近日，中山大学公共卫生学院的陈亚军教授团队发布了一项重要研究，揭示了全球儿童青少年近视的严重性。研究显示，目前全球约每三名儿童青少年中就有一人患有近视，预计到2050年，近视患病人数将超过7.4亿。这项研究整合了1990年至2023年间来自50多个国家的276项研究数据，涵盖了540多万名儿童青少年，使用时间序列模型精确预测未来30年的近视患病率变化。相关成果以“Global Prevalence, Trend and Projection of Myopia in Children and Adolescents from 1990 to 2050: A Comprehensive Systematic Review and Meta-analysis”为题，发表在眼科领域权威期刊《英国眼科学杂志》。　　近视问题已成为全球公共卫生的重要挑战，尤其在儿童青少年群体中，其患病率呈快速上升趋势。研究团队回顾了截至2023年6月的45,470篇相关研究与政府报告，通过严格的筛选标准，最终纳入了276项覆盖亚洲、欧洲、非洲、大洋洲、北美和拉丁美洲等50个国家的研究，涉及541万多名儿童青少年及近196万近视病例。研究通过随机效应模型估计全球儿童青少年近视的总体流行率和时间趋势，并采用自回归积分滑动平均模型预测2050年近视流行率。　　研究结果显示，全球儿童青少年近视患病率为30.5%，并在过去30年间显著增加，从1990年的约24.3%增至2023年的30.5%。具体来看，1990至2000年间，近视患病率为24.3%;2001至2010年为25.3%;2011至2019年增至29.7%;而2020至2023年则显著攀升，青少年近视率高达54%。　　经济发展水平显著影响近视患病率，发展中国家的近视患病率(31.9%)明显高于发达国家(23.8%)。在不同地区中，亚洲地区的近视患病率最高，达到35.2%;而拉丁美洲和加勒比地区最低，仅为3.8%。在本研究纳入的国家中，日本的儿童青少年近视患病率最高，达到86.0%，其次为韩国(73.9%)、俄罗斯(46.2%)和新加坡(44.1%);中国的近视患病率为41.1%，排在第五位。　　年龄、性别和地区对近视患病率的影响也十分明显。整体而言，青少年的近视患病率高于儿童，且从1990年到2023年，儿童的近视患病率绝对增长率约为青少年的两倍。性别方面，女孩的近视患病率(33.6%)略高于男孩(30.5%)，特别是青春期女孩的近视患病率达到48.8%。在城乡差异上，城市地区的儿童青少年近视患病率高于农村地区，城市女孩的近视患病率(32.0%)也高于男孩(29.4%)。　　对中国儿童青少年近视的单独分析显示，研究共涉及1,891,986名中国儿童青少年，其中4,294,116名患有近视。整体而言，1990年至2023年，中国儿童青少年的近视总患病率为41.1%。不同地区的近视患病率差异明显，东部地区最高，为46.3%;西部和中部地区分别为37.8%和37.1%;而特别行政区(如香港和台湾)为31.3%，东北部地区为28.0%。性别差异方面，女孩的近视患病率(43.7%)高于男孩(39.7%)，尤其广西的女孩近视患病率高达72.9%。　　根据未来预测，全球儿童青少年的近视患病率预计将在2030年达到32.2%，影响近6亿儿童青少年;到2040年，近视患病率将上升至36.6%，影响超过6.6亿儿童青少年;而2050年，预计将继续上升至39.8%，影响超过7.4亿儿童青少年。相较于男孩，女孩的近视患病率预计更高，2050年将达到42.0%;与6-12岁儿童相比，13-19岁青少年的近视患病率可能更高，预计达到52.4%。