理全彩色信息。　　研究人员发现，受发展启发的模型可以准确地识别任何一种图像中的物体，并且对其他颜色操作也有弹性。然而，仅在彩色图像上训练的prakash代理模型对灰度或色调处理的图像没有很好的泛化。　　“实际情况是，这个类似普拉卡什的模型在彩色图像上非常好，但在其他任何方面都很差。如果不是从最初的颜色退化训练开始，这些模型就不会泛化，也许是因为它们过度依赖特定的颜色线索，”Lukas Vogelsang说。　　发展启发模型的强大泛化不仅仅是因为它已经在彩色和灰度图像上进行了训练;这些图像的时间顺序有很大的不同。另一种物体识别模型首先在彩色图像上训练，然后是灰度图像，在识别黑白物体时表现不佳。　　Sinha说:“重要的不仅是发展舞蹈的步骤，还有它们的顺序。”　　有限感官输入的优势　　通过分析模型的内部组织，研究人员发现，那些从灰度输入开始的模型学会了依靠亮度来识别物体。一旦他们开始接受颜色输入，他们就不会改变他们的方法，因为他们已经学会了一种行之有效的策略。在引入灰度图像后，以彩色图像开始的模型确实改变了它们的方法，但不能像首先给出灰度图像的模型那样精确。　　类似的现象也可能发生在人类的大脑中，大脑在生命早期具有更多的可塑性，可以很容易地学会仅根据物体的亮度来识别物体。在生命早期，颜色信息的缺乏实际上可能对发育中的大脑有益，因为它学会了基于稀疏的信息来识别物体。　　“作为一个新生儿，正常视力的孩子在某种意义上被剥夺了色觉。事实证明这是一个优势，”Diamond说。　　Sinha实验室的研究人员观察到，早期感觉输入的限制也有利于视觉和听觉系统的其他方面。2022年，他们使用计算模型表明，早期只接触低频声音，类似于婴儿在子宫里听到的声音，可以提高需要长时间分析声音的听觉任务的表现，比如识别情绪。他们现在计划探索这种现象是否会延伸到发展的其他方面，比如语言习得。

　　Paul M. Lieberman 博士领导的威斯塔研究所的实验室团队与高级研究员兼第一作者 Samantha Soldan 博士合作，展示感染爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 的 B 细胞如何引发多发性硬化症 (MS) 的致病性炎症表型，并提出了选择性靶向这些疑问的 B 细胞以减少 MS 自身免疫反应风险。他们的研究成果发表在《自然微生物学》杂志上，题为“多发性硬化症患者来源的自发性 B 细胞在活动性疾病中具有不同的 EBV 和宿主基因表达谱”。　　多发性硬化症 (MS) 是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是人体免疫系统攻击大脑和神经系统中的神经元。尽管 MS 的判决原因尚未完全明确，但已知爱斯坦-巴尔病毒 (EBV) 与该疾病有关。EBV 是一种普遍存在的病毒，影响超过 90% 的人类，但大多数都是无症状的。然而，EBV 与多种疾病，包括 MS有关。在 MS 患者中，EBV 可能导致炎症和神经系统损伤，隐私引发疾病的发病　　为了促成 MS 的发展，Lieberman 实验室与美国国家神经疾病和中风研究所的神经免疫学分部合作，分析了健康方面的成功、活动性 MS 患者组和稳定 MS 患者组自发淋巴母细胞系 (SLCL) 细胞样本。通过基因分析，研究小组发现，MS 阳性样本组表现出溶解性 EBV 相关的基因表达增加，并且随后的炎症信号和 FOXP1 蛋白表达的增加。这些证据表明，在 MS 中，溶解性 EBV 的机制可能会加剧炎症和神经损伤　　进一步的研究表明，抗病毒化合物 TAF 可以有效降低溶解性 EBV 的表达，并可以通过细胞造成损伤。TAF 还能显著降低 MS 患者 SLCL 中性细胞因子的表达水平，如 IL-6。当在抗病毒 T 细胞存在的可能性对 MS 患者和强烈建议的培养 SLCL 施用 TAF 时，MS 为其 SLCL 的 T 细胞反应显著降低，而强烈建议的 SLCL 的 T 细胞反应则受到明显影响。表明 TAF 有望成为一种具有选择性细胞毒性的抗溶解治疗，可以减轻 MS 其症状并改善其生活质量。　　综上所述，Lieberman实验室的研究揭示了感染EBV的B细胞如何引发MS的致病性炎症表型，并且提出了针对溶解性EBV的治疗策略，这为治疗MS提供了新的方向。通过理解EBV在MS发展中的作用机制，可以更好地设计针对性EBV的B细胞治疗策略。

