5月21日，号召"AllinAI"的赛诺菲公司宣布了一项重要的合作。我们将会与OpenAI和AI医药公司FormationBio合作，共同研发一款由人工智能驱动的药物开发软件。三支团队将整合制药界顶尖的数据、软件和调整模型，致力于研发贯穿药物研发全过程的定制专属解决方案。合作方不仅声名在业内很响亮，这次合作还是制药和生命科学领域中迄今规模最大、全流程的首次合作。仔细观察这三者各自的分工可以看出，它们都发挥了各自的优势。法国知名制药公司赛诺菲将主动向合作伙伴开放专有数据访问权限，用以合作开发人工智能模型，旨在成为全球领先的大型生物制药公司，并由人工智能推动整体业务。OpenAI是ChatGPT背后的AI公司，将提供领先的人工智能技术，包括模型微调能力、深厚的AI专业知识，以及特有的合作伙伴关系和资源。OpenAI首席执行官Altman以个人身份领投FormationBio，更加专注于运营和执行方面。我们将提供丰富的工程资源和制药领域运营经验，与人工智能领域相结合，利用技术开发平台进行设计、开发和部署人工智能技术，覆盖制药生命周期的各个环节。OpenAI涉足制药领域，其他人工智能公司感到恐惧吗？OpenAI一直把医疗保健视为可大规模商业化的领域。在ChatGPT问世之初，OpenAI的CEO Sam Altman就曾表示，大型模型可以促进民主化的健身体验。近年来，OpenAI积极与医疗健康行业的公司合作，同时利用微软这位大股东在健康领域的经验，以拓展影响力。作为例子，美国医疗保健技术公司Oscar与OpenAI合作，Oscar向OpenAI提供专门用于医疗保健的数据集，这将有助于AI在自动保险理赔和医疗记录等方面的应用。在具体应用方面，ChatGPT/GPT-4主要用作辅助工具，例如在健康管理和医疗抄写工具方面。这些工具主要是为了减轻医务人员和系统的压力，或者服务于普通用户，难以为专业人士提供更好的决策支持和智力支持。然而，随着OpenAI在人工智能大型模型领域的领先地位逐渐确立，该公司正在逐步与医疗领域中投入最多、技术门槛最高的制药公司展开合作。4月24日，mRNA疫苗领导者Moderna宣布与OpenAI展开全面合作，旨在让人工智能改变医疗保健和商业领域。为了更准确地击中Moderna的痛点，OpenAI设立了特别的研究和产品团队，为Moderna提供支持。每周都会与Moderna团队举行战略电话会议，讨论项目进展、调整目标并制定未来计划；同时也与Moderna单独建立了工作群，以便快速解决问题并提供其他支持。截至目前为止，Moderna的员工已经制作了750多种独特的、量身定制的OpenAI ChatGPT版本，旨在促进公司特定任务或流程的发展。AI制药一直面临着数据问题，这是一个核心挑战。目前赛诺菲已经同意向OpenAI提供内部数据，共同开发模型，这必然经过了反复的沟通和商讨。但是还有一个问题，赛诺菲在官方声明中表示将与OpenAI合作，共同开发定制专用解决方案，涵盖整个药物研发生命周期。赛诺菲之前发布了一款PLai的人工智能工具，这是与人工智能公司AilyLabs合作定制开发的。PLai声称拥有10亿条内部数据，可以为Sanofi团队提供“全方位了解Sanofi所有活动”的支持，包括药物研发、临床应用、药物生产和供应领域。PLai是一个已经存在的机器学习模型，为什么赛诺菲还需要与OpenAI合作开发新模型呢？是因为PLai的表现不佳还是两者的侧重点不同？我们无法确定具体原因。无论如何，我们都期待赛诺菲和OpenAI之间的碰撞能够激发不同的火花，为患者带来福音。Altman已多次领投合作赛诺菲。这家人工智能药物公司的背景如何？自2023年6月推出AllinAI战略以来，赛诺菲与超过10家专注不同领域的人工智能药企建立了紧密合作关系。一些合作关系开创了行业的先河，比如赛诺菲和百图生科达成了制药行业首次生命科学领域的大型合作，潜在价值超过10亿美元。这次重要的合作中，只选择了在2023年年底才转型为CRO的FormationBio公司，这家人工智能药物企业是什么背景？FormationBio最初被称为TrialSpark，是由毕业于耶鲁大学和牛津大学的计算生物学家刘明秀和曾在全球领先CRM软件公司Salesforce担任资深CTO的张林豪于2016年创立。该公司最初专注于利用大数据、机器学习等数字化方法为制药企业开发临床试验技术工具，其中包括软件和平台，用于数字化患者招募和研究中心管理。2021年9月，TrialSpark完成了1.5亿美元的C轮融资，由个人投资者Altman领投。其他参与投资的机构包括红杉资本、创投公司Thrive Capital、Casdin Capital、Dragoneer、Section32等。在2023年12月，TrialSpark公司公布了正式更名为FormationBio，并开始全面转型为CRO，利用其内部平台为客户进行全流程试验。同时，FormationBio也在逐步获取和研发自己的药物，目前研发管线上有三款药物。除了与Altman的合作外，赛诺菲也和FormationBio有着久远的合作关系。在2021年，它们曾合作进行一项关于慢性阻塞性肺病（COPD）的临床研究，旨在加快患者招募和入组速度，并提高整个研究项目的参与者保留率。在2022年10月，他们进一步加强了药物临床方向的长期合作，合作主要集中于共同收购和开发临床II期和III期的新疗法，计划在未来三年内完成六宗交易。就综合实力而言，OpenAI在大型模型的开发方面表现自信，同时得益于赛诺菲在过去三十多年积累的数据，在基础技术方面已经具备了竞争力。FormationBio作为CRO的新伙伴，是否能够加速增效，使赛诺菲毫厘不差地在全球AI制药产业链中领先？让我们期待合作成果的实现。