发展中国家和不发达国家的儿童青少年近视患病率预计将达到40.8%，而亚洲地区将是近视患病率最高的区域，2050年预计达到68.8%。　　综上所述，该研究为全球儿童青少年视力健康现状提供了全面的证据，建议儿童和青少年应增加户外活动，减少屏幕时间。考虑到社会、经济和文化背景的差异，公共卫生决策者应更加重视区域化的近视预防策略，以应对日益严峻的视力健康挑战。研究的共同第一作者包括中山大学公共卫生学院的博士生梁景宏、硕士生普迎琦和陈佳琦，陈亚军教授为论文的唯一通讯作者。该研究得到了国家自然科学项目和广东省自然科学基金项目的支持。

　　肌层浸润性膀胱癌(MIBC)在所有膀胱尿路上皮癌中占比约25%，其预后较差，患者五年生存率不足50%。近年来，随着免疫检查点抑制剂的应用，MIBC的新辅助治疗取得了显著进展。近期，中山大学孙逸仙纪念医院的林天歆教授和黄健教授领导的多中心临床研究(BGB-A317-2002)探讨了替雷利珠单抗联合吉西他滨和顺铂在中国MIBC患者中的疗效与安全性。　　该研究于2024年9月10日发表在国际顶级期刊《Nature Cancer》上，论文标题为《Neoadjuvant gemcitabine–cisplatin plus tislelizumab in persons with resectable muscle-invasive bladder cancer: a multicenter, single-arm, phase 2 trial》。研究的通讯作者为林天歆和黄健教授，李锴文副主任医师和钟文龙主治医师为共同第一作者。　　BGB-A317-2002研究为一项多中心、开放标签、单臂的II期临床试验，主要评估替雷利珠单抗联合吉西他滨/顺铂的有效性和安全性，同时探索潜在的生物标志物。研究由中山大学孙逸仙纪念医院牵头，参与医院包括西安交通大学第一附属医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、安徽医科大学第二医院、北京大学人民医院和山东省立医院等国内顶级泌尿外科中心。　　该研究的主要终点为病理完全缓解率(pCR)，次要终点包括事件无进展生存(EFS)、无复发生存(RFS)、总生存率(OS)及安全性等。在57名接受根治性手术的患者中，pCR率达到50.9%，超出预设的统计学终点，显示出该治疗方案的积极临床意义。最新的随访数据显示，1年EFS、OS和RFS率分别为89.3%、91.2%和85.2%。此外，该新辅助治疗方案的安全性和耐受性良好。　　历史上，新辅助化疗的pCR率通常在21%-30%之间，而本研究的pCR和病理降期率(pDS)较历史数据均提高了20%以上。特别是在cT2患者(临床诊断为T2期肿瘤的患者)中，pCR率和pDS率分别达到55.6%和86.1%，显著高于以往研究的结果。此外，与其他免疫联合顺铂化疗的研究相比，本研究的pCR率(33%-49%)也超越了以往的上限。　　研究还探索了与新辅助免疫联合治疗应答相关的潜在生物标志物，确定了MIBC的三种亚型：S1(免疫荒漠表型)、S2(免疫排斥表型)和S3(免疫炎症表型)，显示了在新辅助免疫化疗中预测获益患者的潜力。　　这一研究整合了六家大型泌尿外科中心的临床经验，历时五年，最终在《Nature Cancer》发表，为中国MIBC患者的新辅助免疫联合化疗提供了重要的循证医学支持。该研究在疗效方面表现突出，尤其是在pCR和pDS率上处于国际同类研究的领先位置，显示出极大的临床推广价值。随着这些研究成果的发布，未来MIBC患者的治疗方法将更加多样化，可能提高患者的生存率和生活质量。

