2024年10月22日，国家药品监督管理局正式批准了新型抗乙型肝炎病毒药物——甲磺酸普雷福韦片(Pradefovir Mesylate Tablets)，该药物以其独特的肝靶向技术，为慢性乙型肝炎患者提供了新的治疗选择。这种药物的上市，标志着在抗乙肝治疗领域的一项重要进展。　　乙肝病毒(HBV)感染已成为全球范围内的重要公共卫生问题。根据世界卫生组织(WHO)的统计，全球约有2.96亿人受到慢性HBV感染的影响，每年有约82万人死于因慢性乙肝导致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌等疾病。在中国，病毒性肝炎仍是法定传染病中病例数最多的乙类传染病。根据《2019年全国法定传染病疫情概况》，我国的乙肝流行率约为6.1%，慢性乙型肝炎患者约为2000万到3000万例。　　甲磺酸普雷福韦片作为一种新型的肝靶向前体药物，属于核苷酸类逆转录酶抑制剂，具有较好的疗效和安全性。该药物通过利用HepDirect技术，能够实现特异性高效的肝脏靶向释放。其在胃肠道和血液中极为稳定，只有在肝脏中特异性高表达的CYP3A4酶的作用下，才会被转化为活性成分。这种特性使得活性成分能够在肝脏中浓集，同时在血浆和肾脏中的暴露水平较低，从而显著降低了对其他器官的毒副作用，提高了治疗的安全性。　　临床研究显示，甲磺酸普雷福韦片在抗病毒疗效方面表现突出。与传统药物富马酸替诺福韦酯(TDF)相比，甲磺酸普雷福韦的剂量约为TDF的七分之一，但能够获得相似的抗病毒效果。特别是在高病毒载量患者中，甲磺酸普雷福韦的治疗效果更加明显。经过96周的治疗，甲磺酸普雷福韦组的表面抗原下降程度显著优于对照组，进一步体现了其肝靶向技术的优势。　　安全性方面，甲磺酸普雷福韦同样表现出色。在总体不良事件的发生率上，甲磺酸普雷福韦组与对照组相当，但与药物相关的不良事件发生率显著低于对照组，严重不良事件的发生率也较低。此外，针对核苷类似物可能带来的骨骼和肾脏损害，甲磺酸普雷福韦表现出了明显的优势，其对血脂的影响也较轻微，相关事件发生率极低，降低了心脑血管疾病的潜在风险。　　甲磺酸普雷福韦片的上市不仅为临床医生提供了一种高效且更安全的新治疗选择，也为成人慢性乙型肝炎患者带来了长期用药和更佳依从性的治疗方案。随着这种新药的推广，预计将为慢性乙型肝炎患者的生活质量带来积极影响，进一步推动抗乙肝治疗的发展。　　总之，甲磺酸普雷福韦片的上市，代表了在慢性乙型肝炎治疗领域的一次重要突破。该药物的肝靶向特性和优良的安全性，展示了新一代抗病毒药物的潜力。随着新药的普及与临床应用，期待能为广大乙肝患者带来新的希望，改善其生活质量，降低乙肝相关疾病的发生率。这一进展无疑是全球抗乙肝斗争中的一项重要里程碑，值得业界持续关注。

　　小肠在人体中发挥着至关重要的作用，作为“代谢-免疫-微生态菌群”相互作用的核心器官，其稳态维持对于正常生理功能至关重要。小肠独特的双向营养供给环境，即肠腔内吸收的食物营养和来自血液循环的营养代谢物，展示了其在支持机体代谢与免疫防御中的重要性。然而，关于这种双向供给如何影响小肠生理的具体机制，尤其是宿主防御和系统代谢平衡方面的差异性调控，仍需进一步研究。　　2024年10月19日，浙江大学医学院的王迪教授团队与多家机构合作，在《Cell》杂志上发表了题为《A two-front nutrient supply environment fuels small intestinal physiology through differential regulation of nutrient absorption and host defense》的研究论文。该研究系统性探讨了小肠双向营养供给环境的特征与动态规律，揭示了不同营养路径对机体防御机制(如黏膜免疫和屏障功能)以及营养吸收(如脂质吸收和整体代谢)的调控作用，并提出了肠内营养失衡可能加重心血管疾病发展的机制。　　为明确不同营养供应的调控作用，研究者设计了三种实验组：对照组小鼠自由进食，并静脉注射生理盐水;肠外营养组小鼠则剥夺饲料并接受静脉肠外营养液;禁食组则剥夺饲料并接受生理盐水。结果表明，肠腔内的营养能够显著提高脂质和胆汁酸的代谢物以及相关肠道菌群的丰度，而血供营养则更多地富集碳水化合物和有机酸。在生理功能层面，肠腔营养有助于脂质吸收和维持上皮屏障的完整性，而血供营养则支持DNA合成和免疫调节等重要功能。　　