在这项研究中，科学家们研究了致幻剂5-MeO-DMT（来源于科罗拉多河蟾蜍的毒液，与引发强烈幻觉体验有关）与5-HT1A的相互作用机制。一项全新研究显示，哥伦比亚大学的专家在一种毒蟾蜍的毒液中发现了一种有望用于治疗抑郁和焦虑的新型迷幻剂。这项研究成果已于2024年5月8日刊登在《自然》期刊上，标题为“5-甲氧基色胺的结构药理学和治疗潜力”。最新研究指出，迷幻药物可能有效治疗抑郁、焦虑和药物成瘾等疾病。这些物质据信可以与血清素受体发生互动。大部分研究集中在5-HT2A血清素受体上，而对另一种血清素受体5-HT1A的作用研究相对较少。哥伦比亚大学化学系Dalibor Sames教授的实验室成员David Lankri博士与西奈山伊坎医学院的Daniel Wacker博士团队合作，研究了致幻剂5-MeO-DMT（存在于科罗拉多河蟾蜍毒液中，与强烈的迷幻体验相关）与5-HT1A受体之间的相互作用机制。他们深入研究了这一血清素受体的结构，并对5-MeO-DMT化合物中的特定位置进行了修改。研究结果表明，他们成功设计出一种高度选择性作用于5-HT1A的5-MeO-DMT变体，并在小鼠体内进行了药效测试。实验结果显示，这种5-MeO-DMT变体表现出类似氯胺酮的抗抑郁活性。值得注意的是，这种效果不会像未改变的5-MeO-DMT一样引起致幻作用。Lankri表示，“我们很开心地发现了一种化合物，它有很强的治疗效果，同时可以规避‘幻觉剂受体’5-HT2A。”这些研究结果揭示了迷幻剂如何影响哺乳动物大脑的受体，为开发治疗神经精神疾病药物提供了新的可能途径。需要进一步研究才能确定这些发现是否能够应用到人类身上。Sames表示，“5-MeO-DMT有时被称为‘上帝分子’，因为它具有强烈而独特的主观体验，以及最近在初步临床研究中显示出的有希望的治疗效果，这些特性多年来一直吸引着我们。我们通过分解另一种名为伊博格碱的神秘迷幻药来获取5-MeO-DMT，这种化合物在治疗阿片类药物成瘾、创伤后应激障碍(PTSD)和创伤性脑损伤(TBI)方面具有广阔的前景。这两种分子——5-MeO-DMT和伊博格碱，为新型疗法的发现提供了丰富而肥沃的基础。”Sames表示：“我们期望，我们的研究和实验室目前进行的研究所得见解能为研发下一代迷幻药提供价值。”

2024年5月20日，国家医保局发布了一份通知，内容为《国家医疗保障局办公室关于强化区域协同，开展2024年医药集中采购提升品质和扩展范围的通知》，该通知为2024年的药品和医疗耗材集中采购提供了指导。该通知关注了耗材领域，特别强调了国家组织进行新一轮高价值医疗耗材以及人工关节置换器械的集中采购；重点引导江西、安徽、广东、浙江、福建、河南和河北等七个省分别主导了体外诊断试剂、超声刀、结扎夹、冠状动脉球囊成形术、血管介入等医用耗材的全国联合采购工作。1、购买人工关节接头今日开标根据通知的要求，将按照“一品一策”的原则，适时展开新一轮国家统一组织高价值医用耗材的集中采购；另外，还将实施全国范围内的人工关节统一续采。目前，人工关节续采工作正在有序推进中，根据《人工关节统一带量采购协议期满续采公告(第2号)》(以下简称“续采文件”)的规定，人工关节的续采工作已于今日(5月21日)在天津进行开标。根据报道显示，这次续办采购中，全国6281家医疗机构共计填报人工关节采购需求达到58.16万套，较两年前首轮采购协议量增长了7.42%。此外，这次续办采购的周期从原来的2年延长至3年，有望进一步引导市场形成长期稳定的骨科耗材集中采购预期，也在一定程度上减少品牌更迭对临床的影响。髋关节、膝关节的首次国家组织人工关节集中采购，自2022年实施至今已经俩年。在这两年间，全国累计使用集中采购的人工关节已超过111万套，显著减轻了患者的负担。截至现阶段，政府已开始对冠脉支架、人工关节、骨科脊椎耗材、人工晶状体以及骨科运动医学耗材展开了集中采购，其中冠脉支架的续购工作已于2022年启动。总体而言，集中采购产品的价格降幅已呈现温和趋势，企业的中标率也稳步提升。在通知中还提到：将会适时展开新一轮国家组织采购高价值医疗耗材。到2024年，眼科、骨科、心血管等领域的新一轮医疗耗材国家采购计划有望启动。2、以七种主要消耗品为重点。启动全国性的采购活动。通知中提到，需要“拓展联盟规模，建立全国性集中采购联盟”。国家医保局强调，全国性集中采购工作应该规范、高效进行，加强执行监督，提升效果;对各种经营主体要做到公平对待，切实防止“地方保护”现象的发生。原则上，所有省份都应当参与全国联合采购，积极提出建议，做好采购执行的监测和管理，以提升采购效果。对于影响集中采购效果的重要事项，如库存管理、执行采购协议的数量、非中标产品价格管理和暂停上线等方面，应该保持全局思维，原则上与领头省份保持一致，避免在政策执行上出现“放任”或“放水”的情况。