脊髓损伤(SCI)是一种复杂的病理过程，通常包括初级和次级损伤阶段。初级损伤是物理性的直接伤害，而次级损伤则是随后的病理变化，如离子失衡和水肿，进一步加剧了初始损伤。水肿不仅会增加鞘内压，还会减少血流，导致脊髓缺血、细胞死亡和功能障碍。研究表明，水肿在损伤后的2天内达到峰值，并在14天后逐渐消退。除了水肿，神经元肿胀的机制及其对神经元损失和功能恢复的影响仍有待深入研究。　　近日，得克萨斯大学加尔维斯顿医学分部的Bo Chen研究团队在Sci Transl Med上发表了一项研究，揭示了脊髓损伤中神经元肿胀的时空模式，提出了布美他尼作为潜在治疗药物，可以有效缓解神经元肿胀并促进运动功能的恢复。　　神经元肿胀的动态变化　　通过机器学习技术分析，研究人员对脊髓中的兴奋性和抑制性神经元进行了三维图像分析，详细描绘了神经元的体积变化。研究发现，在急性期(损伤后2天内)，脊髓兴奋性神经元的体积显著增加，并在亚急性期(14天)逐渐恢复正常。至35天时，神经元体积几乎回归至未损伤水平。然而，神经元的肿胀存在明显的时空模式，肿胀首先出现在脊髓背部区域，随后扩展至腹部区域。　　抑制性神经元的肿胀模式与兴奋性神经元不同。抑制性神经元的肿胀仅在急性期出现，并在14天时完全恢复。这种差异表明，兴奋性神经元和抑制性神经元对脊髓损伤的反应机制不同，兴奋性神经元肿胀持续的时间更长，可能导致更严重的功能损失。　　布美他尼对神经元肿胀的影响　　为了研究如何减轻神经元肿胀，研究团队使用了NKCC1抑制剂布美他尼进行干预。结果表明，布美他尼能够显著减少兴奋性神经元的肿胀，并增加神经元的存活率。特别是在脊髓损伤后的急性期，布美他尼对减少神经元体积肿胀的效果尤为明显。此外，尽管延迟至损伤后14至35天施用布美他尼，对大体积神经元的肿胀有所缓解，但整体效果较为有限，表明布美他尼的治疗效果可能在急性期表现最佳。　　布美他尼促进功能恢复　　该研究进一步发现，布美他尼不仅能够减轻神经元肿胀，还能够显著改善运动功能恢复。在使用布美他尼治疗的小鼠中，其Basso小鼠评分(BMS)和步态分析均显示出显著的改善，步态和步幅均有所提升。这些结果表明，布美他尼有助于促进脊髓损伤后的功能恢复，尤其是在早期进行治疗时效果更加明显。　　此外，即使在布美他尼治疗停止后，运动功能的改善仍然持续，这为布美他尼作为长期治疗的潜力提供了依据。通过选择性沉默兴奋性神经元的实验，研究人员进一步证明了兴奋性神经元在功能恢复中的重要性。　　结论　　总体而言，Bo Chen团队的研究揭示了脊髓损伤后神经元肿胀的时空特征，并证明布美他尼作为NKCC1抑制剂能够有效缓解兴奋性神经元的肿胀，显著改善运动功能的恢复。这一研究为脊髓损伤的治疗提供了新的思路，也为未来临床应用布美他尼作为治疗药物奠定了基础。

　　很多人都会突然想到厨房里的“烟火气”。这种烟火气不仅意味着美味佳肴的烹饪，更象征着家庭生活的温馨与幸福。每当家里的“大厨房”站在灶台前，细心为家人准备饭菜时，厨房的温暖氛围就热闹起来。而这些承载着关爱的美食背后，可能隐藏着难以察觉的健康威胁——厨房油烟。　　表明油烟恢复正常，但其溶解性不容小项。大量研究，长期暴露在烹饪油烟中，不仅会影响健康，甚至还会对皮肤和消化系统产生负面影响。特别是经常操持家务、负责烹饪厨房中“烟火气”的隐藏幸福感背后，实际上着着一个潜在的健康隐患。　　油烟的健康威胁：从威胁到破坏　　根据《烹饪油烟对人体健康危害研究》的报道，厨房油烟中含有多环芳烃等有害物质。这些物质不但能够通过呼吸进入人体，还能渗透到皮肤中，导致皮肤出现色素、色素沉积等问题。 ，厨房油烟室内空气的重要来源，长期接触可能诱发呼吸道疾病，甚至增加肺癌等严重疾病的风险。　　最近，复旦大学的研究团队通过实验进一步揭示了厨房油烟与消化系统疾病之间的关联。他们在小鼠实验中发现，主动吸入厨房油烟能够在短时间内激发肺部炎症，从而长期诱发呼吸道疾病这表明，厨房油烟对肠道产生危害，还可能通过破坏菌群的改变，引发诱发性肠道病(IBD)健康等问题。　　在实验中，暴露于油烟3天后，肺部炎症标志物显着上升，而破坏菌群的变化也开始显现。