研究者进一步分析了小肠内高度组织化的绒毛-隐窝结构单元，探讨了不同营养供给对小肠吸收特征和功能的影响。通过荧光标记和MALDI-MSI技术，发现肠腔供给的营养在小肠内吸收存在空间分布差异和细胞类型偏好性，尤其是脂质在绒毛顶端吸收，而谷氨酰胺则更易被杯状细胞摄取。谷氨酰胺是体内含量最高的游离氨基酸，研究发现其在维持杯状细胞氧化还原平衡中发挥着关键作用。缺失谷氨酰胺会显著抑制杯状细胞的粘液生成，导致肠道免疫屏障的破坏。　　研究还关注全肠外营养(TPN)对肠道屏障的影响。TPN是严重肠道功能损伤患者的重要营养支持手段，但会引发一系列并发症，如肠道屏障受损。研究发现，在仅依靠肠外营养供给时，特定真菌及其代谢产物细胞松弛素H的显著增加会导致上皮细胞间紧密连接受损。通过抗真菌药物的处理，研究者成功挽救了因肠外营养导致的肠道屏障损伤，为临床治疗提供了新的思路。　　健康饮食对维持正常肠道生理功能及系统代谢稳态至关重要，而不规律的饮食习惯，如不吃早餐，可能显著增加心血管疾病的风险。研究者通过不同时间段的单一肠外营养供给后再口服进食，发现当肠外营养供给16小时后，再次进食的脂质吸收效率显著提高。这一现象与不吃早餐后的空腹时间相似，提示可能与早餐进食窗口期的缺失有关。　　为更好地模拟人群中的不吃早餐行为，研究者开发了一套自动化的饲养装置，以精准控制小鼠的饮食窗口期。结果表明，缺失早餐进食窗口的喂养方式会导致肠细胞中脂质吸收基因的表达重编程，从而介导胆固醇的过度吸收，进而加剧动脉粥样硬化的发展，与心脑血管疾病密切相关。　　王迪课题组的研究通过多维度的可视化技术，系统性描绘了小肠双向营养供给环境的高分辨图谱，揭示了免疫代谢学在营养吸收、宿主防御和代谢稳态之间的相互关系，为临床上治疗TPN副作用和饮食紊乱引起的肠道免疫屏障受损及代谢紊乱提供了新的思路和潜在的治疗策略。这项研究为理解小肠在维持机体健康中的作用提供了重要的理论基础和实践指导。

　　食物摄入与机体的生存密切相关，而其失调不仅会影响生存状态，还可能导致肥胖等健康问题。在这一调控过程中，下丘脑作为能量稳态的核心，通过整合中枢和外周信号来调节食物摄入和能量消耗，进而维持体重的稳定。　　下丘脑的室旁核(PVH)是一个具有高度异质性的脑区，主要通过不同类型的神经元来调节能量平衡。已有研究表明，大部分PVH神经元主要通过投射到臂旁核(PB)或下丘脑腹内侧核(VMH)来抑制食欲。然而，关于PVH在食欲调节中所涉及的其他神经环路仍待深入探讨，这对于理解PVH在食欲调控和体重维持中的作用至关重要。　　2024年10月16日，天津医科大学朱宪彝纪念医院内分泌研究所的谢向阳教授与中国科学院生物物理所的张树利研究员合作，在《Nature Communications》上发表了一项题为《Paraventricular hypothalamic RUVBL2 neurons suppress appetite by enhancing excitatory synaptic transmission in distinct neurocircuits》的研究论文。该研究揭示了PVH调节食欲的两条新型神经环路，并阐明了PVH中的RUVBL2神经元如何通过增强这些环路的兴奋性突触传递来抑制食欲。　　研究首先发现，在能量缺乏的情况下，PVH中的RUVBL2表达显著降低，这表明RUVBL2可能在食欲调节中扮演重要角色。研究者构建了Ruvbl2fl/fl小鼠模型，并通过脑立体定向注射技术向PVH区域注射AAV-Cre病毒，结果发现PVH RUVBL2的敲除会导致小鼠过度进食，从而引发肥胖。为深入探讨PVH RUVBL2神经元在控制饱腹感中的作用，研究者使用化学遗传学和光遗传学操纵PVH RUVBL2神经元的活性，发现激活这些神经元能够抑制食欲，而抑制则促进食欲。　　进一步的研究通过顺行跨单突触示踪实验确定了PVH RUVBL2神经元轴突投射的靶区，包括侧内核(LSv)、前内侧下丘脑(POA)、背外侧下丘脑(DMH)、弓状核(ARC)、内侧杏仁核(MeA)、臂旁核(PB)和孤束核(NTS)。逆行示踪实验证实了PVH RUVBL2神经元与这些脑区之间的突触联系。利用环路特异性的化学遗传学技术，研究者进一步证实了PVH RUVBL2神经元通过PVH RUVBL2→ARC、PVH RUVBL2→DMH和PVH RUVBL2→PB通路发挥抑制食欲的作用。　　