最近，一项研究由欧洲分子生物学实验室(EMBL)和马克斯·德尔布吕克中心的科学家领导，利用一种名为Strand-seq的单细胞测序技术，研究了正常血液干细胞的突变情况。研究显示，在1133个单细胞基因组中，约有1个细胞出现新的结构变异(mSV)。最意外的是，这些mSV可能在任何年龄段出现，且不一定导致任何明显的疾病或异常。然而，研究人员观察到60岁以上患者中携带mSV的细胞数量较多，这可能表明存在一个之前未知的机制与与衰老相关的疾病有关。《造血干细胞中马赛克结构变异的细胞类型特异性后果》研究已在《自然遗传学》期刊上发表。研究人员利用Strand-seq技术，对血液干细胞进行了高分辨率的分类，结果显示mSV引起正常细胞功能紊乱，影响多种细胞通路，并在骨髓中集中于髓系祖细胞。这些发现凸显了mSV在衰老的造血系统中所扮演的角色，为揭示mSV、衰老和正常组织易感性之间的分子联系奠定了基础。该研究还强调了一个事实，即所有人都是由马赛克组成的。即使所谓的正常细胞也存在各种遗传变异，这意味着我们体内的细胞之间的遗传差异远大于不同人之间的遗传差异。科学家Jan Korbel博士表示，他们研究的重点是探索遗传结构变异如何导致非癌性疾病的发展。他们采用了Strand-seq技术进行研究，这是一种特殊的DNA测序技术，能够揭示单个细胞基因组微小细节。通过这项技术，研究人员能够比过去任何其他测序技术更准确地检测到单个细胞中的结构变异。这一技术的发展为理解遗传突变提供了新的视角，并被广泛应用于基因组表征和临床研究。研究者还发现，60岁以上的人群中，携带遗传突变的骨髓细胞更为普遍，并且特定遗传变体或亚克隆的数量更多。这些亚克隆频繁存在可能与衰老有关。但目前尚不清楚是机体老化时维持亚克隆过度增殖的机制失效，还是亚克隆的扩张会导致衰老相关疾病的发生。Korbel 表示将来研究中，他们计划通过单细胞研究更加深入地探究这些之前未被注意到的变异如何影响我们的健康，以及它们可能如何推动衰老的进程。总体而言，这项研究为我们对人类基因组中突变与衰老的认识带来了新视角。它深化了我们对体内细胞遗传差异的理解，有助于更全面地了解衰老相关疾病的形成机制。

2024年6月2日，先声医药集团旗下抗肿瘤创新药企业先声再明宣布，其注射用苏维西塔单抗在针对铂类耐药性卵巢癌的注册Ⅲ期临床研究（SCORES）中的最新数据将在2024年美国临床肿瘤学年会（ASCO）上以LBA口头报告形式亮相。作为全球最大规模、权威的临床肿瘤大会，ASCO发布的摘要已经成为肿瘤领域学术和产业发展的风向标。在这其中，Late-breaking Abstract（LBA）口头报告是最高级别，被认为是当年最重要、有望改变临床实践和引起轰动的研究成果。因此，完整的数据要等到报告当天才会公布。据悉，今年的ASCO大会公布了5篇中国创新药的LBA研究，SCORES研究摘要就是其中之一。SCORES研究（NCT04908787）是一项由中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授牵头的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的中国Ⅲ期临床试验。在此研究中，袁光文教授担任辅助研究者（Subl）。该研究的目的是评估苏维西塔单抗联合研究者选择的化疗（紫杉醇、多柔比星脂质体或拓扑替康）与安慰剂联合化疗治疗铂耐药复发性卵巢癌的疗效和安全性。从2021年6月到2023年6月，SCORES研究在全国55家研究中心中进行了针对421例含铂化疗方案治疗失败的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的纳入。