通知"还特别强调，将会指导江西、安徽、广东、浙江、福建、河南、河北等七个省分别负责体外诊断试剂、超声刀、结扎夹、冠状动脉切割球囊、血管介入等医疗耗材的全国联合采购工作。先前，这几个种类的耗材基本上已经进行过相关的采购工作。例如，在江西牵头进行的包括二十四个省份（地区、军团）的肾功心肌酶生化类检测试剂省际联盟集中采购中，产品价格平均降低了约77%，每年可节约采购资金近400亿元；2021年，广东牵头进行的包括16省市的超声刀头联盟集中采购，预计每年可节约费用近200亿元，广东本身每年也可节约近50亿元的费用……2024年，对于《通知》中提到的七大类耗材，即将展开新一轮的集中采购。今年4月，江西省举办了针对生化类检测试剂的集中带量采购企业座谈会，采购范围进一步扩大，包含糖代谢、微量元素、血脂、特殊蛋白、肿瘤标志物等74个项目。同时，肿瘤标志物、超声刀头、乳房旋切针等耗材的集中采购也已列入日程。国家医保局强调，全国联合采购重点覆盖国家组织的集中采购之外的药品种类，以及采购金额大、覆盖人群广泛的“重要品种”，持续扩大采购范围。在执行方面，应该加强负责省份的职能，强化采购实施；鼓励和引导乡村诊所、民营医疗机构、零售药店参与采购；畅通医疗机构和中标企业问题反馈渠道，确保中标产品质量、供应充足、优先使用、及时回款；以采购为重点提升医疗耗材的网购比例；将采购中标结果执行情况纳入医保基金监督检查范围。3.结语到了2024年，随着国家和各个联盟加速推动耗材采购工作，我们国家的耗材市场将迎来新的发展阶段。

礼来中国宣布穆峰达®（替尔泊肽注射液）已获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准。这种药物是一种每周注射一次的创新药物，是一种葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/ 胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，适用于患有2型糖尿病（以下简称：T2DM）的成年患者，在饮食控制和运动的基础上，使用二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的情况下。从2011年到2021年，我们国家的糖尿病患者数量从9千万增加到了1.4亿，患病率持续显著上升。研究发现，超重和肥胖是导致我国糖尿病患病率不断增加的主要驱动因素。虽然T2DM患者有多种治疗选择，但现有的降糖药物对疾病原因的治疗仍存在不足，很难帮助患者在不引起低血糖的情况下达到指南推荐的综合管理目标。穆峰达®为T2DM患者提供了全新的治疗选择，可能达到更高标准的综合控制：HbA1c≤6.5％，体重降低≥10％，无临床意义的低血糖事件且没有严重低血糖事件。* 低血糖的临床意义：血糖值低于3.0毫摩尔/升；严重的低血糖：在出现意识或身体变化的情况下，需要他人帮助来处理的低血糖。穆峰达®是一种药物（替尔泊肽注射液），可以有选择性地结合和激活GIP受体和 GLP-1受体这两种胰岛素增敏受体，从而降低2型糖尿病患者的空腹和餐后血糖水平。目前，穆峰达®有四种不同的规格：2.5 毫克：0.5 毫升，5 毫克：0.5 毫升，7.5 毫克：0.5 毫升，10 毫克：0.5 毫升。此次批准的主要依据是在2型糖尿病患者中进行的全球重要III期注册试验SURPASS 1-5以及亚太地区的重要III期注册试验SURPASS-AP-Combo（其中83.4%的研究对象来自中国）。SURPASS-213研究的T2DM患者，在起始时平均患病时长为8.6年，平均糖化血红蛋白（HbA1c）水平为8.28%，平均体重为93.7公斤，平均身体质量指数（BMI）为34.2千克/平方米。在穆峰达® 5毫克和10毫克治疗组中，受试者在第40周时HbA1c相较于起始时的平均下降为2.09%和2.37%，而在司美格鲁肽1毫克组中HbA1c的平均降幅为1.86%。另外，体重自起始值的平均变化是一个重要的次要终点之一。穆峰达® 5毫克和10毫克组的受试者体重平均减少了7.8公斤和10.3公斤，而司美格鲁肽1毫克组平均减少了6.2公斤。SURPASS-AP-Combo12研究中，2型糖尿病患者的起始条件为：平均病程7.7年、平均HbA1c为8.71%、平均体重76.6公斤、平均BMI为27.9公斤/平方米，47.5%使用磺脲类药物。在穆峰达® 5mg和10mg治疗组中，第40周时HbA1c相较于起始条件平均下降了2.24%和2.44%，而甘精胰岛素组的HbA1c平均下降了0.95%。另外，体重平均变化自基线起是关键的次要终点之一。对于穆峰达® 5mg和10mg的试验对象而言，体重平均减轻了5.0公斤和7.0公斤，而甘精胰岛素组的体重则平均增加了1.5公斤。穆峰达®在主要由中国人群构成的亚太地区T2DM患者中的综合安全性与全球人群一致，没有发现新的安全性问题。胃肠道反应是最常见的不良反应，通常发生在增加剂量时，随着时间的推移而减轻，其程度一般为轻微或中等。