暴露7天的暴露于油烟的菌群感染严重，其中有益菌如双歧杆菌显着减少，而某些菌种如大肠杆菌显着增加。这些变化会进一步破坏破坏反应，影响小鼠的整体健康状况。　　   油烟的分子机制：基因表达与需求变化　　研究不仅揭示了油烟对死亡和破坏的影响，还探讨了其分子机制。实验显示，在油烟后的活动中，死亡和破坏中分子有机的数量显着增加，且随着提出时间的推移延长时间，这些有机分子的种类和数量不断变化。此外，研究还检测了与炎症相关的基因表达，发现油烟暴露会导致一些与免疫反应和炎症性肠道疾病相关的基因显着上调。　　特别是，7天的小鼠体内，与免疫反应相关的TLR5、MHCII等基因表达达到最高峰。同时，破坏中的有益菌群减少，引发反应加剧，这与破坏组织切片中观察然而，在14天的接通后，活塞内部的线圈标志物开始下降，这可能是因为在长期接通下逐渐产生了调节。　　健康防护：如何减少油烟残留　　尽管实验结果显示，吸烟在长时间油烟接触后某些指标有所下降，但这并不意味着油烟对人体的消毒可以重视。为了保护家庭中经常做饭的成员，尤其是长期接触厨房油烟环境中的“大厨房”，我们应该从根源上减少油烟的吸入量。　　首先，选择烟点较高的油类，避免油温过高产生大量油烟。其次，减少煎炸食品的烹饪次数，尽量避免使用重复使用过的油。另外，安装高效的抽油烟机，并确保其定期清洁和维护，也能够有效降低室内油烟的扩散。　　结语　　厨房油烟虽然是烹饪过程中的重要组成部分，但其潜在的健康风险不容忽视。通过合理的烹饪方式和有效的防护措施，我们可以很大程度上减少油烟对家庭成员健康的影响。守护家庭的幸福，首先要从保护健康开始。让我们从今天起，关注厨房中的油烟问题，为家人营造一个健康、温馨的生活环境。

　　DNA双链断裂(DSB)是细胞面临的最严重的DNA损伤类型之一。如果DNA双链断裂无法得到及时修复，细胞可能会出现染色体片段缺失或重排等问题，甚至可能导致细胞死亡。为此，细胞主要依赖于两条途径修复双链断裂：非同源末端连接(NHEJ)和同源重组修复(HR)。相比于NHEJ高效但容易出错的修复方式，HR是一种更为精确的修复机制，依赖同源染色体提供的正确遗传信息完成修复。　　近期，中国科学院北京基因组研究所郭彩霞研究组与动物研究所唐铁山研究组合作，在《科学进展》(Science Advances)上发表了一篇题为《VGLL3通过促进DNA双链断裂修复调控化疗敏感性》的研究论文，揭示了退样化家族(Vestigial-like)成员VGLL3的新功能。该研究发现VGLL3不仅通过其转录调控功能参与基因转录，还通过其独特的非转录依赖功能在同源重组修复中发挥重要作用，从而影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。　　研究发现，DNA双链断裂发生后，VGLL3能够迅速定位并被招募至DNA损伤部位。值得注意的是，VGLL3的招募依赖于染色质的重塑过程，这一过程由多聚ADP-核糖化修饰介导。VGLL3的N端谷氨酸富集区在此过程中发挥了关键作用。进一步实验表明，敲低或敲除VGLL3会显著抑制肿瘤细胞的同源重组修复能力，同时增加肿瘤细胞对化疗药物如依托泊苷、喜树碱、表阿霉素及PARP抑制剂的敏感性。也就是说，VGLL3的缺失能够显著增强肿瘤细胞对这些化疗药物的反应，促进肿瘤细胞的死亡。　　进一步的研究揭示，VGLL3可以通过保护两个同源重组修复关键蛋白——CtIP和DNA损伤检测蛋白1免受蛋白酶体的依赖性降解，进而促进DNA双链断裂末端的剪切和激活RNF8/168信号通路，从而协同增强DNA的修复过程。此外，研究还发现，如果VGLL3的N端谷氨酸富集区或C端组氨酸富集区缺失，将导致同源重组修复的抑制，并增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。　　为了验证这一发现，研究团队通过小鼠移植瘤实验进一步确认，敲低VGLL3可以抑制肿瘤的生长并显著增强化疗效果。而当VGLL3的谷氨酸或组氨酸富集区缺失时，肿瘤的促生长和耐药能力明显降低，这表明靶向抑制VGLL3的同源重组功能是一种有效的抗肿瘤策略。　　重要的是，该研究发现VGLL3在多种恶性肿瘤中的高表达与患者的不良预后相关，表明VGLL3有望成为新的抗癌治疗靶点。通过靶向抑制VGLL3，特别是其参与的同源重组修复功能，可能会有效提高化疗药物的治疗效果，并为治疗耐药性肿瘤提供新的策略。　　该研究得到了国家自然科学基金和北京市自然科学基金的支持。这一发现不仅拓展了人们对VGLL3在肿瘤中的作用的理解，也为未来基于同源重组修复机制的肿瘤治疗提供了新的思路和理论依据。