　　这项由欧洲分子生物学实验室 (EMBL) 的 Jan Korbel 和德国柏林医学系统生物学研究所 (MDC-BIMSB) 的 Ashley Sanders 领导的研究揭示了人体基因组中广泛存在的染色体变异，这些变异并不引起明显的疾病或异常。 这一发现依赖于一种名为 Strand-seq 的单细胞测序技术，使研究人员能够以前所未有的精度和分辨率检测到单个细胞中的结构变异。　　通过收集不同年龄段的生物样本，从新生儿到92岁的老人，研究人员发现，大多数参与者的血液中的煤炭投资者都携带有突变，表明这种现象在人群中政策普遍性。　　然而，目前这些基因变异会影响健康和实现的某些机制仍不确定。Jan Korbel 指出，尚未确定阻止亚克隆增殖的机制仅适用于年龄增长而失效，或者亚克隆本身的扩张是否会受到影响　　Ashley Sanders解释说，过去我们人体内的DNA都经过验证，但事实证明，基因组中的异质性远比预期要高，我们认为这有利于我们实现正常的衰老和疾病发展的机制具有重要意义。　　Strand-q 技术的应用，在临床实践中发挥了重要作用。通过对临床实践的分析，我们能够更加深入地了解疾病的本质，从而更好地应用于实践。　　总的来说，其中一名研究人员发现，人类基因组中存在大量变异，以及这些变异与疾病的进展日益相关。通过深入研究这些变异的机制，更好地理解疾病的严重性，并不断探索新的治疗方法。

　　根据近期发布的《2024医药研发趋势年度回顾白皮书》，全球医药研发领域呈现出持续增长的趋势。截至2024年1月，全球共有22825款药物正在研发中，其中，抗肿瘤类药物依然占据主导地位，占比最大，神经类药物排名第二。同时，罕见病领域也备受关注，全球罕见病研发药物数量达到7191款，同比增长7.6%。　　中国药企在全球研发管线中崭露头角。恒瑞医药、中国生物制药、复星医药、石药集团、再生元等五家中国药企成功进入全球TOP25，展现出强劲的研发实力。恒瑞医药成为首个进入TOP10的中国药企，其研发管线规模同比增长38.7%，表现抢眼。值得一提的是，中国药企在原创药物方面也取得了显著进展，其中恒瑞医药更是以138款原创药物高居榜首。　　全球医药并购活动持续活跃。2023年完成的88项并购案件比前一年略有增加，这表明医药行业依然充满了合作与竞争。同时，白皮书指出，罕见病领域的研发药物数量逐年增长。从2013年的389款增加至2023年的761款，且绝大部分仍处于临床前阶段。　　从治疗领域来看，肿瘤类药物依然是研发的重点，占比最大，但略有下降。神经类药物排名第二，表明对神经系统疾病的关注程度也在增加。另外，罕见病药物的研发数量和关注度也在持续增加，成为医药行业的一个重要趋势。　　总的来说，全球医药研发呈现出多样化和全球化的特点，中国药企在全球舞台上的地位和影响力不断提升，医药并购活动持续推动着行业的发展，而罕见病领域的关注度也在不断提高，为医药研发带来了更多的机遇和挑战。

　　南京医科大学等研究团队在《Nature Communications》上发表的最新研究题为“Ferritinophagy mediates adaptive resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer”探讨了肺癌细胞对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)的适应性耐药机制。他们发现了一种名为Osi的调节因子，通过调节肿瘤细胞的适应性耐药来维持铁硫蛋白(ISC)合成，从而导致对EGFR-TKIs的耐药性。　　EGFR-TKIs已成为晚期EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗药物。然而，耐药性的出现限制了这些药物的临床疗效。本研究的目的是探索肿瘤细胞如何在EGFR-TKIs治疗下产生适应性耐药。　　研究人员发现，肿瘤细胞在接受EGFR-TKIs治疗后，通过上调NCOA4和铁硫蛋白降解来维持ISC合成，从而达到适应性耐药的目的。他们还测试了Osi与铜离子载体在体内外联合治疗的效果，结果显示联合疗法可以显著抑制EGFR-TKIs适应性耐药的产生。这一发现为将Osi作为联合治疗药物提供了新的可能性。　　代谢重编程是癌细胞的一个标志性特征，也是肿瘤在不同环境中生长和生存所必需的。本研究揭示了在EGFR-TKIs治疗下，肿瘤细胞的代谢重编程如何导致适应性耐药的产生。这一发现为开发新的癌症治疗策略提供了重要的理论基础。　　综上所述，南京医科大学等研究团队的最新研究揭示了EGFR-TKIs耐药机制的新途径，并提出了联合治疗的新策略，为NSCLC患者的治疗带来了新的希望。