关于 SURPASS-AP-Combo 的临床试验注册SURPASS-AP-Combo是一个为期40周的多中心、多国家的、随机的、开放标签III期临床试验，针对那些接受二甲双胍单药治疗或与磺脲类药物联合治疗后血糖控制不佳的T2DM患者，研究了替尔泊肽三种不同剂量（5毫克、10毫克和15毫克）与剂量滴定的甘精胰岛素治疗的有效性和安全性。入组要求为受试者HbA1c在7.5%至11%之间，且BMI≥23千克/平方米。本试验共有来自中国、韩国、印度和澳大利亚的917名受试者，按照1:1:1:1的比例随机分配到接受替尔泊肽的5毫克、10毫克和15毫克或滴定剂量的甘精胰岛素治疗的组。主要研究终点是评估替尔泊肽10毫克和/或15毫克在基线至40周时对糖化血红蛋白的下降是否不劣于甘精胰岛素。关键次要终点包括：替尔泊肽5毫克在基线至40周时对糖化血红蛋白的下降是否不劣于甘精胰岛素、替尔泊肽所有三个剂量组体重和HbA1c的减少优于甘精胰岛素、替尔泊肽所有三个剂量组中达到HbA1c＜7％的受试者比例是否高于甘精胰岛素组。关于SURPASS系列的临床试验替尔泊肽的SURPASS系列临床试验已于2018年底启动，并已完成了9项试验。其中包括6项全球第III期临床试验13-18、1项亚太地区III期临床试验12以及2项日本III期临床试验19,20。目前，在中国还有2项针对成人T2DM血糖控制的III期试验正在进行。这些试验旨在研究替尔泊肽作为单药治疗(NCT05963022)以及联合基础胰岛素治疗(NCT05691712)的疗效和安全性。SURPASS系列已完成的9项临床试验的主要研究终点为40周或52周，治疗期最长达104周。这些研究在T2DM患者中评估了替尔泊肽（5 mg、10 mg和15 mg）作为单药治疗或联合常用类别的降糖药物治疗的有效性和安全性。对照组使用的药物包括司美格鲁肽1 mg、度拉糖肽0.75 mg以及滴定剂量的胰岛素（德谷胰岛素、甘精胰岛素和赖脯胰岛素）。总的来说，III期临床试验数据显示，对于T2DM患者，无论病程长短（平均5至14年），替尔泊肽的所有剂量（5 mg、10 mg和15 mg）均能显著降低HbA1c。

已确定两种新的细菌机制，有可能提高抗生素耐药性水平。改变细菌中耐药基因的复制数量可以促进耐药性增长，这种变化会非常迅速。根据《自然通讯》刊登的一项新研究来自乌普萨拉大学的指出，这两种新机制以及已知的第三种机制可以独立发生，甚至在同一细菌细胞内也可能同时发生。研究员研究了异质耐药性，这是一种现象，其中大多数细菌对抗生素敏感，但极少数细菌亚群表现出抗生素耐药性。通常情况下，只有少量耐药细菌（大约十万分之一）即使接受抗生素治疗，仍然可以继续增长。异质耐药性是一种常见且令人担忧的现象，因为它难以治疗，同时存在加速抗生素耐药细菌发展的风险，从而增加患者抗生素治疗的复杂性。细菌可以透过质粒互相传递抗性基因。质粒是小型独立DNA环，细菌通常会将一些基因存在染色体之外。在这研究里，研究人员揭示了两个涉及质粒的新机制，携带抗性基因的质粒拷贝数最多可增加90倍。该研究表明，这两个机制与第三已知基因扩增机制可以在同一细菌细胞中同时进行。“对于涉及抗性基因拷贝数增加的异抗性情况，其复杂程度远超出以往的想象。细菌实际上能够采用三种不同的机制，这些机制可以同时在同一细菌中发生，导致暂时增加抗性基因拷贝数，从而形成抗生素耐药性。”该研究的第一作者赫维·尼科洛夫（Hervé Nicoloff）表示。这三种机制都不稳定，没有抗生素时能够很快恢复敏感性。这导致临床检查中检测耐药细菌变得更困难，因为它们迅速消失。考虑到我们目前的了解，关键是研发更先进的诊断方法来检测抗生素耐药性的增加。深入讨论时，Helen Wang 表示。

一种名为三磷酸腺苷（ATP）的分子是生物能量的基本单位，为所有细胞提供活动所需的能量。最近，由威尔康奈尔医学院和霍华德休斯医学研究所（HHMI）Janelia研究园区的研究者领导的团队，研发并测试了一种高分辨率传感器，可实时动态跟踪细胞和亚细胞内的ATP水平。这项新技术代表了先前ATP传感器技术的重大进步，研究人员预计它将加速许多生物研究领域的发展。5月15日，研究团队在PNAS上公布了他们的研究成果。他们对ATP结合酶进行了修改，并与天然荧光蛋白GFP结合，开发了这种传感器。这种传感器是由蛋白质制成的，可以编码在DNA中，并且能够在目标细胞内产生。研究人员进行了几项实验，展示了他们的新型ATP传感器的实用性，其中一项实验详细揭示了单个神经纤维上单个突触内ATP的动态使用情况，这是以往未曾展现的细节。另一位合作作者是来自HHMI/Janelia的高级科学家马文博士。近些年来，随着分子生物学和荧光成像技术的不断进步，各种实验性的ATP传感器的研发成为了可能。然而，目前尚无一种能够具备被广泛采用所需属性的传感器。相反，目前仍然主要通过传感器来检测细胞内替代指标（如氧气水平变化）进行ATP监测。这类传感器存在一些主要局限性，例如只能测量大量细胞群体中ATP的使用情况。iATPSnFR2是由Marvin博士和团队几年前研发的直接ATP传感器的新一代。当与ATP结合时，传感器的形状会发生改变，进而增强GFP的荧光。新版本中，ATP结合引起的荧光强度显著增加，使得传感器在广泛的ATP浓度范围内具有高灵敏度。