研究者接下来关注PVH RUVBL2和PVH RUVBL2神经元在抑制食欲过程中的突触机制。考虑到进食行为异常可能与兴奋性或抑制性突触传递的障碍有关，研究者通过电生理实验检测PVH RUVBL2敲除对突触传递的影响。结果显示，PVH RUVBL2的敲除损害了PVH RUVBL2→ARC和PVH RUVBL2→DMH神经环路的兴奋性突触传递，而对抑制性突触传递无影响。这表明，突触传递障碍可能源于突触前输入或突触囊泡分布异常所引起的突触可塑性损害。　　通过免疫组化分析，研究者发现RUVBL2敲除后，ARC或DMH中标记的VGluT2点显著减少。此外，电子显微镜分析显示，RUVBL2敲除显著减少了ARC和DMH中PVH RUVBL2神经元轴突末端距离活跃区(AZ)200纳米以内的突触囊泡数量。ChIP-Seq和RNA-Seq分析进一步证实，RUVBL2调控与神经元轴突形成和突触囊泡相关基因的表达。综合这些数据，研究者得出结论，PVH RUVBL2的敲除导致突触前boutons和突触囊泡分布的改变，从而损害了兴奋性突触传递。　　最后，研究者探讨了增加PVH中RUVBL2的表达是否能增强兴奋性突触传递并抑制食欲。通过Ruvbl2KI/KI;Sim1-Cre小鼠模型实现RUVBL2在PVH的过表达，研究者发现，RUVBL2过表达导致突触囊泡的分布发生变化，并增强了PVH RUVBL2→ARC和PVH RUVBL2→DMH神经环路的兴奋性突触传递，从而有效抑制食物摄入，并显著缓解高脂饮食诱导的肥胖。　　总之，该研究揭示了PVH在食欲调节中的新神经环路，尤其是PVH RUVBL2→ARC和PVH RUVBL2→DMH通路。RUVBL2通过调节突触可塑性影响食欲的发现，为调节食欲和体重提供了新的策略。此外，研究还提示ARC和PVH之间可能存在正反馈回路，以促进最大或维持持续的饱腹感，这对防止过度摄食具有重要意义。这一发现为理解体重管理和相关代谢疾病提供了新的科学依据和潜在的治疗靶点。

　　随着年龄的增长，胸腺的功能逐渐衰退，表现为组织萎缩、基质结构的破坏以及新生T细胞输出的减少。这种变化导致了对新抗原反应能力的显著下降。胸腺在遭受急性损伤(如压力、感染或癌症治疗)时特别敏感，这些损伤不仅会影响其功能，还可能导致T细胞数量的减少，从而提高移植相关发病率和死亡率。尽管胸腺具备一定的再生能力，但这一能力随年龄增长而逐渐减弱。最近的研究显示，胸腺上皮细胞(TEC)在年轻和老年小鼠以及人类中表现出明显的异质性，但这些细胞如何协调T细胞的分化，以及功能障碍与自身免疫和免疫缺陷的关系，目前仍不清楚。　　针对这一问题，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Marcel R. M. van den Brink研究团队、弗雷德·哈钦森癌症研究中心的Jarrod A. Dudakov研究团队以及沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所的Daniel H. D. Gray研究团队近期合作在《Nature Immunology》期刊上发表了一项重要研究，题为《Age-related epithelial defects limit thymic function and regeneration》。该研究采用单细胞和空间转录组学、谱系追踪以及高级成像技术，深入探讨了胸腺基质细胞中的与年龄相关的变化，并确定了胸腺萎缩和再生能力下降的潜在机制。　　研究者通过多种先进的实验技术，发现并定义了两种与年龄相关的胸腺上皮细胞，分别命名为aaTECs(aaTEC1和aaTEC2)。这些细胞形成了高密度的上皮细胞簇，但缺乏胸腺细胞，表现出上皮-间质转化(EMT)的特征，同时下调了关键调节因子FOXN1的表达。FOXN1在胸腺上皮谱系中发挥着重要作用，参与TEC的分化和功能维持。FOXN1表达的减少导致TEC向aaTECs的转化，从而影响胸腺的整体功能。　　研究者进一步探讨了aaTECs与胸腺功能之间的关系。结果显示，aaTECs能够吸收其他TEC所需的生长信号，包括成纤维细胞分泌的成纤维细胞生长因子(FGF)和骨形态发生蛋白(BMP)。这些生长因子对TEC的增殖和分化至关重要，而aaTECs的出现则抑制了这些信号的传递，进而阻碍了胸腺细胞的发育和成熟。