2024年1月3日，研究取得了主要研究目标的积极结果，由盲目独立评审委员会（BIRC）评估的苏维西塔单抗治疗组的中位无进展生存期（PFS）较对照组明显延长。此次发布的SCORES研究结果显示：在BIRC评估中，苏维西塔组在整体分析人群（即意向治疗人群ITT）中，明显延长了无进展生存期，中位PFS为5.49个月，比安慰剂组的2.73个月更长（风险比[HR]为0.46，P<0.0001）。在所有预先设定的分组条件中（包括年龄、ECOG评分、腹水情况、病灶直径、治疗历史、无铂间隔、过往治疗类型、抗血管生成治疗经历、铂难治情况以及研究者选择的化疗方案），治疗效果分析结果均为积极的，PFS均显示显著的益处。在本研究中，有421名受试者加入了实验。其中，曾接受过VEGF途径治疗的受试者占50.1％，而曾接受过PARP抑制剂治疗的受试者占48.9％。这种分布与目前临床实践相符。研究结果表明，在接受过VEGF和/或PARP抑制剂治疗的患者中，苏维西单抗与化疗联合使用可以显著延长患者的PFS。截至主要分析日期，关键次要终点的总生存期（OS）数据尚未完全统计完毕，随访时间的中位数分别为14.36个月和14.26个月，苏维西塔单抗组的中位OS为16.07个月，对照组为14.88个月，其差异风险比为0.79，p=0.1244。可以观察到苏维西塔单抗组在生存期方面显示出潜在的好处。在其他次要效果终点方面，研究显示苏维西塔单抗组中位PFS为5.39个月，而安慰剂组为2.46个月。BIRC评估显示ORR分别为26.0%和12.1%，研究者评估为23.1%和8.6%。在DCR和DOR方面，BIRC和研究者的评估也表现出相似的益处。苏维西塔单抗与化疗联合使用总体安全性良好，与同类药物相比没有新的安全性问题。Suvemcitug是一种新一代重组人源化抗血管内皮生长因子（VEGF）兔源单克隆抗体。在ASCO，SCORES研究数据引起轰动，也表明该药有望成为治疗铂耐药卵巢癌的有效选择，得到国际权威学术界的认可。SCORES研究设计更贴近临床实践，研究结果乐观，预计将惠及更广泛的铂耐药卵巢癌患者。2024年3月15日，一种名为苏维西塔单抗的药物申请在中国国家药品监督管理局（NMPA）正式立案，以用于治疗化疗失败的复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，可与化疗联合使用。这项新药可能成为解决铂类药物耐药的卵巢癌问题，这是一种影响女性生命健康的严重疾病，提供新的治疗方案。

2021年6月3日，宜明昂科生物医药技术(上海)股份有限公司宣布，他们成功获得国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)对替达帕西普 (Timdarpacept，项目编号: IMM01) 与阿扎胞苷联合治疗初治慢性粒-单核细胞白血病(CMML)Ⅲ期的临床研究方案批准。IMM01是中国首个进入临床阶段的SIRPα-Fc融合蛋白，目前正在研发用于与其他药物一起治疗多种血液肿瘤和实体瘤。2023年在美国血液学会(ASH)年会上更新了数据，显示IMM01与AZA联合治疗初治CMML1-2型患者，ORR为72.7%，CRR为27.3%；治疗≥4个月的患者，ORR达到87.5%，CRR为37.3%；治疗时间超过6个月的患者中，ORR为83.3%，CRR为41.7%，治疗时间越长，疗效进一步提高。此外，IMM01与AZA联合治疗的安全性良好，无需低剂量预激处理，与单独使用AZA相比，联合治疗没有增加毒性，也未发现新的药物安全信号。