这传感器也能与另一种荧光分子结合，这种分子的发射波长不同，但其强度不会因 ATP 结合而改变；这提供了传感器分子浓度的参考信号，因此可以更准确地检测 ATP 水平及其动态变化。在展示实验中，该团队展示了传感器不仅可用于追踪单个细胞内的ATP水平，还可用于监测不同细胞亚区室中的ATP水平，且时间尺度只有几百毫秒。通过一系列实验，他们利用传感器追踪单个线粒体内的ATP水平。线粒体是微型生化反应器，可通过氧气燃烧有效地为细胞产生ATP。他们还研究了神经纤维上单个突触中ATP水平的动态变化，发现每个突触都有独特的ATP耗费和消耗模式。“我们主要进行这些实验是为了展示这种方法的基本实用性，所以我们并没有深入研究，”康奈尔医学院麻醉生物化学教授瑞安博士说。“但自那时以来，我们一直在忙于深入挖掘它，结果证明作为我们取得新科学发现的强大工具。”

5月21日，信达生物制药集团宣布，替妥单抗注射液（IBI311）已提交新药上市申请，获中国国家药监局药审中心受理。该药是用于治疗甲状腺眼病的重组抗胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）抗体，代号IBI311。这是中国首个提交IGF-1R抗体上市申请的药物，拥有创新机制，将填补国内TED治疗领域长达60年的空白，满足国内TED患者迫切的临床需求，为他们提供有效、安全、易获得的治疗选择。NDA（新药上市申请）的受理是基于在中国进行的一项III期注册临床研究RESTORE-1（CTR20223393）在TED患者中取得的积极结果。该研究已于2024年2月成功达到主要研究目标，研究显示，与安慰剂组相比，IBI311组的眼球突出度、疾病活动和受试者生活质量等方面都有显著改善。在治疗过程中，替妥单抗显示出良好的整体安全性，未发现新的安全隐患。RESTORE-1研究的详细数据计划将于2024年在学术会议和学术期刊上披露。甲状腺眼病（TED）是一种影响眼部组织的自身免疫性疾病，患病率预计为每10万人中有16名女性和2.9名男性，患病率为0.1-0.3%。当前，针对TED的治疗方面，国内外多个临床指南推荐使用靶向IGF-1R的抗体生物制品。对于合并明显突眼的TED患者，这种抗体可能成为优选治疗方法。目前，中国尚未批准类似的靶向药物上市。因此，开发一种有效、安全且可用的中国靶向IGF-1R药物对TED患者具有重要的临床和社会意义。有关甲状腺眼病（TED）TED是一种自身免疫性疾病，会影响眼部组织。这种疾病常与Graves病（GD）一起发生，是成年人中眼眶问题最常见的疾病之一。有大约25~50%的Graves病患者患有TED，其他甲状腺疾病患者以及甲状腺功能正常者也有可能患上这种疾病。TED的发病率（女性）估计约为每10万人中16例，（男性）估计约为每10万人中2.9例。患病率为0.1%至0.3%。根据疾病的严重程度，可分为轻度、中度和重度。尽管TED更常见于女性，但重度病例更常见于男性。TED最常见于30至50岁的患者，50岁以上的患者中更常见严重TED病例。当前，TED的发病机制尚不完全清楚，多项研究显示，在肌肉纤维和眼眶纤维结缔组织之间的间隙中存在的OFs是导致TED眼眶软组织增生的关键因素。TED疾病按照其发展过程分为活跃期和非活跃期。最普遍的症状包括眼干、眼部异物感、对光敏感、流泪、复视和眼部压迫感，常见的体征有眼球突出、上眼睑后退、眼睑水肿、眶周组织和球结膜水肿。TED通常为轻中度，大约有3~5%的TED患者会进展至极重度，出现对视力造成威胁的角膜溃疡或视神经受压病变。除了可能影响外观和视力，TED还会严重影响患者的社交功能和生活品质。当前，处理中度至重度病情的甲状腺眼病的首要治疗方案是进行静脉注射糖皮质激素冲击疗法。但该方法存在让突眼症状改善不理想以及引发全身激素副作用等问题，因此未能满足临床需求。备选的治疗方法包括再次使用激素冲击疗法、眼眶放疗或其他免疫调节药物。指导方针推荐生物制剂，如替妥尤单抗、托珠单抗和利妥昔单抗，作为甲状腺眼病的二线治疗方案。特别是对于合并明显突眼的病例，靶向IGF-1R的替妥尤单抗可作为首选治疗方法。有关伊布利单抗（IBI311）托珠单抗是信达生物研发的一种重组抗胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）抗体，用于治疗TED。IGF-1R是一种穿膜酪氨酸激酶受体，在发育、代谢和免疫调节方面发挥作用，并在TED患者的OFs、B细胞和T细胞中过度表达。托珠单抗可以阻断IGF-1及其他相关配体或激活性抗体介导的IGF-1R信号通路激活，减少下游炎症因子的表达，从而抑制OFs活化导致的透明质酸和其他糖胺聚糖的合成，减轻炎症反应；抑制OFs分化为脂肪细胞或肌成纤维细胞，由此减轻TED患者的疾病活动度，改善突眼、复视、眼部充血水肿等症状和体征。2024年5月，第一份适用于治疗TED的替妥尤单抗新药申请获得了中国国家药品监督管理局的受理。