此外，aaTECs形成的微环境不支持胸腺细胞的发育，因为它们缺乏表达一系列重要的胸腺细胞发育因子，如DLL4、Psmb11、Kitl、Ccl25、Cxcl12和Il7，这些因子对于胸腺细胞的增殖、分化和选择都至关重要。因此，aaTECs的存在进一步导致了胸腺功能的下降。　　胸腺在急性损伤(如辐射和化疗)后具有强大的再生能力，但研究发现，aaTECs在急性损伤后会进一步扩张，可能与胸腺再生途径的紊乱有关。这种扩张不仅妨碍了胸腺萎缩的修复，也影响了T细胞的重建和整体免疫功能。　　除了TEC之外，胸腺衰老还涉及其他细胞类型的变化。例如，研究发现衰老过程导致间充质谱系细胞(如成纤维细胞)的增多，以及在纤维母细胞中上调了炎症老化程序。这些变化可能与aaTECs的出现密切相关。　　综上所述，该研究揭示了胸腺衰老的复杂机制，特别是aaTECs的出现被认为是导致胸腺功能下降和再生能力受损的关键因素。这一发现为开发改善老年人免疫功能的治疗策略提供了新的思路，并为深入理解胸腺衰老的机制奠定了重要基础。未来的研究可能进一步探索如何逆转或改善胸腺的衰老状态，从而增强老年人的免疫应答能力，为改善人类健康做出贡献。

　　最近，浙江大学良渚实验室及附属第二医院的熊旭深课题组在《Nature Machine Intelligence》期刊上发表了一项引人注目的研究，题为《Deep learning prediction of ribosome profiling with Translatomer reveals translational regulation and interprets disease variants》。该研究开发了名为Translatomer的多模态深度学习模型，基于Transformer架构，旨在填补mRNA表达与蛋白质水平之间的差距，并解析复杂疾病的遗传变异对基因翻译的调控作用，为机制尚不明确的疾病相关遗传变异提供全新的分子机制见解。　　Translatomer模型将基因序列和RNA-seq数据作为多模态输入，以核糖体印记(ribosome profiling)信号作为模型输出，专注于预测细胞特异性的翻译过程。模型的构建由输入层、Transformer主干层和输出层组成。具体而言，每个基因的RNA-seq数据和one-hot编码表示的基因序列被编码为512维的token，以便进行信号合并，作为Translatomer的输入。　　在模型的运作中，输入数据首先通过一维卷积层进行编码，随后经过包含12层自注意力机制的Transformer主干模块，以提取RNA-seq和基因序列之间的交互特征。最终，输出层将提取的信号解码为核糖体印记信号。研究者利用来自33种不同组织或细胞系的基因序列和mRNA表达数据，成功实现了从头预测翻译信号的能力，准确度达到了0.72-0.80，明显优于其他同类模型。同时，Translatomer模型充分利用RNA-seq数据的信息，具备了细胞类型特异性的预测能力。　　为了增强模型的可解释性，研究者发展了两种模型解释算法和工具。第一种算法通过计算梯度加权输入分数，定量评估了基因序列和RNA-seq输入信息对翻译预测的贡献。结果显示，RNA-seq对翻译预测的贡献普遍高于基因序列，符合翻译主要由mRNA水平决定的生物学事实。研究发现，编码区对翻译的贡献最大，而内含子的贡献最小。此外，5'UTR(转录起始区域)对翻译调控的影响显著高于3'UTR，说明翻译起始过程在调节基因翻译强度中起着至关重要的作用。　　第二种解释性算法依赖Translatomer模型开发了计算模拟突变(in silico mutation)工具，能够准确预测剪接突变对基因翻译效率的影响。研究者利用Kozak元件和荧光报告系统验证了该算法的准确性。通过这一工具，团队发现与翻译调控相关的遗传变异在物种进化中受到了选择压力。　　在建立了Translatomer模型及可解释性工具后，研究者进一步识别了3041个影响翻译效率的复杂疾病遗传位点。这些遗传位点包括同义突变和位于非翻译区的变异。尽管这些变异不直接改变蛋白质序列，但通过影响翻译过程，对多种复杂疾病的发生产生了重要影响。通过与基因表达数量遗传性状(eQTL)进行整合分析，研究发现这些遗传位点对mRNA水平没有显著影响，揭示了它们通过特异性影响翻译过程而调控疾病的发生和发展。