　　近日，麻省理工学院(MIT)和哈佛大学Broad研究所的研究团队在《Nature Communications》期刊上发表了题为《Systematic multi-trait AAV capsid engineering for efficient gene delivery》的研究论文。该研究通过开发一个名为Fit4Function的机器学习方法，旨在设计能够满足多种功能需求的腺相关病毒(AAV)衣壳，加速基因治疗的研发进程。　　AAV是常用于基因治疗的载体，其衣壳负责基因的递送。传统的AAV设计方法需要生成包含大量变异体的衣壳文库，并通过多轮筛选确定符合预期功能的衣壳，这个过程耗时且昂贵。该研究通过机器学习算法对AAV衣壳进行系统性设计，以提高基因递送的效率，并实现针对不同器官的靶向性。Fit4Function机器学习模型通过在统一的AAV序列空间中进行采样，生成具有重复性的数据，用于训练精确的序列到功能的模型。　　该研究的突破之一是开发了能够在不同物种之间高效基因递送的AAV衣壳。研究团队在AAV9这一常用血清型的基础上，通过Fit4Function设计出能够更好靶向肝脏的衣壳，并且该衣壳在制造过程中表现出优异的可制造性。实验结果显示，约90%的机器学习预测AAV衣壳成功实现了基因递送，且满足其他多个关键条件。特别是，该机器学习模型虽然仅基于人类和小鼠数据进行训练，但能够成功预测出猕猴器官中的AAV行为，表明这种跨物种转换的潜力。　　研究人员进一步强调，现有的传统方法由于需要处理大量AAV衣壳变异体，面临筛选效率低下的问题。即便使用机器学习加速筛选，大部分现有的方法往往只能优化某一特定功能，而往往需要牺牲其他功能。而Fit4Function提供了一种能够同时优化多种功能的新方法，打破了传统方法的限制。研究团队通过初步建模生成了一个新的中等规模的AAV衣壳文库，并在小鼠和人类细胞中对其进行筛选，筛选结果为机器学习模型提供了训练数据。　　基于这些数据，研究团队构建了多个序列到功能的预测模型，用于预测AAV衣壳在多种功能上的表现。这些功能包括基因货物的封装能力、靶向特定器官的效率、以及可制造性等。为了验证模型的有效性，研究人员设计了一个由6种模型组合的“多功能”AAV文库，最终约90%的AAV衣壳具备了所有的预期功能，包括靶向肝脏的能力以及在不同物种中的跨物种递送能力。　　令人振奋的是，该模型只使用了小鼠和人类的细胞数据就成功预测了AAV在猕猴器官中的分布情况，这一发现进一步证明了该方法的通用性和高效性。这意味着科学家可以利用这一方法设计出在多个物种中均有效的AAV载体，极大地加速了基因治疗的开发进程。　　研究团队表示，Fit4Function机器学习模型的开发不仅适用于他们的研究，还为其他科研团队设计多功能AAV衣壳提供了新的工具。未来，通过构建更多的机器学习模型和AAV衣壳文库，科学家可以形成一个涵盖多种性状的“机器学习图谱”，加速不同基因疗法的研发，特别是针对肝脏靶向性或者避免肝脏靶向性的治疗方案。　　总之，该研究的创新在于通过机器学习模型系统性地优化了AAV衣壳的多种功能，使基因递送更加精准和高效。这一突破不仅为基因治疗的加速开发提供了新思路，还展示了机器学习在生物医药领域的巨大潜力。