基于单一药物治疗临床试验初步显示的有效性和安全性，以及IMM01在2023年美国血液学会（ASH）年会上展示的治疗Ⅱ期临床数据，以及今年在ASCO上提交的治疗Ⅱ期数据（适用于cHL和MDS），再次表明IMM01在与其他抗肿瘤药物联合应用时具有出色的药效增强效应。有关IMM01IMM01是一款新一代的CD47靶向分子，基于宜明昂科自有的研发平台进行研发和基因修饰，具有全球独立的知识产权。IMM01具有双重机制，可以同时中断肿瘤释放的“别吃我”信号，并通过激活IgG1来促使患者免疫系统发出“吃我”信号。IMM01展现出体内强大的抗肿瘤活性，单药使用在临床上也表现出有效性。此外，在临床前的体内药效试验中，IMM01与靶向药物或免疫治疗药物的联合使用，展示了对血液肿瘤和实体瘤的强大抑制作用。IMM01完美地解决了CD47靶向药物研发中的核心问题，具有较大的差异化优势，有望成为“Best-In-Class”的产品。目前，IMM01已在中国、日本、美国和欧盟分别获得了发明专利。

2024年6月3日，和黄医药(中国)有限公司（简称"和黄医药"或"HUTCHMED"）今日宣布，他们的呋喹替尼与紫杉醇联合疗法用于治疗二线晚期胃癌的 FRUTIGA 中国III 期研究结果已在《自然医学》杂志上发表。该研究更新了关键亚组的疗效数据和生活质量数据，这些数据也于6月1日在美国临床肿瘤学会（"ASCO"）2024年年会上公布。在ASC0 2024年年会上，最新的治疗效果和生活质量子组数据已于6月1日公布。呋喹替尼是一种能选择性抑制口服血管内皮生长因子受体（"VEGFR"）1、2和3的药物。在肿瘤生长过程中，血管生成扮演着关键角色。呋喹替尼可以通过阻断肿瘤的血管生成来发挥抗肿瘤的作用。胃癌在全球范围内是第五种最常见的恶性肿瘤，每年约有110万新患者[1]，VEGFR信号通路在胃癌的发病机制中扮演着重要的角色。《自然医学》杂志刊登的FRUTIGA研究结果显示，呋喹替尼有望成为胃癌患者的新有效治疗选择。FRUTIGA研究 (NCT03223376) 是在35家中国临床中心进行的一项1:1随机、双盲III期临床试验。该研究旨在比较呋喹替尼和紫杉醇联合疗法与紫杉醇单药疗法作为晚期胃癌或胃食管结合部患者的二线治疗效果。在一项主要终点PFS获得显著改善后，该研究取得了积极结果。接受联合疗法的患者中位PFS为5.6个月，而单药疗法患者中位PFS为2.7个月，改善显著 (HR=0.569；p < 0.0001) 。总生存期OS有改善趋势但未达统计学显著性 (9.6个月对比8.4个月) 。联合疗法在ORR、DCR和DoR等多个其他终点中表现出统计学显著改善。呋喹替尼耐受性良好，安全性符合预期，与前期研究结果一致。[2]ASCO大会公布的关键子组的进一步分析显示，PFS和OS结果与意向治疗(ITT) 人群的结果一致。呋喹替尼和紫杉醇联合疗法在大多数子组中都显示出明显的PFS获益，在肠型子组和淋巴结转移子组中尤其显著。对淋巴结转移患者进行的事后探索性分析表明，呋喹替尼在PFS、OS、ORR、疾病控制率和反应持续时间方面胜过安慰剂。这一结果可能是因为呋喹替尼对VEGFR-3的强效抑制，而VEGFR-3与淋巴结转移和肿瘤蔓延密切相关。对患者报告的生活质量(QoL) 的进一步分析显示，与现有护理标准相比，到治疗结束时没有对患者生活质量造成不利影响。总的来说，这些额外的发现与之前公布的结果共同支持呋喹替尼和紫杉醇联合疗法成为新的治疗选择。FRUTIGA研究的主要成果在2024年2月6日曾在美国临床肿瘤学会全体大会系列会议（ASCOPlenarySeriesSession）上进行了公开发布，详细报告请点击此处查看。Fruquintinib已在中国和美国获批，用于治疗特定的转移性结直肠癌患者。