药物可以模拟禁食的效果。脂肪肝常演变为慢性肝炎，可能最终导致肝癌。德国癌症研究中心(DKFZ)和图宾根大学的科研人员通过小鼠实验证明，采用5:2的间歇性禁食可以有效阻止这一进程。这种禁食计划显著减少了患有肝炎小鼠出现肝癌的风险。研究人员在肝细胞中发现两种关键蛋白，它们对禁食的保护效果至关重要。此外，他们还发现某种获批准的药物可部分模拟该效果。非酒精性脂肪肝是最常见的慢性肝病之一。如果不及时治疗，可能会引发脂肪肝炎(MASH)等代谢功能障碍相关的问题，最终导致肝硬化甚至肝癌。脂肪肝通常被视为肥胖症的直接结果。近年来，全球范围内肥胖问题愈发突出，不仅欧美地区普遍存在体重问题，印度和中国等新兴国家肥胖情况也日益严重。因此，在受影响国家，肝功能衰竭和肝癌病例数量急剧增加。不良饮食、肥胖、肝脏炎症和肝癌之间形成的恶性循环导致受影响者承受严重限制和痛苦，并给医疗保健系统带来极大负担，"DKFZ和Tübingen大学的Mathias Heikenwälder说，“因此，我们已经研究了通过简单改变饮食是否可以特异地中断这一致命过程。”一些研究已经显示，断断续续的禁食对减肥和改善一些代谢问题是有效的。现在，Heikenw?lder的团队已在小鼠身上测试这种方法是否能保护肝脏免受脂肪变性和慢性炎症的危害。肝脏炎症的发生与食物热量摄入没有关联。这些动物接受的食物中含有高糖和高脂肪，类似于典型的西方饮食。小鼠组能随时获取食物。结果如预料的那样，这些动物体重增加，脂肪含量增加，并患上慢性肝脏炎症。另一群小鼠每周有两天斋戒不进食（5:2间断性禁食，或简约为5:2 IF），但在其余日子里，它们可以随心所欲地进食。尽管摄入高热量食物，这些动物的体重并未增加，肝脏疾病迹象也减少，这表明肝脏损害的生物标志物水平也更低。总之，它们对MASH症状有更好的抵抗力。有趣的是，脂肪肝的抵抗力发展和总卡路里摄入量之间并无关系，因为动物会在禁食期结束后迅速弥补进食损失。通过对不同间歇性禁食模式进行实验，研究发现对肝脏炎症有保护作用的几个关键参数: 禁食周期数、持续时间和阶段的开始时间。与6:1相比，5:2的饮食模式效果更好；同时，24小时的禁食比12小时更为有效。特别不健康的饮食需要更频繁的禁食周期。Heikenwälder团队目前在研究禁食反应的分子背景。为此，研究人员对禁食和饮食正常的小鼠肝脏进行了蛋白质组成、代谢途径和基因活性方面的比较。结果发现，保护性禁食反应的关键参与者包括转录因子PPARα和酶PCK1。这两个分子协同作用，促进脂肪酸的分解和糖异生，同时抑制脂肪的积累。“在禁食期间，身体会发生显著的代谢变化，这些变化共同促进有益的解毒机制，有助于对抗MASH，”Heikenwälder在总结分子层面时表示。研究人员在检查来自MASH患者的组织样本时发现，PPAR α和PCK1减少的分子模式不仅仅是小鼠内的现象。这两种蛋白质是否对禁食有益仍存在疑问。实验证明，当在小鼠肝细胞中同时关闭这两种基因时，间歇性禁食无法防止慢性炎症和纤维化的发生。这种药物可以模拟细胞内PPARα的功能。这种化合物是否具有类似于禁食的保护效果呢？研究人员对小鼠进行了相关研究。Pemafibrate诱导了类似于5:2禁食时观察到的一些有益的代谢变化。然而，它只能在一定程度上模仿禁食的保护效果。"这并不奇怪，因为我们只能影响两个重要角色中的一个。目前很遗憾地还没有一种能够模拟PCK1功能的药物，"Mathias Heikenwälder解释道。间歇性禁食可用于治疗肝脏问题。尽管Heikenwälder和他的小组最初专注于间歇性禁食对预防MASH的效果，但接着他们也研究了5:2饮食是否可以减轻现有的慢性肝脏炎症。为了研究高糖、高脂肪饮食对小鼠引发MASH的影响，研究小组进行了数月的试验。经过4个月的5:2间歇性禁食后，禁食小鼠与对照组进行了对比。结果显示，禁食小鼠的血液指标更理想，肝脏问题较少，患肝癌的几率更低，肝脏中的癌症灶也减少。这个研究结果表明，5:2间歇性禁食对于预防MASH和肝癌，以及治疗慢性肝脏炎症具有很大潜力。”首席研究员Heikenwälder总结说：“鼠标模型表明间歇性禁食可以预防慢性肝脏炎症，希望这些有希望的结果能够在患者身上得到验证。”为何要选择小鼠作为实验动物呢？高热量、缺乏平衡的饮食和长时间久坐的生活方式，正在导致世界许多地区肥胖问题急速上升。肥胖还会增加罹患心血管疾病、代谢疾病、癌症和关节问题等一系列并发症的风险。了解这些关联性，并在最理想的情况下，采取有针对性的干预措施是一个非常重要的研究目标。一些器官和器官系统一起参与了导致肥胖相关健康问题的发展。肝脏、胰腺、大脑、淋巴系统和脂肪组织在这个过程中协同工作，这种复杂性无法在实验室中模拟。肠道在肥胖相关问题的发展中也发挥作用。因此，只有综合考虑这些因素相互作用的情况，才能全面研究脂肪肝和自发性肝癌的发展。免疫细胞对体内外脂肪肝的影响也是一个重要因素，免疫细胞会离开外周组织进入脂肪肝区域，激活后再返回体内，与脂肪组织相互影响。这种研究只有在一个完整的生物体中才能进行。鉴于昼夜节律，还有必要研究对小鼠的实验，以了解禁食时间对健康的最有利影响。5:2节食法非常受欢迎。间歇性禁食被认为相对容易融入日常生活，因为禁食日可以根据个人需求量身定制，也没有禁止特定的食物。“然而，总会有一些人无法长期坚持严格的饮食。”Heikenwälder表示。“这就是为什么我们希望继续研究可以采用哪些药物组合来完全模拟禁食的保护效果。”