　　生物分子凝聚体是细胞内普遍存在的微观结构，能够通过相分离形成特定的化学环境，调节细胞的生理功能。它们不仅参与转录、应激反应和RNA剪接，还对离子分布和电化学平衡具有重要影响。最近，杜克大学的Lingchong You和Ashutosh Chilkoti团队在《Cell》期刊上发表了一篇题为《Biomolecular condensates regulate cellular electrochemical equilibria》的文章，研究了生物分子凝聚体在调节细菌电化学环境中的作用，并揭示了其对基因表达和细菌在抗生素压力下生存能力的影响。　　首先，研究团队考察了RLP(树脂样多肽)凝聚体对细胞质离子环境的影响。实验结果表明，RLP凝聚体的形成使细胞质pH值变酸，而凝聚体内部则呈现碱性。此外，RLP凝聚体显著改变了细胞质中Mg²⁺和Ca²⁺的浓度，增加了细胞质中Na⁺的含量。这表明，凝聚体通过选择性分配或排除离子，对细胞内的电化学环境产生了显著影响。同时，凝聚体的形成也减少了细胞质中蛋白质浓度的波动，但却增加了细胞质pH值的变异性，放大了细胞间的化学环境差异。　　除了对细胞质离子分布的调节，研究还发现RLP凝聚体能够显著影响细胞膜电位。实验数据显示，含有RLP凝聚体的细胞表现出膜电位的超极化，其荧光信号比不含凝聚体的细胞高出7.5倍至10倍。膜电位的超极化可能是由凝聚体内的Mg²⁺和Ca²⁺的积累所引发的。此外，凝聚体还增加了膜电位的变异性，进一步表明它们通过调节细胞内的电化学平衡影响了膜电位。通过将RLP与超折叠绿色荧光蛋白(sfGFP)融合，研究人员发现膜电位的干扰显著减少，这表明凝聚体形成的电化学效应可能与蛋白质的序列有关，具有一定的可编程性。　　生物分子凝聚体不仅影响细胞的电化学环境，还显著改变了细胞的生理行为。在无抗生素条件下，含有RLP凝聚体的细胞生长速率较慢，说明凝聚体的形成增加了细胞的代谢负担。而在抗生素压力下，凝聚体的存在则增强了细胞对带负电荷抗生素(如氨苄青霉素)的耐受性，这是由于膜电位的超极化减少了抗生素的摄取。然而，凝聚体的超极化效应反过来增强了细胞对带正电荷抗生素(如庆大霉素)的敏感性，因为超极化增加了这类抗生素的摄取。　　为了更好地理解凝聚体对细胞的整体影响，研究人员进行了RNA测序，发现凝聚体的形成影响了1557个基因的表达，这些基因涉及离子转运、渗透压应激等多个关键细胞过程。研究表明，凝聚体不仅影响局部的生物化学反应，还能驱动基因表达的整体变化，进一步支持了凝聚体在细胞电化学平衡和生理功能中的核心作用。　　综上所述，生物分子凝聚体通过调节细胞内离子的分配与排除，显著影响了细胞质的pH值、离子浓度和膜电位，从而调节了细胞的基因表达和生理行为。这一发现为理解细胞间电化学差异和凝聚体在细胞应激反应中的作用提供了新的视角。

　　在细胞生存中，DNA修复和自噬是两个至关重要的过程。DNA修复通过修复基因组中的损伤，确保基因组的稳定性;自噬则通过清除细胞内多余或受损的蛋白质和细胞器，维持细胞的稳态。拓扑异构酶I(TOP1)在DNA复制和转录过程中起着关键作用，负责通过切断DNA并形成超螺旋结构，缓解DNA的扭转应力。然而，TOP1与DNA形成的共价复合物(TOP1cc)却是一种有害的DNA损伤，可能导致基因组的不稳定，进而引发细胞死亡。　　传统的TOP1cc修复主要依赖于酪氨酸DNA磷酸二酯酶1(TDP1)或MRE11核酶来完成，但这些修复机制与蛋白质降解途径之间的关系尚不清楚。近期，牛津大学拉德克利夫医院的Kristijan Ramadan研究团队在《Cell》杂志上发表了一篇题为“TEX264 drives selective autophagy of DNA lesions to promote DNA repair and cell survival”的文章，揭示了TEX264在DNA损伤修复中的关键作用。研究发现，TEX264通过介导选择性自噬参与TOP1cc的修复，确保了基因组的稳定性与细胞的存活。　　首先，研究团队通过免疫共沉淀和蛋白质组学分析发现，自噬相关蛋白(如Beclin-1、TEX264、CHMP7等)在DNA复制叉附近富集，且在CPT(诱导DNA复制压力的化合物)处理后这种富集现象更加显著。这一发现提示自噬可能在应对DNA复制压力时发挥作用。随后，研究者使用LysoIP技术分离溶酶体，并通过质谱分析了其蛋白质组成。结果显示，CPT处理后，溶酶体中存在大量DNA复制相关蛋白质及核蛋白，表明溶酶体可能直接参与DNA损伤的清除。　　