该结合疗法已提交至中国国家药品监督管理局，用于二线治疗晚期胃癌和胃食管结合部腺癌，并于2023年4月得到受理。关于胃癌胃癌是发生在胃部的一种癌症。据2020年全球统计数据显示，胃癌在常见癌症中排名第五，造成全球大约77万人死亡。在中国，据推测新增超过478,000例胃癌患者，死亡人数为374,000人。呋喹替尼呋喹替尼是一种具有选择性的口服VEGFR-1、-2和-3的抑制剂。VEGFR的抑制剂对抑制肿瘤血管生成具有至关重要的作用。呋喹替尼被设计为具有更高的酶选择性，旨在降低非靶向酶活性，以实现更高的药物曝光、持续覆盖靶标以及在潜在联合治疗中具备更高的灵活性。到目前为止，呋喹替尼表现出可控的安全特征，其正在进行与其他抗肿瘤疗法联合使用的研究。在中国已经批准了呋喹替尼呋喹替尼已经在中国获得了上市许可，与和黄医药和礼来公司（EliLillyandCompany）合作进行研发，商品名为爱优特®（ELUNATE®）并开始销售。该药物在2020年1月被纳入中国国家医保药品目录。一项关键性注册研究FRESCO显示，呋喹替尼在中国获批上市，这项研究是在中国进行的，共有416例转移性结直肠癌患者。研究结果已经刊登在《美国医学会杂志（JAMA）》上。自呋喹替尼在中国上市以来，到2023年中期，已有超过8万名结直肠癌患者接受了治疗。美国已经批准了呋喹替尼武田已获得在中国内地、香港和澳门之外进一步开发、商业化和生产呋喹替尼的全球独家许可。呋喹替尼于2023年11月在美国获得批准，并由武田以商品名FRUZAQLA®进行上市销售。该药物获批是基于两项大型、随机对照的III期研究数据，包括国际多中心FRESCO-2研究和中国的FRESCO研究。这两项研究共涉及734名接受呋喹替尼治疗的患者，结果显示各种显著的益处。两项研究均表明该药物具有一致的安全性特点。请查阅FRUZAQLA®的完整配方信息。

在ADC领域的并购史上，吉利德这个公司一定会是经常被提及的焦点。2019年9月，吉利德以高出收盘价108%的溢价，斥资210亿美元完成了对抗体药物公司Immunomedics的收购。这次交易的焦点产品是Trodelvy，这是首个获得FDA批准上市的Trop2ADC药物。吉利德在收购Trodelvy时有他们自己的打算。吉利德在很长一段时间里是全球领先的治疗丙肝、乙肝和艾滋病药物制造商，依赖这些药物获得了大量利润。然而，随着药效显著提高，乙肝患者数量急剧减少，吉利德的乙型肝炎业务持续萎缩。这也致使公司的销售额一直在下降，截至2020年第二季度，销售额减少了10%。吉利德需要寻找下一个“杀手级”药物，因此他们决定押注Trodelvy。然而，连续落败的证据显示，吉利德可能无法收回其投资的210亿美元。1、两百一十亿美元的展望在ADC领域中，除了HER2，Trop2也是最受欢迎的靶点之一。研究人员发现许多恶性肿瘤都存在Trop2蛋白。例如，在宫颈癌、三阴性乳腺癌和尿路上皮癌中，Trop2的表达率分别为89%、88%和83%。这意味着Trop2靶向治疗可能会成为一种适用于多种癌症的治疗方式。更关键的是，Trodelvy不仅已获批上市，而且在许多适应症领域显示出很高的潜力。比如说，三阴性乳腺癌这个适应症为吉利德提供了更大的发展空间。三阴性乳腺癌是指乳腺癌中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）都为阴性的一种类型。因为这些受体都是阴性的，所以对于三阴性乳腺癌患者来说，激素治疗和针对HER2的靶向疗法都不适用，一般只能进行化疗。然而，三阴性乳腺癌患者常常出现对化疗耐药的情况。