随着年龄增长，人们更容易罹患血液凝固疾病，即血小板在不必要的时候聚集在一起，可能导致中风和心血管疾病等严重问题。多年来，科学家一直在研究老年人的血细胞为何表现出这种方式，并利用他们的研究成果开发了许多血液稀释药物，目前这些药物已在市场上销售，用于治疗美国主要的死因。加州大学圣克鲁斯分校的生物分子工程教授Camilla Forsberg和她的研究团队最近发现了一种特殊的血小板类型，随着年龄增长而出现，表现出过度反应和独特的分子特征，这有助于更容易地进行药物靶向治疗。研究人员追踪了血小板群的干细胞起源，揭示了他们首次发现的从干细胞到特殊成熟血小板细胞的年龄相关发育途径。加州大学圣克鲁斯分校的生物分子工程教授卡米拉·福斯贝格表示：“长达几十年以来一直存在一个难题：为什么老年人更容易患有过度凝血、中风和心血管疾病？我们发现了一个随着年龄增长逐渐显现的全新路径。这个问题制造者！这一直以来都没有被讨论过。”研究组在著名的《Cell》杂志上发布了一篇论文，详细介绍了他们的新发现。文章的第一作者是Donna Poscablo，她是Forsberg之前的博士生，现在担任斯坦福大学的博士后研究员。她和同事们利用了加州大学圣克鲁斯分校干细胞生物学研究所(IBSC)的资源和培训环境来进行这些实验。了解血小板血小板细胞是人体生成的三类血细胞之一，另外两类是红细胞和白细胞。无数这种细胞漂浮在血液中，内外受损时聚集起来，形成自然有效的“绷带”。血小板异常常与年龄增长相关，当这些细胞反应过度形成凝块，或表现不良时就会发生。在这两种情况下，身体无法有效控制出血和凝血，其中反应过度是一个更为普遍的问题。所有的血细胞都源于造血干细胞，这是一类特殊的细胞。随后，它们会经历一系列称为“分化途径”的步骤成熟，最终转化为血小板、红细胞或白细胞。多年来，人们一直知道随着年龄增长，造血干细胞会逐渐衰退，但这为科学家们提出了一个疑问：如果这些造血细胞不够健康，为何它们产生的血小板反应过度？一条“快速途径”作为一名干细胞生物学家，加州大学圣克鲁斯分校的研究人员通过研究造血干细胞来解决这个难题。他们的实验使他们能够在老鼠模型中跟踪这些干细胞的谱系，发现在老年老鼠中，一些血小板不沿着正常分化途径发展。相反，他们选择了所谓的“捷径”途径，跳过了中间步骤，直接成为巨核细胞祖细胞，即在血小板产生之前的血细胞阶段。研究人员表示，这是首次发现的年龄特异性干细胞发展途径。Forsberg指出：“人们过去认为（血小板和红细胞）有着相同的发展谱系，它们在调控和发展过程中共享许多阶段，直到最后的阶段。当我们看到（次级血小板群）在老年小鼠中已经在干细胞水平上完全分离，这真的让人感到惊讶。”尽管通过捷径生成的血小板数量具有较高的反应性，但通过主路径生成的血小板继续展现出年轻血小板的特征。Poscablo表示：“不断细分的层次结构保留了年轻的特质，我认为这一点实在是令人惊讶。”他们发现，老鼠中年前后开始产生高反应性的次级血小板，随着年龄增长，这些次级血小板的数量逐渐增加。目前为止，科研人员还未发现触发这种次级途径产生的因素。然而，令人意外的是，似乎并非衰老环境本身触发这种现象：当年轻造血干细胞转移到衰老环境时，并未触发捷径途径；而当老年造血干细胞置于年轻环境中时，这些老干细胞会继续像老干细胞一样运作。Forsberg提到：“另一种不同年龄的血小板具有惊人的弹性。我们发现有一种血小板完全不受老化影响，而我们找到的另一种则是不同的;因此这个现象主要是由分化途径而非环境造成的。”更有效的治疗方式认识到这种血小板次级群体的存在，有助于研究人员找到新的方法来靶向和调节这些有问题的细胞。之前，研究人员没有尝试过以这些上游细胞作为目标。根据专业知识，我们可以掚出如何有针对性地瞄准造血干细胞和巨核细胞祖细胞的议题，这是以前从未真正被突出关注的目标，" Poscablo 表示。针对这些细胞，可能无需研发新药物，而更简单的是调整现有的血液稀释剂的处方，如阿司匹林，来治疗患有不同程度疾病的患者，即使他们表现出相似的凝血相关症状。通过使用小鼠模型，研究人员将确定哪种干细胞对阿司匹林及市面上众多其他血小板药物更为敏感。在加利福尼亚州再生医学研究所（CIRM）的支持下，加州大学圣克鲁斯分校（UCSC）的研究人员目前专注于探索人类细胞中的血小板次级群体。在小鼠模型中，他们将继续在美国国立卫生研究院（NIH）的资助下研究如何操纵和控制这一新途径。

在俄乌冲突爆发两年前，医学领域普遍讨论的话题是：战争对当地的国际临床试验会有怎样的影响？然而，在当时，这个问题还没有一个明确的答案。毕竟，并没有确凿的证据显示战争对临床试验具体造成了什么影响。在战争刚爆发时，人们更加注重保障个人安全而非进行临床试验。然而随着时间的推移，情况开始发生改变。根据来自乌克兰、波兰以及其他欧洲国家CRO（合同研究组织）的反馈，数月后，研究人员开始努力克服种种后勤挑战，比如样本运输问题，以便重新启动部分试验。2022年下半年时，一些CRO公司表示，他们在新启动和已在进行中的试验中，已成功解决了研究药品的进口、实验室和物流服务方面的问题，部分服务已逐渐恢复正常。随着战争持续，俄乌地区的国际多中心临床试验的影响变得明显，同时，一些国内药企也受到了影响。举例来说，恒瑞医药的“双艾”组合最近在申请美国FDA批准时受到拒绝，原因是“俄罗斯和乌克兰的重要临床试验中心的审查未得以完成”。