进一步的实验表明，当使用CPT处理细胞时，mTOR抑制剂Torin可促进TOP1cc的修复，而自噬抑制剂ATG7的缺失则完全阻止了这一过程，证明了自噬在TOP1cc修复中的核心作用。此外，其他自噬相关蛋白(如syntaxin 17和RB1CC1)也参与了TOP1cc的降解过程，进一步证明了自噬修复TOP1cc的过程是一个复杂的网络。　　为了深入研究TOP1cc的降解机制，研究团队使用mCherry-TOP1-GFP报告系统发现，TOP1cc可以通过溶酶体进行降解。通过分析γ-H2AX 和53BP1的定位，研究人员还发现，CPT处理引发的DNA损伤主要表现为复制压力，而非双链断裂。并且，在DNA复制压力下，ATR抑制剂VE-822显著抑制了TOP1cc的运送，而ATM抑制剂KU-55933则没有这种效果，这表明ATR在响应DNA复制压力和促进TOP1cc的降解过程中起着关键作用。　　自噬抑制剂的使用显示出，自噬不仅有助于修复TOP1cc，还能防止低剂量CPT处理后形成蛋白质聚集物，这进一步说明自噬在维持细胞稳态中的作用。此外，MRE11核酶在将TOP1cc从细胞核运送到溶酶体中起着关键作用，而TDP1和MUS81则未在这一过程中发挥显著作用。使用LysoIP-Seq技术分离的溶酶体中的DNA片段显示，这些片段大多来自内含子和着丝粒区域，表明溶酶体在清除DNA损伤时能够同时降解DNA和相关蛋白质部分。　　总结来说，这项研究揭示了选择性自噬在DNA修复中的进化保守功能，并证明其在维持基因组稳定性和细胞存活中的关键作用。此外，研究还指出，TEX264的表达水平可能与化疗反应有关，特别是在使用TOP1抑制剂治疗结直肠癌患者时，这一发现为未来个性化治疗提供了新思路。

　　2024年10月4日，百济神州宣布其创新型PD-1替代替雷利珠单抗(Tevimbra)正式在美国上市。这凸显了百济神州在全球抗癌药物市场中的进一步布局和扩展。替换雷利珠单抗于2024年3月获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，用于治疗接受过系统性化疗(已批准PD-1/L1获得)的不可切除或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)成人患者。这一批准也为在美国的第一个适应症打基础。　　百济神州北美地区总经理Matt Shaulis表示，公司非常重视药物的可及性问题，因此将替代雷利珠单抗的定价比其他同类获批的PD-1治疗低了约10%。不仅有助于提高药物的市场疗效，也有望让更多患者受益，尤其是在治疗选项有限的食管癌领域。　　替雷利珠单抗的获批基于关键临床研究——RATIONALE 302试验的成功结果。在此次全球多中心、随机对照的三期临床试验中，替雷利珠单抗取得了显着的生存展示具体而言，在意向治疗(ITT)人群中，替雷利珠单抗组的中位总生存期(OS)为8.6个月(95%置信区间：7.5至10.4个月)，相比风险之下，化疗组的中位总生存期为6.3个月(95%置信区间：5.3至7.0个月)。替雷利珠单抗组的比为0.70(95%置信区间：0.57至0.85) ，且统计学分析结果显示差异具有显着性(p=0.0001)，说明替代雷利珠单抗在患者生存时间方面存在显着的化疗。　　从安全性角度来看，替雷利珠单抗也表现出较为优良的安全性特征。研究表明，替雷利珠单抗的常见不良反应(发生率≥20%)包括葡萄糖升高、血红蛋白降低、淋巴细胞降低、钠降低、白蛋白降低、碱性磷酸酶升高、贫血、疲劳、谷草转氨酶升高、肌肉骨骼疼痛、体重降低、谷丙转氨酶升高和咳嗽等。这些不良反应大多为可控或轻度，且替雷利珠单抗的总体耐受性优于传统化疗，这为患者提供了更好的治疗体验。　　除了替雷利珠单抗外，默沙东的Keytruda(帕博利珠单抗)和百时美施贵宝的Opdivo(纳武利尤单抗)也已被FDA批准用于二线治疗食管癌。尽管市场上已有其他PD-1抑制剂的存在，但替雷利珠单抗的上市为患者提供了更多的选择，且百济神州通过其相对优惠的价格策略，有望在激烈的市场竞争中占据一定的市场份额。　　