这也就表示，一旦耐药发生，三阴性乳腺癌患者将失去有效药物选择。Trodelvy的推出改变了这种状况。在Trodelvy上市的前两个月，其净销售额达到了2.01亿美元。美国证券公司Cowen曾预测该药物的潜在最高销售额可能达到每年400亿美元。此外，三阴性乳腺癌的治疗只是一个开始，Trodelvy还在研究其在膀胱癌、激素受体阳性/HER2阳性乳腺癌、肺癌等其他适应症方面的潜力。如果Trodelvy能够涵盖这几个主要适应症，那么市场规模超过千亿可能并非梦想。但目前的情况显示，吉利德可能计算失误了。2、遭遇了两次严重失败2023年，Trodelvy销售额达到10.65亿美元，首次进入高达列。对于这种药物而言，Trodelvy已经取得了巨大成功。当然，就吉利德的高昂并购价格而言，它的潜力还未被完全释放。从理论上讲，Trodelvy需要拓展更多的适应症，并且需要应对竞争对手的挑战。遗憾的是，即使进行了并购，Trodelvy已经受到两次重大打击。5月30日，吉利德公司宣布，其用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）的3期验证性TROPiCS-04研究未取得成功。Trodelvy治疗组在继先前接受化疗和PD-1/L1治疗的尿路上皮癌患者中延长生存方面，并未显示出优于单药化疗的效果。该研究发现Trodelvy与可能致命的不良事件有关，这些事件通常在治疗早期发生，主要是由中性粒细胞减少引起的并发症，其中包括感染。相比之下，化疗没有出现这种情况。目前在Trodelvy的标签中，包含有关中性粒细胞减少的警告。吉利德表示，他们正在积极与医生沟通关于使用G-CSF预防中性粒细胞减少并发症的重要性。根据吉利德的说法，他们正在继续分析数据，并计划与FDA讨论结果及下一步行动。之前，Trodelvy已经被授予加速批准用于之前接受过含铂类化疗和抗PD-(L)1治疗的mUC患者。现在，来自TROPiCS-04研究的负面结果可能导致吉利德从2021年开始撤回该适应症。Trodelvy并非首次失败。2021年1月22日，一项名为EVOKE-01的研究未达到总生存期（OS）的主要目标。EVOKE-01研究的重点是比较Trodelvy和多西他赛在接受铂类化疗和检查点抑制剂治疗后的晚期或转移性NSCLC患者中的治疗效果。换句话说，Trodelvy在总生存期方面并没有比对照组化疗表现更好，这使得市场对Trodelvy的预期下降。那天，吉利德的股价下跌了10.15%，创下了自2014年12月以来的最大盘中跌幅。现在，随着Trodelvy再次失败，市场将无疑继续下调对其的预期。3、乳腺癌预期的缩减实际上，Trodelvy在乳腺癌治疗领域的预期受到竞争对手的出现而受到影响。在2022年的ASCO大会上，吉利德宣布了Trodelvy的TROPiCS-02三期临床研究结果。研究显示，在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，Trodelvy的客观缓解率为21%，明显高于化疗的14%；Trodelvy还成功降低了患者疾病进展或死亡的风险，降幅达34%。尽管整体数据在统计学上显著，但在关键生存指标方面，Trodelvy的表现并未达到预期。Trodelvy治疗组的无进展生存期为5.5个月，而化疗组为4个月。可以看出，Trodelvy仅在改善时间上多出了1.5个月。在竞争激烈的背景下，这种数据并非十分优秀。DS-8201 的一个名为 DESTINY-Breast04 的三期临床试验已经揭晓：对于HER2低表达患者，在HR+乳腺癌患者中，DS-8201组和化疗组的无进展生存期分别为10.1个月和5.4个月；客观缓解率分别为52.6%和16.3%；总生存期则分别为23.9个月和17.5个月。