此外，这些遗传位点对翻译的影响表现出组织/细胞类型特异性，例如，阿尔茨海默病和自闭症相关位点对大脑组织的翻译调控特异，而心肌病和心衰相关位点则在心脏中产生特定的翻译调控。　　综上所述，Translatomer深度学习模型为基因翻译调控研究提供了一种新工具，也为解释复杂疾病中的遗传变异提供了新的机制基础。通过分析不同细胞类型中的特异性翻译调控，研究为未来的疾病诊断和个性化治疗开辟了新的研究方向和靶点。这项研究不仅展示了深度学习在生物医学领域的应用潜力，也为深入理解遗传变异与疾病之间的关系提供了重要的见解。　　该研究的共同第一作者为浙江大学的科研助理何佳临和麻省理工学院的熊磊(现为斯坦福大学博士后)，共同通讯作者为熊旭深研究员和熊磊博士。此外，浙江大学的李静云研究员、胡新央教授、毛圆辉研究员，以及麻省理工学院的Manolis Kellis教授和Carles A. Boix博士等研究团队成员也对这项工作做出了重要贡献。

　　代谢综合征(Metabolic Syndrome，MetSyn)是一种与代谢失调相关的临床表现，主要特征包括中心性肥胖、高血压、血脂异常(如甘油三酯升高及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低)以及血糖升高。这些症状显著增加了2型糖尿病、心血管疾病和早期死亡的风险，全球约有20-30%的人口受到其影响，给公共卫生带来了巨大挑战。因此，寻找可调节的风险因素以控制代谢综合征的发生至关重要。　　近年来，研究表明，咖啡摄入可能与代谢综合征的风险呈负相关，尤其是咖啡中的咖啡因和多酚类物质被认为具有抗炎和调节能量代谢的潜在作用。然而，不同的随机对照试验和纵向研究的结果并不一致，表明咖啡摄入与代谢风险的关联可能受到生活方式、社会经济地位等多种因素的影响。因此，明确咖啡的摄入量、类型以及添加剂(如牛奶、糖和人工甜味剂)对代谢综合征的影响，对于深入理解咖啡的代谢作用具有重要意义。　　最近，香港大学Jimmy Chun Yu Louie研究团队在《J Diabetes》上发表了题为《咖啡摄入与代谢综合征的关联：横断面和孟德尔随机化研究》的论文，探讨了咖啡摄入与代谢综合征及其组成部分之间的关系，重点分析了不同咖啡类型及添加剂对代谢综合征风险的影响。研究发现，适量的咖啡摄入有助于降低代谢综合征的风险，而过量摄入，尤其是含有人工甜味剂的咖啡，则可能增加代谢异常的风险。　　该研究利用了UK Biobank的大规模数据，涵盖约50万名中老年人群。数据包括人口统计、生活方式、健康状况以及详细的血液生化测量。研究团队通过食物频率问卷和24小时饮食回顾记录参与者的咖啡摄入量，并根据国际糖尿病联盟的标准诊断代谢综合征。　　在排除缺失数据的个体后，本研究共纳入351,805名参与者。结果显示，咖啡饮用者中男性比例较高，吸烟和频繁饮酒者的比例也较高，且教育水平普遍较高，茶的摄入量相对较低。横断面分析结果表明，适量咖啡摄入(每天1至2杯)与代谢综合征的发生风险显著降低(1杯/天 OR=0.88，95% CI：0.85–0.92;2杯/天 OR=0.90，95% CI：0.86–0.93)。然而，当摄入量超过4杯/天时，代谢综合征的风险则有所增加(4杯/天 OR=1.03，95% CI：0.98–1.08;5杯/天 OR=1.06，95% CI：0.99–1.12)。进一步分析显示，咖啡摄入与高血压风险呈负相关，但与血糖和甘油三酯升高以及中心性肥胖呈正相关。　　值得注意的是，孟德尔随机化结果未能支持咖啡摄入与代谢综合征之间的因果关系。然而，遗传性高咖啡摄入量与中心性肥胖的发生风险显著相关，这与观察性研究结果一致。此外，分析还提示高咖啡摄入可能与血糖升高存在因果关联。　　进一步的分层分析表明，研磨咖啡相比速溶咖啡与代谢综合征风险的负相关性更强。无咖啡因咖啡的摄入与代谢综合征的关联性不显著。此外，添加牛奶和糖的咖啡与代谢综合征风险的关联变化不大，但使用人工甜味剂的咖啡饮用者患代谢综合征的风险显著增加，尤其是在速溶咖啡饮用者中。　　综上所述，本研究基于UK Biobank的海量数据，详细分析了咖啡摄入量、不同类型咖啡及其添加剂与代谢综合征的关系。研究结果提示，咖啡摄入在一定范围内(每天1至2杯)可能有助于降低代谢综合征的风险，但每日大量饮用咖啡，尤其是含人工甜味剂的咖啡，可能会增加中心性肥胖及其他代谢异常的风险。这提醒公众在选择咖啡饮品时，需谨慎考虑摄入量和添加剂的使用。　　该研究还为未来进一步探讨咖啡及其成分对代谢健康的影响提供了重要依据，强调了科学饮用咖啡的潜在益处与风险，提示人们在享受咖啡的同时，也要关注其对健康的长远影响。