据外媒Fierce Pharma报道，百济神州的一位发言人透露，替雷利珠单抗的平均批发采购价估计为每月15,075美元。这一价格虽相较其他药物有所降低，但仍然处于高端药物的定价水平，这也反映了创新药物在研发和生产过程中所需的巨大投入。　　除了已经获批的适应症外，百济神州还在积极推动替雷利珠单抗在其他癌症类型中的应用。目前，替雷利珠单抗针对局部晚期不可切除或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)和胃/胃食管结合部(G/GEJ)癌患者的一线治疗的适应症，正在接受FDA的审查。若能顺利通过，替雷利珠单抗的适用范围将进一步扩大，帮助更多患者获得治疗的机会。　　替雷利珠单抗的上市，代表着百济神州在抗癌领域的又一重要里程碑。随着全球范围内对癌症免疫治疗的需求不断增加，替雷利珠单抗有望成为食管鳞状细胞癌患者的重要治疗选择，并为改善该类患者的生存状况作出积极贡献。

　　中国科学技术大学生命科学与医学部的刘海燕教授和陈泉教授建立了团队，近期开发了一种依赖预训练结构预测网络的蛋白质主链噪声去扩散概率模型——SCUBA-D(SCUBA-diffusion) )。该模型能够自动从头设计蛋白质主链结构，或者根据指定的功能位点生成主链结构。这项重要的研究成果已经通过大量实验验证了其高效性和精确性，并于2024年10月9日以题为“独立于预训练结构预测模型的去噪扩散网络的从头蛋白质设计”的论文在线发表于《NatureMethods》期刊上。　　刘海燕教授和陈泉教授团队多年来致力于蛋白质设计的相关研究工作，尤其是通过数据驱动的方式实现蛋白质的精准设计。早在2022年，团队该团队已成功开发出SCUBA模型，该模型通过神经网络能量函数从头设计蛋白质主链结构，并在《Nature》期刊发表。此次推出的SCUBA-D模型是这项研究的迭代升级版，它在深度学习的框架下，利用扩散概率模型进一步提高了蛋白质主链设计的成功率和精确度。　　SCUBA-D模型的独特之处在于它不依赖于传统的预训练结构预测网络。传统方法往往会使用现有的结构预测网络作为休眠工具，这使得模型很容易产生已知天然蛋白质结构的偏好，导致设计的结构可能在可设计的蛋白质空间中存在盲区。而SCUBA-D通过在过程中引入对抗性损失函数(adversarial loss)，有效避免生成出物理上不可行的结构，从而大幅提升了设计由于SCUBA-D独立于训练预模型，它在设计蛋白质结构时能跳脱出对天然蛋白质结构的依赖，这为探索新的蛋白质结构提供了更多的可能性。　　具体来说，SCUBA-D模型可以通过不同的输入执行碳水化合物的蛋白质设计任务。首先，模型可以根据噪声或用户定义的结构草图生成新的主链结构;其次，它也可以根据功能位点的给定定信息，设计新的、功能性完整的主链结构。这使得SCUBA-D在蛋白质从头设计、功能蛋白质设计等多个领域发挥了极高的应用潜力。　　实验数据充分验证了SCUBA-D模型的性能。在蛋白质重组结构的头设计任务中，研究团队设计了70条验证蛋白质序列，并由此进行实验。结果显示，近80%的序列(53条) )能够在实验条件下成功表达，这表明SCUBA-D设计的序列具备良好的可溶性。进一步解析的16个高分辨晶体结构与目标结构高度一致，主链原子位置的均方根中继(RMSD)介于0.96到2.11 Å之间，显示了设计结构的高精度。　　另外，团队承诺SCUBA-D评估小分子结合蛋白的设计任务中。研究团队对非经典血红素降解酶进行了保留功能点的主链结构重新设计，可视化12条设计序列进行实验验证。其中5条序列表现出了与血红素结合的能力，而其中3条设计序列与血红素的结合亲和力甚至与天然蛋白相当或更高，显示了设计蛋白在结合能力上的优越性。　　在另一项蛋白质结合任务中，研究团队对30个人工设计的Ras结合蛋白质进行了实验验证。结果表明，其中14个蛋白质能够与Ras应答，且其中3个设计蛋白质的结合亲和力与天然蛋白质近期，进一步的晶体结构解析则验证了这些设计蛋白结构的准确性。　　总的来说，SCUBA-D模型为蛋白质设计提供了一种全新且高效的工具，其不依赖预训练网络的设计方式极大地拓宽了蛋白质结构的设计空间，并在多类蛋白质设计任务中进行了练习这一模型的成功无疑为未来的蛋白质设计和功能研究开辟了新的可能性。