　　近期，美国佛罗里达州立大学医学院的Martina Luchetti团队发布了一项重要研究，揭示了孤独感与痴呆风险之间的密切关系。这项研究通过对608,561名参与者的数据分析，发现孤独感与全因痴呆的风险增加31%(HR=1.306)，与阿尔茨海默病(AD)风险增加39%(HR=1.393)，以及血管性痴呆(VaD)风险增加73%(HR=1.735)相关。这一结果即使在调整了抑郁、社会隔离及其他可改变的痴呆风险因素后，依然显著。　　这项Meta分析是迄今为止最大规模的孤独与痴呆风险关联评估，研究成果发表于《自然·精神卫生》杂志。研究团队不仅回顾了现有的相关文献，还结合了七项大型纵向队列研究的数据，这些研究均涉及孤独感与认知状态的评估。主要的研究队列包括美国健康与退休研究(HRS)、中国健康与退休纵向研究(CHARLS)、英国老龄化纵向研究(ELSA)及欧洲健康、老龄化与退休调查(SHARE)等。　　最终，22项研究被纳入分析，共涉及21个样本，涵盖了608,561名中老年参与者，年龄普遍超过40岁。研究的主要目的是评估孤独感是否与全因痴呆以及特定原因痴呆(AD和VaD)的风险增加相关，孤独感的评估主要通过UCLA孤独量表及其他相关量表进行。　　分析结果显示，孤独感显著与全因痴呆及特定原因痴呆的发病风险相关。在21个样本中，感到孤独的参与者与未感到孤独的参与者相比，其全因痴呆的风险增加了31%(HR=1.306)。在特定原因痴呆方面，孤独感导致AD的风险增加39%(HR=1.393)，而VaD的风险则增加了73%(HR=1.735)。　　此外，研究还分析了孤独感对认知障碍(特别是非痴呆认知障碍，CIND)的影响。在16个样本中，共103,387名参与者的结果显示，孤独感与认知障碍风险增加15%(HR=1.150)。这表明孤独感不仅增加了痴呆风险，还可能在痴呆发生之前影响认知功能。　　虽然研究显示孤独感与痴呆风险之间的关联显著，但由于不同研究之间在孤独感评估方法、痴呆判定标准及参与者特征上存在差异，研究团队在调整了抑郁、社会隔离及其他可改变的风险因素(如糖尿病、高血压等)后，发现孤独感与痴呆风险之间的关系依然显著。　　该研究的发现为孤独感的影响提供了更深刻的理解，强调了孤独感并非仅仅是一种心理状态，它对大脑健康有着重要的影响。研究团队指出，孤独感可以进一步细分为情感孤独(缺乏亲密联系)和社交孤独(缺乏足够的社交)，不同类型的孤独可能对认知健康产生不同的影响。未来的研究将深入探讨孤独感的类型与痴呆风险之间的关系，以便制定更为有效的干预措施。　　总之，这项研究为我们理解孤独感与痴呆风险之间的关联提供了重要依据。随着人口老龄化加剧，孤独感可能成为一个日益严重的公共卫生问题，需引起更多的关注和研究。提升社会交往、增强人际联系，将有助于降低孤独感，从而可能减少痴呆的发生率，改善老年人的生活质量。

　　近年来，双抗(双特异性抗体)药物的研发热潮持续高涨，吸引了全球医药巨头的关注与投资。近期，默沙东以13亿美元收购同润生物的CD19/CD3双抗CN201全球权益，其中首付款达到7亿美元，创下中国生物科技企业出海交易的第二高纪录。这一巨额交易不仅凸显了双抗药物的市场潜力，也反映出国际医药行业对中国生物科技发展的信心。　　双抗药物在血液肿瘤治疗中展现出良好前景，尤其是针对复发或难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)及B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)。以阿斯利康的AZD0486为例，该药物于2022年收购TeneoTwo公司获得，预计其年销售峰值可达50亿美元，这无疑是对双抗药物疗效的有力认可。　　不仅是默沙东和阿斯利康，其他国际制药公司也纷纷布局双抗赛道。