　　胶质母细胞瘤是一种极具侵袭性和异质性的恶性肿瘤，治疗难度极大，至今尚无有效治愈方案。该肿瘤的细胞状态复杂，已确认至少存在四种主要细胞类型：神经祖细胞(NPC)样、少突胶质细胞祖细胞(OPC)样、星形胶质细胞(AC)样和间充质(MES)样。这些细胞类型在肿瘤的生物学功能中扮演着不同的角色。例如，NPC样和OPC样细胞主要负责肿瘤的侵袭性以及与神经元微环境的相互作用，而AC样和MES样细胞则与非恶性细胞在肿瘤微环境中进行交流。尽管对这些细胞状态的研究取得了一定进展，但仍未能构建出能够忠实再现患者体内细胞状态及其与肿瘤微环境相互作用的有效模型，这也限制了针对胶质母细胞瘤的治疗产品研发。　　最近，来自美国麻省总医院的Mario L. Suvà团队在《Cancer Discovery》杂志上发表了一篇重要论文，标题为《胶质母细胞瘤皮质类器官重现细胞状态异质性及细胞间转移》。该研究团队成功构建了胶质母细胞瘤皮质类器官(GCO)，并通过这些类器官观察到肿瘤细胞的转录物可以通过细胞外囊泡机制广泛转移至非恶性细胞中，这一发现可能对胶质母细胞瘤微环境的重编程具有重要意义。　　在研究中，团队首先将标记为GFP(绿色荧光蛋白)的患者来源的胶质母细胞瘤细胞移植到人类皮质类器官中。经过两周的观察，研究人员发现，GFP标记的肿瘤细胞充分浸润，并形成了经典的肿瘤结构，例如肿瘤微管和细胞外囊泡。理论上，这些GFP标记的细胞应仅包含恶性细胞，但研究者意外地在GFP阳性细胞中发现了大量非恶性细胞，其中约17%的细胞检测到了GFP转录物。这一现象提示着，可能存在从恶性细胞向非恶性细胞的物质转移。　　为进一步探究这种转移机制，研究团队分析了GFP阳性细胞与GFP阴性非恶性细胞之间的差异表达基因。他们发现，在GFP阳性的非恶性细胞中，特有且显著上调的基因在AC样和MES样亚型中同样表现出较强的富集现象。这一发现为理解不同细胞状态在胶质母细胞瘤中的功能提供了新的视角。　　研究团队假设，细胞外囊泡(EVs)可能是GCO中转运mRNA和蛋白质的关键机制。因此，他们采用尺寸排阻色谱分离出EVs，并进行了RNA测序(RNA-seq)。结果表明，EVs中的恶性转录本与GCO恶性细胞之间存在高度的相关性，进一步支持了EVs作为mRNA转移机制的潜在角色。为验证这一转移机制是否在其他癌症中普遍存在，研究团队还将GFP标记的乳腺癌细胞植入皮质类器官，经过两周的培养，同样在非恶性细胞中检测到了GFP转录本，从而证实了这一转移机制可能在多种癌症中均存在。　　总体而言，这项研究不仅构建了用于解析人类胶质母细胞瘤的肿瘤异质性和细胞间通讯的GCO模型，还揭示了恶性肿瘤细胞如何通过转录物向非恶性细胞进行转移。这一发现为理解肿瘤微环境中的细胞间交互提供了新的思路，尽管目前其具体功能意义尚不明确。未来的研究需要进一步探讨这种转移对肿瘤微环境的潜在影响，以期为胶质母细胞瘤的治疗提供新的方向和策略。　　综上所述，Mario L. Suvà团队的研究为胶质母细胞瘤的基础与临床研究打开了新的视角，通过GCO模型的构建与应用，有望为该领域的科学探索和临床治疗提供更为深入的理解。这一成果不仅在理论上具有重要价值，也为未来的癌症治疗方法研发指明了新的方向。

Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）是一种罕见的自身免疫性疾病，通常与肿瘤相关，首次在1956年被描述。该疾病主要影响神经-肌肉接头的突触前膜，导致患者出现进行性肌无力、上眼睑下垂、复视、构音障碍以及吞咽困难等症状。其致病机制主要是由于自身抗体靶向并抑制突触前的P/Q型压力门控钙通道（VGCC），这一机制与重症肌无力（MG）中抗体靶向突触后靶点的机制有所不同。目前对LEMS的治疗主要集中在对症处理和病因治疗方面。可逆性钾离子通道阻滞剂阿米吡啶能够延长动作电位，使钙通道保持开放更长时间，从而促进乙酰胆碱的释放，用于对症治疗。此外，一些抗肿瘤药物和免疫抑制剂也被用于LEMS的治疗。不过，对于那些对免疫抑制疗法无反应的患者，研究者们尝试通过直接耗竭产生抗体的B细胞来达到治疗效果。然而，这些治疗手段在LEMS的重症病例中并未显示出有效性，且患者仍然面临长期免疫抑制治疗带来的感染风险。