恒瑞医药表示，这是因为旅行限制导致的。目前，何时能够解除这个障碍尚不明确。这种状况可能会影响其他在俄罗斯、乌克兰等地区进行临床试验的药品公司。这件事情再次提醒制药公司，国际多中心临床试验可能会遇到复杂情况，因此如何有效地对策这些挑战至关重要。这不单是应对突发情况的问题，更是优化全球临床试验规划、增强风险抗性的重要议题。热门中心由于之前积累的基础，东欧地区有许多医疗机构和经验丰富的临床人员，他们在各种疾病领域拥有广泛的研究经验，比如精神分裂症等。鉴于经济增长缓慢，乌克兰有很多未接受过治疗的患者，这意味着在该国开展临床试验可以更容易吸引患者，并且试验成本也更为低廉。由此可见，俄罗斯和乌克兰都是跨国医药公司和研究机构首选的热门临床试验地点。举例来说，在2022年初，有超过四分之一（26%）的精神分裂症试验在乌克兰和俄罗斯进行，而胃肠道疾病研究的比例也相对较高，包括溃疡性结肠炎（14%）和克罗恩病（10%）。卡鲁纳精神分裂症药物的国际多中心临床试验EMERGENT-3，在19个试验地点中有10个在乌克兰。当提及上述疾病时，乌克兰和俄罗斯也成为了肿瘤新药国际多中心临床试验的热门选择地。截止到2022年5月，共有508个肿瘤临床试验在乌克兰或俄罗斯的地点展开，其中绝大多数为跨国研究（470个，占总数的93%），其中344个（占总数的68%）为第3阶段研究。恒瑞医药在俄罗斯进行了多项3期临床研究。除了之前提到的双艾组合外，还包括HER-2的小分子药物吡咯替尼和PRAP抑制剂Fuzuloparib。目前，有关吉非替尼的研究是指针对在晚期非小细胞肺癌患者中，具有HER2基因外显子20突变并在铂类化疗失败后，接受多西他赛联合治疗的第三阶段研究。Fuzuloparib的临床研究是针对转移性去势抵抗性前列腺癌患者进行的一线治疗，采用了联合应用醋酸阿比特龙、泼尼松和安慰剂AA-P的方法。很明显，这些临床会在战争中不可避免地受到影响。蝴蝶效应战争对跨国药企的临床试验布局造成了影响，导致一些药企必须取消在俄乌地区的临床中心。虽然减少临床试验地点不会直接影响新药的审批进程，但肯定会扰乱正在进行的试验计划，延缓它们进入审批阶段的过程。例如，加入新的病人进行临床试验变得非常困难。肿瘤患者受到特别影响，因为他们急需进行现场治疗，无论是接受标准化疗法还是新型临床试验治疗。然而，由于医疗基础设施受到破坏，继续提供治疗变得异常艰难。乌克兰的五个重要肿瘤中心均位于基辅，而基辅是俄乌冲突的中心地带。随着战争的持续，乌克兰被迫中断了一些常规肿瘤护理服务，包括肿瘤手术，以便集中资源来治疗战争伤者。对于参与临床试验的患者来说，由于试验要求严格监测和特定治疗方案，完成治疗变得异常艰难。因战争引起的延误，AeternaZentaris公司不得不推迟进行儿童诊断测试的三期临床试验。根据2022年GlobalData的临床试验数据库显示，70多项在乌克兰或俄罗斯设有试验点的国外赞助试验因为战争而被中断。此外，海外媒体报道称，到了2023年，全球超过4%的试验因地区不稳定而被迫停止或暂停。患者一旦完成入组，接下来的随访工作也将面临重大挑战。众多乌克兰人在国内和国外因冲突而流离失所，导致他们与研究地点失去联系，给药品配送、患者监测和随访工作带来重重困难。此外，数据的完整性和连续性也面临挑战，因为数据需要在不同的研究中心和临床医生之间传输。无论何种情况，保护患者的健康和权益都应是所有行动的关键所在。实际上，战争会增加临床试验的不确定性。研究显示，因战争而流离失所的人的死亡率甚至高于难民。很明显，这会给本地临床试验带来更多的变数。恒瑞医药所面临的情况凸显了另一个现实问题：即使临床试验的其他步骤进展顺利，最终的批准过程也可能由于外部因素，比如"旅行限制"而遇到阻碍，从而影响新药的上市时机。恒瑞医药表示，由于美国食品和药物管理局对其制造场所的审查以及一些国家对旅行的限制何时解除存在不确定性，这直接影响了BIMO临床试验的进行，导致上市申请的批准时间难以确定。换句话说，即使临床数据再完整，旅行限制这种“黑天鹅”因素也为新药批准增加了额外的不确定性。警示与启示通过药企特别是恒瑞医药的情况，我们可以看出，这不仅表示，战争会直接挑战正在进行的临床试验，还可能间接地影响新药的审批进程。在一定程度上，恒瑞医药的事例也是一个值得警惕的例子。实际上，尽管俄罗斯与乌克兰的冲突对所有医药企业都带来了影响，但所受的影响程度各不相同。例如，argenx公司在2020年第四季度启动了皮下艾加莫德治疗 PV 和 PF 的注册性 ADDRESS 临床试验。该临床实验的主要目标是评估在30周时，通过使用最小剂量类固醇达到完全缓解的患者比例。值得一提的是，在ADDRESS临床试验中，有少数患者在乌克兰或俄罗斯的研究机构参与了试验。面对俄罗斯和乌克兰的冲突，argenx及时进行了风险评估，随后采取措施，扩大了其他区域的参与人数。这导致了艾加莫德皮下注射版本在PV和PF方面的预期顶线数据延迟，但整体影响相对有限。我们可以从Argenx的临床战略中学到宝贵的经验。在当今全球化的环境下，地区不稳定可能对药物研发的整个过程产生负面影响。因此，制药企业需要采取更加灵活、高效的对策，以迎接各种潜在的风险和挑战。