DS-8201在临床试验中取得了出色的表现，使得Trodelvy感到压力。尽管TROPiCS-02和DESTINY-Breast04两项研究的纳入标准不同。例如，在Trodelvy的临床试验中，参与者需至少接受过一次CDK4/6治疗和两次化疗，而DS-8201则无需接受CDK4/6治疗，只需接受一次化疗。简单地说，Trodelvy的患者选择比DS-8201更后期，因此这两者的数据无法直接进行比较。然而，需注意的是，在DS-8201的HER2低表达人群中也有HR+/HER2-患者。来自加拿大皇家银行调查数据显示，平均39%的HR+/HER2-患者符合DS-8201的HER2低表达标准。这意味着两种药物的患者群会有重叠。因此，DS-8201可能会在一定程度上蚕食Trodelvy的市场份额。随着DS-8201的亮眼表现，Trodelvy已经计提了24亿美元的减值费用。在乳腺癌领域，包括第一三共、默沙东都在发起猛烈的攻击，未来Trodelvy能否继续保持领先地位，尚存不确定因素。总结ADC药物的前景很光明，但是其中存在着必须面对的风险和挑战，Trodelvy的情况就是一个很好的例子。挑战来自于早期研究中的乐观陷阱。ADC药物在初始阶段通常呈现出令人振奋的疗效数据，但这些数据往往基于规模较小的临床试验，由于样本量的限制可能会导致结果过于乐观。小规模研究可能未能充分代表所有患者群体的多样性，一旦扩大规模进行更大范围的临床试验或真实世界应用，疗效可能不如人们期望。因此，在解读早期研究时需要谨慎，避免過度樂觀并忽略潜在的限制。另一方面，是竞争格局的意外变化。ADC技术快速进步，吸引了许多药企投入，技术创新和新药涌现速度超乎预期。这推动领域发展，但也导致激烈市场竞争。一款ADC药物即使在刚问世阶段，也可能会面临市场压力。

最近，勃林格殷格翰和处于临床阶段的生物技术公司OSE免疫治疗SA（OSE）宣布它们将加强合作。正在进行的抗SIRPα肿瘤免疫项目将引入两个开发同类首创疗法的新项目。第一个项目将扩大对既有合作资产的治疗评估范围，以覆盖更多患者；而另一个项目则涉及新资产的收购。已对抗SIRPα肿瘤免疫化合物BI 765063和BI 770371的合作和许可协议进行了修改，这些化合物目前正在进行针对晚期实体瘤的I期临床研究，并计划用于心脏肾脏代谢疾病(CRM)的开发研究。我们将以资产收购的方式来启动基于 OSE 的 cis 靶向抗 PD1/细胞因子平台的免疫细胞激活疗法的临床前项目。全球有超过10亿人受到CRM疾病的影响，每年造成2000万人死亡。CRM疾病相互关联、可以共存，并且可能相互加剧，给患者的生活带来沉重负担。肿瘤导致了近1000万人死亡，对许多肿瘤患者来说，治疗选择有限或甚至没有。推出新的开发项目进一步加强了勃林格殷格翰的产品管线，体现了公司坚定的承诺，致力于研究和开发新的治疗方法来满足患者不断增长的需求，涵盖CRM疾病和肿瘤。cis靶向抗PD1/细胞因子平台资产将进一步丰富该公司新型潜在免疫调节肿瘤治疗方案的系列。同时，新适应症的抗SIRPα化合物正在进行开发，加强了公司全面的CRM产品管线，并计划在今年晚些时候启动第2期临床研究。OSE免疫疗法公司将收到总额为1350万欧元的预付款，以及可能的1750万欧元近期里程碑付款，用于购买一种处于临床前阶段的新型cis靶向抗PD-1/细胞因子资产。针对正在进行中的两个SIRPα项目BI 765063和BI 770371，双方已达成部分特许权买断协议，勃林格殷格翰同意一次性支付2530万欧元。此外，勃林格殷格翰还将有权在进一步的开发过程中进行额外收购，触发一次性付款并增加销售里程碑付款。所有其他有关开发、监管和销售里程碑的支付，最高可达11亿欧元，将保持根据双方最初协议的约定不变。