近年来，CAR-T细胞疗法作为一种新兴的基因工程治疗方法，开始引起广泛关注。该疗法通过从患者体内提取T细胞，经过基因工程改造使其表达嵌合抗原受体（CAR），再进行细胞扩增，最终将这些“活细胞药物”重新输回患者体内。2017年，美国FDA批准了首款CAR-T细胞疗法，现已有多款产品获批，主要用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤等血液癌症，并显示出显著的治疗效果。在自身免疫性疾病的研究中，抗CD19 CAR-T细胞疗法在临床试验中表现出对系统性红斑狼疮、特发性炎性肌病、重症肌无力等疾病的良好疗效。德国耶拿大学附属医院的研究人员在《Cell Reports Medicine》期刊上发表了一项关于抗CD19 CAR-T细胞治疗特发性LEMS患者的研究，标题为《抗CD19 CAR-T细胞在重症特发性Lambert-Eaton肌无力综合征中的有效性》。该研究报道了使用Kyverna Therapeutics开发的抗CD19 CAR-T疗法KYV-101治疗一名LEMS患者的情况，患者在接受治疗3个月后，临床症状显著改善。在该项研究中，患者的P/Q型抗突触前VGCC抗体水平很高，研究团队首次报告了抗CD19 CAR-T细胞治疗后患者症状的显著改善。在治疗过程中，自体CAR-T细胞的输注导致CD4+ CAR-T细胞的扩增，这些细胞表现出终末分化效应记忆细胞重新表达CD45RA（TEMRA）样表型，具有细胞毒性杀伤能力。3个月后，患者的行走距离增加了8倍，这一临床改善与致病性VGCC抗体滴度的降低及抗体产生B细胞的减少相关联。在治疗的观察期内，患者未出现严重的不良反应，仅出现2级的细胞因子释放综合征和间歇性中性粒细胞减少。这一结果表明，抗CD19 CAR-T细胞疗法为LEMS患者提供了一种有希望的治疗选择。总结来看，抗CD19 CAR-T细胞疗法在特发性LEMS患者中展现了良好的临床应用前景。通过对这一罕见疾病的新型治疗方法的探索，研究者为提高LEMS患者的生活质量提供了新的可能性。这一研究不仅推动了CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病领域的应用，也为未来更多针对自身免疫疾病的疗法发展奠定了基础。未来的研究需要进一步验证CAR-T细胞疗法在更大规模LEMS患者中的有效性与安全性，从而为更多患者带来希望。

　　肉瘤是一类较为罕见且异质性强的间质肿瘤，主要发生在骨骼和软组织中，尤其对年轻患者造成严重影响。在美国，每年约有13,000例软组织肉瘤和4,000例骨肉瘤的诊断，尽管发病率不高，但相关的死亡率依然较高。特别是，骨肉瘤已成为20岁以下患者癌症死亡的第三大原因。治疗方案的选择通常依赖于疾病的亚型和分期，包括手术切除、化疗、靶向全身治疗以及某些情况下的放射治疗。虽然在一些特定亚型上取得了进展，但目前的治疗方式往往难以治愈，软组织肉瘤的总体5年生存率为65%，而骨癌则为50%至60%。　　肉瘤的异质性表现在其存在超过100种不同的亚型。以骨肉瘤为例，已有报告指出存在9种不同的亚型。大约25%的肉瘤病例由特定的染色体融合引起，如尤文氏肉瘤、滑膜肉瘤、婴儿纤维肉瘤和横纹肌肉瘤等。此外，其他类型的骨和软组织肉瘤的遗传诱因还包括影响细胞周期调节、成长因子信号传导及血管生成的因素。特异性高的致病突变包括上皮样肉瘤中的RTK驱动突变、脂肪肉瘤中的CDK异常、以及血管周细胞瘤和黏液样脂肪肉瘤中的PI3K突变等。某些肿瘤如骨肉瘤和未分化肉瘤则表现出复杂的核型，可能携带多种突变，并没有单一的明确驱动因素。这种广泛的遗传异质性给确定有效的治疗方案带来了挑战，导致肉瘤患者的生存率持续低迷。　　近年来，精准医学逐渐受到重视，成为识别可操作性特征并改善患者预后的重要工具。新一代测序(NGS)和免疫组织化学等技术被广泛应用于患者分子水平变化的识别和药物靶点的发现。然而，在融合阳性肉瘤的情况下，除了NTRK，其他大多数异常癌基因难以直接靶向干预。最新研究显示，在对6,000多例骨和软组织肉瘤的调查中，约42%的肿瘤含有可干预的突变。然而，尽管过去10年的多项临床试验中，肉瘤患者在使用基因组精准医学选择的药物时显示出的临床益处却相对有限。这一遗传多样性以及传统或精准医学选择的化疗和靶向药物疗效的局限，促使研究者急需寻找新的方法系统评估肉瘤的药物敏感性与耐药性，并制定个性化的治疗方案。　　