2014年，安进推出的贝林妥欧(Blincyto)成为首个获批上市的CD19/CD3双抗药物，开启了ALL的免疫治疗新篇章。2023年，该药物全球销售额达到8.61亿美元，年增48%，预计2024年将突破10亿美元，成为新的“重磅炸弹”药物。　　目前，全球在研的CD19/CD3抗体药物中，已有10款处于临床阶段，其中包括来自中国的五款。这些药物的开发显示了国内生物科技企业的强劲实力和潜力，特别是益科思特的YK012药物，其被广泛看作新一代双抗的重磅候选药物。　　YK012是一款靶向CD19/CD3的创新型双抗，采用了先进的FIST技术平台，具备多项优势，包括超长半衰期、优良的安全性和相对简便的生产工艺。与现有的贝林妥欧相比，YK012的副反应发生率明显降低，给药频率也更为便捷，为患者提供了更好的选择。　　随着临床研究的深入，YK012展现出在治疗自身免疫性疾病方面的巨大潜力。目前，关于其在多种自身免疫病(如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎)治疗的临床前研究已得到国际专家的认可，进一步增强了其商业化的信心。　　除了YK012，益科思特还在研发第二款双特异性抗体产品YKST02，针对复发/难治性多发性骨髓瘤(MM)。该药物的早期临床数据表明其对多种免疫球蛋白有显著降低作用，预示着其在抗肿瘤治疗中的潜力。　　双抗药物的市场前景相当广阔。根据预测，到2030年，中国NHL和ALL的患者人数将分别达到116,000人和14,700人，仅中国市场的治疗规模就有望达到357亿元。同时，针对自身免疫性疾病的治疗市场也在不断扩大，潜在市场规模将达到数千亿。　　总的来看，益科思特凭借YK012、YKST02等双抗药物的研发，展现出强大的市场竞争力和技术优势。公司不仅有高效的研发团队，还通过中美两国的技术优势和投资支持，构建了良好的研发环境。随着政策支持和资本市场的回暖，益科思特有望在双抗领域崭露头角，成为该领域的重要参与者和领军企业之一。

　　浙江大学王福俤教授与闵军霞教授团队，结合江汉大学吴钰祥教授团队的研究，在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上发表了一篇重要的综述文章，题为《人类疾病中的铁稳态与铁死亡：机制与治疗前景》。该文引用文献高达1001篇，全面探讨了铁代谢与铁死亡在多种人类疾病中的作用及潜在的治疗策略。　　铁稳态与铁死亡的背景　　铁是人体必不可少的微量元素，参与血红蛋白合成和多种生物反应的调节，维持铁的平衡对健康至关重要。铁过载或缺乏都可能导致代谢失调，相关疾病的发生。因此，调控铁稳态不仅能够预防缺铁性贫血，还能减少铁过载引发的病理状态。　　“铁死亡”这一概念最早由哥伦比亚大学的Brent R. Stockwell教授于2012年提出，指的是一种依赖铁的细胞死亡机制，主要通过脂质过氧化及活性氧的积累引发细胞死亡。虽然这一术语较晚被定义，但早在1955年，科学家就已经发现某些氨基酸与细胞生存之间的关联。此后，多个研究进一步揭示了非凋亡性、铁依赖的细胞死亡机制。　　铁死亡的调控机制　　铁死亡涉及多个调控通路，研究显示，谷胱甘肽(GSH)及其相关的GPX4酶是铁死亡的重要调控因子。此外，铁的摄取和储存也受到转铁蛋白和铁蛋白的调控，细胞内的游离铁主要以铁蛋白的形式储存，而铁蛋白自噬则可能促进铁死亡的发生。　　最近的研究表明，脂质代谢中的多不饱和脂肪酸(PUFA)及其衍生物在铁死亡中发挥重要作用。特别是，ACSL4和LPCAT3两种酶对PUFA的转化和过氧化至关重要。