　　近年来，随着免疫治疗的迅速发展，PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗中取得了显著进展。然而，某些患者由于基因突变对免疫治疗反应较差，尤其是STK11和KEAP1基因突变的患者。这些基因突变一直被认为是阻碍免疫治疗成功的主要因素，使得该类患者难以从标准的免疫治疗中获益。对此，得克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项新研究带来了全新的希望：通过双免疫方案结合化疗，可以显著提高STK11和KEAP1突变阳性患者的治疗效果。　　STK11和KEAP1突变与免疫治疗难题　　STK11和KEAP1是重要的抑癌基因，但一旦发生突变，它们不仅失去抑制肿瘤的功能，还会削弱免疫系统对抗肿瘤的能力，导致免疫逃逸。STK11突变与PD-L1表达低下相关，特别是在PD-L1阴性肿瘤中，这使得免疫疗法在这类患者中疗效不佳。KEAP1突变则使得肿瘤突变负荷(TMB)显著升高，进一步加重免疫治疗的耐药性。在此前的治疗策略中，虽然免疫联合化疗方案广泛应用于NSCLC，但在STK11和KEAP1突变患者中效果依然有限。　　POSEIDON研究揭示双免疫方案新优势　　POSEIDON研究是一项关键的临床III期试验，旨在评估度伐利尤单抗(PD-L1抑制剂)联合CTLA-4抑制剂tremelimumab和标准化疗(TDCT方案)对晚期NSCLC患者的疗效。在612名基因突变状态可评估患者中，有14%和6%的患者分别存在STK11和KEAP1突变。结果表明，对于这些突变阳性患者，尤其是STK11和KEAP1双突变患者，TDCT方案的疗效显著优于其他治疗方案。研究者认为，这一双免疫方案通过联合使用PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂，有效地重编程肿瘤微环境，逆转了由STK11和KEAP1突变引起的免疫抑制。　　实验室机制探索：揭示双免疫方案的独特作用　　为了进一步理解STK11和KEAP1突变对双免疫治疗的响应机制，研究者们进行了深入的实验室分析。实验结果显示，STK11和KEAP1的缺失或失活直接导致了肿瘤的免疫逃逸，特别是STK11突变更倾向于促进肿瘤的快速增殖。相比之下，KEAP1突变对于双免疫方案的疗效影响更为关键。通过在荷瘤小鼠模型中测试不同的免疫联合治疗方案，研究者发现，CTLA-4抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂对Keap1缺陷型肿瘤有明显的抑制作用，尤其是在联合化疗时效果更加显著。　　免疫表型分析：揭示双突变肿瘤的免疫微环境变化　　进一步的免疫表型分析显示，STK11和KEAP1双突变的肿瘤表现为典型的免疫抑制型微环境，尤其是抑制性髓系细胞大量增加，而CD8+T细胞数量稀少。这些特征使得肿瘤成为所谓的“免疫冷肿瘤”，即免疫系统难以识别和攻击肿瘤。然而，在双免疫方案处理后，CD4+效应T细胞和CD8+细胞毒性T细胞的活性显著增强，CD4+T细胞在抗肿瘤免疫应答中发挥了关键作用。此外，实验还发现，双免疫治疗可以增加抗原呈递细胞和MHC-II阳性肿瘤相关巨噬细胞的数量，这些细胞对于增强肿瘤免疫反应至关重要。　　前景与展望：双免疫方案的临床潜力　　这项研究为STK11和KEAP1突变阳性的晚期NSCLC患者带来了新的治疗选择。尽管目前的结果显示了双免疫方案在实验室和临床试验中的巨大潜力，但要将这一发现应用于实际临床治疗，还需要进行大规模的前瞻性研究，以提供更为确凿的证据。通过这些研究，未来的治疗指南有望进一步完善，为那些此前难以从免疫治疗中获益的患者提供更加精准的治疗方案。　　总的来说，双免疫方案结合化疗，特别是对于STK11和KEAP1突变的NSCLC患者，可能会成为改变治疗现状的重要策略。研究者们希望，这一发现不仅能为临床提供新的治疗选择，也能为肿瘤免疫治疗的发展提供更多启示。