近日，加州大学洛杉矶分校的Alice Soragni研究小组在《细胞干细胞》期刊上发表了题为《肉瘤的药物敏感性和耐药性景观》的研究文章，基于患者来源的肿瘤类器官(PDTOs)，探讨了21种肉瘤类型的药物敏感性与耐药性。他们从126例患者中获取了194个样本，并成功生成了121个样本的PDTOs，覆盖24种不同肉瘤亚型。　　PDTOs可以模拟多种恶性肿瘤的行为特征，特别是在上皮癌患者中，PDTOs的可操作性和对药物反应的预测能力表现优异。然而，肉瘤的PDTOs发展较慢，应用相对有限。研究小组利用PDTOs表征肉瘤的耐药性与敏感性，结合高通量类器官筛选平台和组织病理学检测，评估了类器官对单一药物及联合药物的敏感性与耐药性，并在手术后一周内获得结果。研究表明，药物的敏感性与肿瘤亚型、治疗历史及疾病进展等临床特征密切相关。　　通过PDTO筛查，研究者能够为患者提供最佳的药物选择，并反映出肉瘤患者的预后情况。在他们的工作中，为59%的样本所对应的患者确定了至少一种已获FDA批准或NCCN推荐的有效治疗方案，显示出PDTOs平台的临床应用潜力。　　总之，作者通过PDTOs在24种肉瘤类型中研究药物敏感性和耐药性模式，发现患者的亚型特异性反应与临床特征和预后之间存在关联。这一研究不仅为大多数样本对应患者确定了可操作的治疗方案，还突显了类器官在精准医学应用中的巨大潜力，为未来个性化治疗策略的制定提供了新思路。

　　近期，中山大学第三附属医院的余超及中山大学公共卫生学院的凌文华等人在《临床营养》期刊上发表了一项重要研究，标题为《适量饮酒与肝硬化及脂肪性肝病风险的关联：来自大型人群队列研究的结果》。该研究利用了英国生物样本库(UK Biobank)进行了一项深入的人群队列分析，揭示了适度饮酒与肝脏疾病风险之间的复杂关系。　　UK Biobank是一个规模庞大的生物样本库，涵盖了超过50万名参与者，收集了与酒精消费行为、社会经济背景以及深度表型数据等相关的信息。研究团队通过分析这一数据集，旨在探讨中度饮酒与肝脏疾病(如肝硬化和脂肪性肝病)之间的关系，并考虑到多种潜在的混杂因素，包括遗传易感性和性别差异等，以期解决以往研究中的不足之处。　　研究的参与者在2006年至2010年间被招募，随访至2022年，最终包括215,559名不饮酒者和适度饮酒者。主要关注的结果是肝硬化的发生率，而次要结果则包括脂肪性肝病和肝癌的病例。研究中，针对适度饮酒者的酒精摄入量和类型，计算了与肝脏相关疾病的风险比(HR)及其95%的置信区间，并按性别进行分层分析。　　在为期12.7年的中位随访期间，研究记录了705例肝硬化、2020例肝纤维化和350例肝癌病例。结果显示，与不饮酒者相比，适度饮酒者的脂肪性肝病(SLD)风险显著降低(HR=0.77)。然而，对于适度饮酒者而言，葡萄酒的摄入量与肝硬化风险增加相关(HR=1.11)。当每日酒精摄入量限制在16克以下时，这种关联减弱，表明饮酒量与肝硬化和脂肪性肝病的风险呈负相关(HR分别为0.82和0.91)。　　值得注意的是，研究结果还显示，适度饮酒与SLD之间的负相关性可能存在性别依赖的特征。总体来看，这项研究表明，适量饮酒的影响与性别密切相关。女性饮酒者的较高葡萄酒摄入量可能是造成性别差异的一个重要因素，而男性饮酒者的酒精摄入量与肝硬化风险的增加相关，且这种风险在每日酒精摄入量低于16克时有所降低。　　研究者们强调，当前关于男性每日饮酒30克的“安全”标准可能对肝脏健康造成威胁，因此建议制定更为细化的饮酒建议策略，以便更好地适应男性和女性的生理差异。虽然适度饮酒在某些情况下可能看似有益，但应谨慎对待，因为大量研究已证实，频繁饮酒与多种癌症的风险增加密切相关，包括口腔癌、食管癌、喉癌、胃癌、结直肠癌、肝癌及乳腺癌等。　　世界卫生组织(WHO)对此问题的立场十分明确，认为不存在绝对安全的饮酒量。根据《柳叶刀》一项对全球195个国家和地区酒精使用负担的研究，最小化健康危害的饮酒方式就是完全不饮酒。这样的观点无疑为人们提供了一个清晰的警示，尤其是在考虑到个人健康和肝脏保护时。　　综上所述，适量饮酒的研究结果为我们提供了一个复杂且多维的视角。在权衡酒精消费时，除了关注量的控制，也需考虑性别差异和个体的健康状况。未来的研究有必要进一步深入探讨酒精对不同人群的影响，以便制定出更加科学、合理的饮酒指南，帮助公众更好地维护自身健康。