GPX4缺失会导致细胞通过脂质过氧化的途径死亡，而其他独立于GPX4的抑制系统，如FSP1/CoQ10，也参与了铁死亡的调节。　　铁死亡在疾病中的作用　　铁死亡已被证实在多种疾病的发生和进展中扮演关键角色，尤其是在恶性肿瘤中。研究表明，诱导铁死亡可以抑制肿瘤细胞的生长、转移和耐药性，进而增强免疫治疗的效果。此外，铁死亡与多种代谢性疾病、自身免疫疾病和神经系统疾病密切相关。通过调控铁代谢或抗氧化能力，可能为这些疾病的治疗提供新策略。　　例如，在代谢性脂肪性肝病中，铁过载和氧化应激可能导致肝细胞的损伤，而铁死亡也可能与糖尿病和肥胖等疾病相关。在自身免疫性疾病如类风湿性关节炎中，铁代谢紊乱和脂质过氧化积累同样表现出铁死亡的特征。　　在心血管系统疾病方面，铁稳态的失调已被认为是多种心血管疾病的共同特点。铁死亡可能导致心力衰竭、心肌梗死等严重并发症。因此，调节心肌细胞对铁死亡的敏感性成为一种潜在的治疗策略。　　未来的治疗展望　　该综述文章总结了针对铁死亡的潜在治疗靶点和干预物质的研究进展。小分子铁死亡调节剂如姜黄素和槲皮苷等在前期研究中显示出一定的治疗潜力，但其低靶向性和生物利用度限制了临床应用。未来，通过纳米技术和pH响应释药系统，可能实现对小分子化合物的靶向递送和释放，从而改善治疗效果。　　总体来看，铁死亡作为一种新兴的细胞死亡机制，已在多种疾病中展示了其重要性。尽管针对铁死亡的临床应用仍面临挑战，但深入了解其分子机制和调控网络，将为基于铁死亡的治疗策略提供新的思路。这为今后的研究和临床转化开辟了新的方向，期待能够为患者的健康带来更好的治疗选择。

　　黑色素瘤是一种源自黑色素细胞的恶性肿瘤，以其高转移率和复发率而闻名，被视为最致命的皮肤癌。随着全球老龄化加速，黑色素瘤患者的数量正迅速上升，预计到2040年，每年将有约10万人死于该病。尽管当前的治疗方法主要是靶向抑制BRAF癌基因的药物，但患者对这些药物的耐药性迅速发展，限制了治疗效果。　　BRAF抑制剂耐药性的关键分子机制　　最近，发表在《Molecular Cancer》上的研究揭示了黑色素瘤对BRAF抑制剂耐药的新型机制。研究团队发现，AMD1基因的激活在耐药性的发展中起着关键作用。AMD1基因是多胺生物合成所必需的，而在BRAF抑制剂耐药性细胞中，多胺水平显著升高。实验表明，抑制多胺合成可以降低黑色素瘤细胞对BRAF抑制剂的耐药性，进而引发癌细胞死亡。　　c-Myc的作用与多胺的增强　　研究还指出，癌基因c-Myc能够诱导黑色素瘤中多胺生物合成的增加。多胺水平的提升不仅增强了线粒体蛋白质的表达，还促进了线粒体的活性，助推耐药性癌细胞的增殖。这一发现被认为是推动黑色素瘤对BRAF抑制剂耐药的核心机制。这项研究是首个确定多胺生物合成与黑色素瘤耐药性之间关联的重要工作，展示了多胺代谢调节在抗癌治疗中的潜力。　　开发新型抗癌疗法的策略　　基于这一机制，研究人员提出了一种新的抗癌药物开发策略，旨在阻断癌细胞耐药性的各个阶段。通过调节多胺代谢，未来的治疗或许能够克服当前因耐药性而导致的治疗挑战。Kim博士指出，研究团队计划验证多胺代谢调节在其他与BRAF突变相关的癌症中的抗癌效果，例如结直肠癌和甲状腺癌，以便作为进一步药物开发的基础。　　结论与展望　　综上所述，这项研究为黑色素瘤的耐药机制提供了新的视角，揭示了多胺与EIF5A酪氨酸异构化及线粒体呼吸路径在BRAF抑制剂耐药中的作用。这些发现不仅为黑色素瘤的治疗开辟了新的方向，还可能为其他相关癌症的治疗提供新的策略。未来，通过深入探索多胺代谢的调节，可能会为许多难以治愈的癌症患者带来新的希望。