　　代谢组学作为研究生物体内小分子代谢物变化的重要工具，广泛应用于疾病的诊断和生物机制的研究。然而，传统的代谢组学分析方法繁琐，易受人为因素和技术误差影响，限制了其在临床中的广泛应用。为了解决这些问题，中山大学中山医学院李伟忠团队与中山大学肿瘤防治中心黄蓬、胡寓旻团队合作，开发了一种全新的深度学习方法，名为DeepMSProfiler，该方法能够端对端地进行非靶向代谢组学数据分析，并在Nature Communications发表了相关研究成果。这一突破性方法为基于代谢组学的疾病诊断和生物机制发现提供了强有力的支持。　　深度学习赋能代谢组学分析　　DeepMSProfiler的独特之处在于其能够直接处理来自液相色谱-质谱联用(LC-MS)的原始数据，并将其转化为具体的疾病诊断结果以及疾病相关的代谢物-蛋白质网络。这种端对端的分析模式避免了传统代谢组学分析中的复杂步骤，如峰提取和代谢物识别，从而减少了分析过程中可能产生的误差累积。此外，DeepMSProfiler通过深度学习模型，能够有效处理未知代谢信号，尤其是在现有数据库无法鉴定的代谢物上表现出色，这极大地扩展了其应用范围。　　减少批次效应，提升诊断精度　　另一个重要优势是DeepMSProfiler能够克服来自不同医院或实验中心之间的批次效应问题。在代谢组学研究中，批次效应常常导致不同来源的样本难以直接进行比较。DeepMSProfiler通过集成学习模型的优化，成功消除了这些差异，使得多中心的数据分析更加一致可靠。这一特性极大地增强了其在大规模临床研究中的应用潜力。　　实验成果：高准确率与广泛的泛化能力　　在实际的应用测试中，研究团队利用来自多家医院的859份肺腺癌患者、良性肺结节患者和健康人群的血清样本进行了模型的训练和测试。DeepMSProfiler在独立测试集中展现了卓越的表现，成功甄别了不同组别的代谢特征，AUC值高达0.99，尤其是在早期肺腺癌诊断中取得了96.1%的准确率。与传统方法相比，这一性能指标具有显著优势，体现了DeepMSProfiler在疾病早期诊断中的实际应用价值。　　此外，该研究团队进一步扩展了DeepMSProfiler的应用范围，利用928种不同类型的细胞系数据进行泛癌代谢组学分析。结果显示，DeepMSProfiler不仅能够识别特定疾病相关的代谢物，还揭示了23种癌症类型中共同存在的代谢物和蛋白质。这一发现表明，该方法具备强大的泛化能力，能够跨越多种癌症类型进行疾病相关代谢物的识别，并为多种疾病的诊断提供了理论依据。　　开创性应用：引领代谢组学分析新方向　　DeepMSProfiler的出现为代谢组学领域带来了重大突破。传统代谢组学分析方法依赖于复杂的峰提取、代谢物鉴定和信号处理步骤，且容易受到人为操作和仪器精度的限制。而DeepMSProfiler通过端对端的深度学习模型，不仅简化了这一分析流程，还提升了结果的准确性与可靠性。尤其是在处理未知代谢信号时，DeepMSProfiler可以超越数据库的限制，发掘更多潜在的疾病相关代谢物，为未来的疾病诊断和机制研究提供了更多可能性。　　临床和研究的广泛应用潜力　　得益于其高效的分析流程与卓越的性能，DeepMSProfiler有望在多种疾病的诊断中得到广泛应用，特别是在癌症等复杂疾病的早期筛查和精准诊疗中表现出巨大潜力。该方法不仅能够帮助临床医生快速识别疾病相关代谢物，还能够为个性化治疗方案的制定提供关键支持。此外，DeepMSProfiler的跨平台、跨实验中心的适用性也使得它在大型多中心临床试验中的应用前景十分广阔。　　结语　　DeepMSProfiler为代谢组学领域首个可解释性的端对端深度学习方法，显著超越了传统的分析手段。这一方法不仅简化了复杂的数据处理流程，还提高了代谢组学分析的准确性和可靠性。通过与多中心数据的融合和扩展应用，DeepMSProfiler展现了其在多种疾病诊断和机制研究中的广泛潜力。未来，随着该方法的进一步优化和推广，基于代谢组学的精准医疗或将迎来新的发展契机。