近期刊登在《美国心脏协会杂志》上的一项研究调查了基于DNA甲基化的表观遗传年龄生物标志物是否连接生命必需8评分与心血管疾病风险、心血管特定死亡率和整体死亡率之间的关系。背景心血管疾病是美国最常见的致命疾病。美国心脏协会（AHA）提出了一个全新的心血管健康（CVH）指标LE8，包括饮食、运动、烟草暴露、睡眠、体重指数（BMI）、血脂、血糖和血压等方面。优化这些要素，可减少患心血管疾病和其他疾病的风险。然而，美国人的心血管健康水平普遍不佳。DNA的甲基化受遗传和生活方式的影响，与心血管疾病和死亡率相关。为了更深入地探究 DNA 甲基化对心血管健康的分子机制产生的影响，并制定具有针对性的预防和干预策略，我们需要进一步的研究。关于研究对Framingham心脏研究（FHS）的子代和第三代队列参与者的数据进行了分析。在初始阶段的6,432名参与者中，有5,682名拥有完整的LE8数据，4,130名拥有表观遗传年龄评分数据，3,693名拥有这两种数据。这项研究得到了波士顿大学医学中心和塔夫茨大学机构审查委员会的批准，同时也取得了参与者的书面知情同意。LE8评分是根据AHA指南的要求，利用饮食摄入、体力活动水平、睡眠时间、身体质量指数、血压、低密度脂蛋白胆固醇和空腹血糖等因素进行综合计算的。吸烟评分也遵循AHA指南，并对最近戒烟者有相应调整。运用 Infinium HumanMethylation450 BeadChip 进行 DNA 甲基化谱检测，可评估大约 450,000 个 CpG 位点。DNA 甲基化相关的四种表观遗传年龄评分包括 DunedinPACE、表型年龄 (PhenoAge) 以及基于 DNA 甲基化的端粒长度。测算了DNAmTL和GrimAge。通过贝叶斯回归和基因型数据推导出了PhenoAge和GrimAge的多基因得分（PGS）。研究的主要临床结果包括心血管疾病的发病率、心血管疾病特定死亡率和全因死亡率。对第二代参与者的平均随访时间为14年，而对第三代参与者的平均随访时间为11年。线性混合模型研究了LE8与DNA甲基化评分之间的相关性，而混合比例风险模型则评估了临床结果的风险。中介和交互作用分析探讨了DNA甲基化和遗传背景在LE8与临床结果之间的关系中的作用。研究结果 FHS参与者的LE8平均分为68.7，分数范围介于20.6至100之间，中位数为68.8。女性和年轻参与者通常具有较高的LE8得分。身体质量指数和生活方式评分最密切相关（皮尔逊r=0.59），其次是血压（r=0.55）、血糖（r=0.52）、膳食（r=0.50）、血脂（r=0.46）、运动（r=0.40）、吸烟（r=0.38）和睡眠（r=0.26）。四个外貌遗传年龄评分之间存在中等程度的相关性，成对的 Pearson r 值在0.28至0.68之间。在调整了各种因素之后，LE8分数提升时，DunedinPACE、GrimAge和PhenoAge的残差降低，而DNAmTL的残差升高。每增加一个LE8分数标准差（13分），DunedinPACE的降低0.39个标准差，GrimAge降低0.42个标准差，PhenoAge降低0.15个标准差，DNAmTL升高0.10个标准差。当LE8评分越高时，患心血管疾病（CVD）的风险、CVD特异性死亡率和全因死亡率也会降低。每增加1个LE8评分标准差，CVD发生的风险下降35%，CVD相关死亡率风险下降36%，全因死亡率风险下降29%。LE8评分与结果之间呈现剂量效应。