　　自噬是一个在生物体内广泛存在的细胞过程，负责降解和回收细胞质中的蛋白质和细胞器。自噬的正常运作对于维持细胞健康至关重要，而其功能障碍则与多种神经退行性疾病(如帕金森病和亨廷顿病)密切相关。最近，剑桥大学的研究团队在《Nature Cell Biology》杂志上发表了一项重要研究，揭示了自噬缺陷与细胞内蛋白质转运机制之间的关系，进一步探讨了这些过程如何影响神经退行性疾病的发生。　　自噬的基本机制　　自噬通过形成自噬小体，将需要降解的细胞质成分包裹，并将其运送至溶酶体，在那里进行分解。研究表明，自噬功能的缺失会导致致病蛋白质的积累，从而损害神经细胞。对于亨廷顿病等神经退行性疾病，研究发现自噬过程受损会加剧蛋白质聚集，从而加重细胞的损伤。　　研究发现：合成致死互作　　该研究的一个重要发现是，在自噬缺陷的情况下，蛋白质需要转运到细胞核并在核内进行降解，形成合成致死互作现象。这种现象的本质在于自噬缺陷使细胞质中的蛋白质无法被有效降解，反而需要通过核孔复合体和蛋白酶体来处理。这一过程的有效性与细胞的生存密切相关，特别是在自噬受损的细胞中。　　A53T α-突触核蛋白的角色　　研究中使用了A53T α-突触核蛋白作为模型，发现其在自噬受损和蛋白酶体抑制条件下，虽然细胞质中的蛋白水平降低，但却在细胞核内过度积累。这表明自噬和蛋白酶体在细胞内清除途径中相辅相成。研究还发现，核孔复合体成分和蛋白酶体活性对α-突触核蛋白的细胞核转运有显著影响。　　亨廷顿病细胞的自噬功能障碍　　对于亨廷顿病细胞，研究显示其自噬功能本身存在缺陷，且无法有效将细胞质中的蛋白质转运到细胞核进行降解。这种缺陷导致蛋白质聚集在细胞质中，从而进一步加重了神经元的损伤。研究表明，抑制自噬和蛋白酶体功能都会加剧这一情况，显示出自噬和核质转运的相互依赖性。　　结论与展望　　综上所述，这项研究揭示了自噬与细胞内蛋白质转运之间的密切关系，强调了二者在神经退行性疾病中的重要性。研究指出，自噬缺陷可能导致细胞质蛋白质的异常转运与积累，从而加剧细胞损伤。这一发现不仅为理解亨廷顿病等神经退行性疾病的机制提供了新的视角，也为未来的治疗策略开发提供了潜在的靶点。随着研究的深入，我们期待在自噬和细胞内清除途径的相互作用上获得更多突破，为神经退行性疾病的治疗带来新的希望。

　　2024年10月11日，来自西奈山伊坎医学院与哈佛医学院的研究团队在《Science》期刊上发表了一项重要研究，探讨了大脑发育过程中出现的基因突变与精神分裂症的关系。研究表明，除遗传基因外，受孕后出现的体细胞突变在精神分裂症的发生中可能发挥了重要作用。论文题为“Somatic mosaicism in schizophrenia brains reveals prenatal mutational processes”，这是首次系统性地研究特定突变——单核苷酸变异，如何与遗传因素共同增加精神分裂症风险。　　研究背景　　精神分裂症是一种复杂的精神疾病，全球约有1%的人口受其影响。长期以来，研究主要集中于遗传因素对精神分裂症的影响，但新的研究结果提示，个体在大脑发育期间可能经历的突变也同样重要。这种体细胞突变，指的是在受精后个体细胞中发生的基因变化，可能在某些情况下影响大脑的正常功能和发育。　　研究方法与发现　　研究者对精神分裂症患者的死后脑组织进行分析，并与一组无精神分裂症的对照组进行比较。重点研究了背外侧前额叶皮层，这是一个与认知功能密切相关的脑区。通过对该区域神经元DNA的测序，研究者发现精神分裂症患者在某些DNA区域存在更多的单核苷酸变异。这些微小的基因变化可能会干扰大脑发育及功能相关的重要生物过程，从而导致精神分裂症的各种症状。　　共同通讯作者、伊坎山西奈医院遗传学与基因组科学教授Andrew Chess博士指出，这项研究为理解精神分裂症的遗传因素提供了新的见解，突出了大脑发育过程中的突变对该疾病潜在影响的重要性。　　环境因素与突变特征　　进一步分析显示，研究者发现一些突变具有在炎症后发生的突变的特征，这与怀孕期间母体感染等环境因素在精神分裂症发病中的潜在作用相一致。这一发现强调了遗传因素与环境因素的相互作用，可能为未来的治疗方法提供新的思路。　　未来研究方向　　这项开创性的研究为理解单核苷酸变异在精神分裂症中的作用奠定了基础。研究团队计划扩大样本规模，分析更多个体，并采用先进的DNA技术更深入地研究受体细胞突变影响的基因。他们的目标是加深对这些基因变化如何影响大脑发育及精神疾病发病机制的理解。　　Chess博士还提到，随着研究的深入，团队希望能够发现潜在的治疗干预新途径。他们的研究不仅关注遗传机制，还希望通过探索体细胞突变，揭示精神分裂症的更复杂的发病机制，从而改善治疗效果。　　结论　　综上所述，这项研究为精神分裂症的理解增加了新的层次。通过强调体细胞突变的作用，研究者为探索遗传性与非遗传性基因变化的交互提供了重要线索。这一发现不仅有助于揭示精神分裂症的发病机制，还可能为未来的药物开发指明方向。随着研究的持续推进，科学家们期待在精神分裂症的治疗领域取得更大突破。

　　2024年10月10日，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所娄春波课题组与清华大学生命科学学院吴琼课题组合作，在《Nature Communications》上发表了题为“High-resolution and programmable RNA-IN and RNA-OUT genetic circuit in living mammalian cells”的研究论文。该研究通过构建具备感应和响应功能的RNA-IN/RNA-OUT基因线路，实现了对内源RNA调控网络的重构，并具备了活细胞内RNA序列点突变的高感知能力。　　随着单细胞技术的快速发展和各类细胞图谱计划的推进，研究者们得以解析细胞类型和状态。然而，RNA作为决定细胞类型和状态的核心介质，其表达的失调或突变可能导致多种病变的发生。现有技术大多止步于RNA的检测，缺乏将RNA变化信号转化为细胞状态调控的能力。虽然最新的RNA传感器如eToehold switch和ADAR switch在RNA浓度感应方面有所突破，但仍存在设计灵活性差和脱靶毒性等局限性。因此，如何在活细胞中精准、高效、可编程地感应和调控RNA的动态变化仍然是生命科学和医药领域的一大挑战。　　RNA-IN/RNA-OUT基因线路的构建　　为解决上述问题，研究团队提出了一种新的策略，开发了一种高灵敏、可编程、具单核苷酸分辨率的RNA感应及响应基因线路，命名为RNA-IN/RNA-OUT。该线路主要由三个模块组成：上游的RNA识别感知模块(RNA-IN)、下游的内源RNA表达输出模块(RNA-OUT)以及负责信息处理的模块。研究人员通过“识别-激活”的策略构建了可编程的RNA传感器，称为CASP传感器，来感知RNA动态信号。　　CASP传感器包括可编程的RNA结合蛋白(DiCas7-11)和效应蛋白，能够通过crRNA引导激活蛋白酶活性，释放锚定在细胞膜的效应蛋白，从而实现转录调控。经过精密设计，研究团队成功将RNA的灵敏感应能力提升至能够检测到低至8个转录本每百万条转录本(TPM)的水平。　　单碱基突变的灵敏检测　　除了RNA表达异常，基因突变同样是导致多种疾病的重要原因。由于野生型与突变型RNA序列之间往往仅有单个核苷酸的微小差异，传统检测方法难以有效识别。为解决这一挑战，CASP传感器中的关键元件“DiCas7-11”展示了对单碱基突变的较高容忍度。研究团队通过引入辅助突变位点的协同策略，首次将单点突变的感知能力从1.5倍提升至94倍，实现了对单碱基突变的高灵敏检测，尤其在肿瘤关键基因如KRAS、TP53等的检测中，CASP传感器表现出了优异的识别能力。　　应用前景与总结　　研究团队进一步将CASP传感器与可编程的内源性激活器dSpCas9-VPR连接，形成完整的RNA-IN/RNA-OUT基因线路，实现了对不同表达水平RNA的超灵敏感知与灵活操控。这一线路可用于连接持续表达的RNA以激活孕酮的内源性合成代谢网络，动态监测细胞分化状态变化，以及选择性识别并杀死特征点突变的癌细胞。　　综上所述，RNA-IN/RNA-OUT基因线路具备高灵敏度、可编程性和单碱基分辨率的特点。该技术不仅能在活细胞中感应RNA的动态变化，还能直接将信号转换为特定基因的转录调控指令。这为细胞命运的操控提供了革新性的技术支持，并在细胞与基因治疗、细胞重编程以及生物合成等领域展现了广泛的应用前景。

　　细胞命运的决定在组织发育和稳态维持中起着至关重要的作用。细胞的异常分化可能导致与器官功能不相容的细胞出现，进而引发各种疾病。在癌症治疗中，化疗和靶向治疗同样可能导致肿瘤细胞的命运改变。例如，神经内分泌细胞的转分化被认为是多种癌症耐药性的重要原因，放化疗还可能促使食管癌从鳞状细胞癌转变为神经内分泌癌。尽管近年来人们对肿瘤谱系可塑性的理解有所加深，但其潜在的分子机制仍不够清晰。p63作为基底前体细胞的关键转录因子，其缺失可妨碍食管和皮肤中复层鳞状上皮的形成，然而，p63在食管祖细胞中参与细胞命运决定的机制仍待探讨。　　2024年10月9日，哥伦比亚大学的阙建文教授与路超教授及上海交通大学的章永春教授团队合作，在《Science Advances》上发表了题为“Epigenetic regulation of p63 blocks squamous-to-neuroendocrine transdifferentiation in esophageal development and malignancy”的研究成果。研究表明，p63在食道的发育和肿瘤形成中促进基底细胞的分化，同时抑制神经内分泌细胞的分化。这一调控作用通过EZH2介导的H3K27me3表观遗传修饰实现，从而抑制p63的表达。　　研究方法与关键发现　　该研究利用人多能干细胞和肿瘤细胞构建的3D类器官、转基因小鼠、ChIP-seq和CUT&Tag等先进技术手段，获得了以下关键结果：首先，p63在小鼠食管发育过程中促进基底细胞特化，但抑制神经内分泌细胞的分化;其次，在人胚胎干细胞衍生的食管祖细胞和3D食管类器官中，p63在抑制神经内分泌细胞命运方面发挥了保守作用;第三，p63在食道神经内分泌细胞癌中的表达受到EZH2介导的H3K27me3修饰的抑制;第四，高表达的p63主要mRNA异构体ΔNp63α能够促进神经内分泌癌细胞向鳞癌细胞的转分化;最后，抑制EZH2能够激活神经内分泌癌细胞中p63的表达，并促进食道神经内分泌癌细胞转分化为鳞癌上皮细胞。　　临床意义与未来展望　　综上所述，这项研究揭示了EZH2在表观遗传学上抑制食道神经内分泌细胞癌中p63的表达，并明确了p63在鳞状细胞与神经内分泌细胞身份转换中的关键角色。神经内分泌细胞癌在临床治疗中常常非常棘手，且其五年存活率极低。基于这一研究结果，或许可以考虑通过将神经内分泌细胞癌转化为鳞癌的方式进行治疗，从而提高患者的生存率。　　随着对肿瘤细胞命运机制的深入研究，未来可能会开发出更有效的治疗策略，以应对食道神经内分泌细胞癌及其他难治性肿瘤。研究者们希望能通过调控p63及其下游信号通路，找到针对肿瘤细胞塑性的靶点，为癌症患者带来新的希望。这项研究不仅为理解肿瘤的发生与发展提供了新的视角，也为临床治疗策略的创新奠定了基础。