LE8中健康因素与心血管疾病患病率和死亡率的相关更加显著，而健康行为与整体死亡率的联系更为密切。DunedinPACE、GrimAge 和 PhenoAge 分数高、DNAmTL 分数低，与患心血管疾病、总死亡和心血管疾病相关死亡风险增加有关。中介分析显示，几乎所有的表观遗传年龄评分都明显地在 LE8 评分与临床结果之间发挥了作用，其中包括 DunedinPACE和 GrimAge 评分显示出最高的中介比例。根据 PGS 分层分析显示，LE8 得分与 GrimAge 和 PhenoAge PGS存在显著互动，参与者的PGS数值越高，相关性越强。分层群体内的中介分析指出，PGS数值较高的群体（尤其是 GrimAge）具有显著作用，而PGS数值较低的群体则没有作用。结论综上所述，针对中老年人的研究结果表明，通过LE8评分测量的心血管健康与心血管疾病发病率、心血管疾病特异死亡率以及整体死亡率之间存在显著的负相关。研究显示，良好的心血管健康通过影响表观遗传机制，有助于降低心血管疾病和死亡风险。最佳心血管健康状态对于减轻表观遗传负担，在遗传上有表观遗传年龄较高倾向的个体中效果更为显著。优化心血管健康看起来是一种有前途的策略，可以延缓心血管疾病的发生，并促进健康老龄化。研究结果强调了在普通人群中提升心血管健康的重要性，特别是对于那些在遗传上更容易出现较高表观遗传年龄的人。

一项大型前瞻性队列研究的数据表明，多基因风险评分可能用于预测乳腺癌患者的生存结果。罗斯威尔帕克综合癌症中心的血液学/肿瘤学研究员（2024届）医学学士Arya Mariam Roy将在5月31日至6月4日在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，作为“Pathways研究中乳腺癌多基因风险评分和患者生存结果”的第一作者和报告者，分享该研究的成果。使用多基因风险评分（PGS）可以帮助评估个人患某种特定疾病的可能性。这种评分是基于全基因组关联研究（GWAS）的结果，该研究通过扫描个体的DNA来识别与疾病相关的变异或突变。Roy 博士解释说：“PGS 是一个数值，它结合了每个个体所携带的数百到数千个基因标记的影响来预测其患病风险。”其中包括外显率较低的基因变异，这些变异单独存在时可能会导致或不会导致疾病。但是，当几种常见的外显率较低的基因变异结合在一起时，它们会显著增加患病风险。PGS已经成为计算患乳腺癌风险的重要工具，最新研究表明，它在预测患病后的预后方面同样具有价值。2006年至2013年，北加州的凯撒医疗机构进行了Pathways研究，其中包括3,995名患有浸润性乳腺癌并不久进行确诊的患者的全基因组基因型数据。该研究由首席研究员克里斯汀·安布罗逊博士（肿瘤学杰出教授、罗斯威尔帕克人口科学高级副总裁兼癌症预防与控制主席）和劳伦斯·库什（理学博士、凯撒医疗机构北加州研究部的研究科学家兼科学政策主任）领导。罗斯韦尔帕克研究利用收集到的数据为每个患者制作了四个多基因评分：PGS 313和PGS 4k、PGS 5k和PGS 6m。随后，研究人员对参与者进行了跟踪，记录他们的生存结果。截至2021年年底，这些患者的随访时间中位数为10.5年（范围0.2-14.2年）。研究人员记录了每个被调查者自我报告的种族和族群，以及低（T1）、中（T2）、高（T3）的多基因评分与七种生存结果的关联：整体生存率、乳腺癌特异性生存率、无复发生存率、无第二原发癌生存率、无疾病生存率、无侵袭性疾病生存率和乳腺癌无事件生存率。在四个进行测量的PGS中，只有PGS 313与生存结果有关。相较于PGS 313水平较低的患者（T1），PGS 313水平属于中等（T2）和高（T3）的患者在复发、综合死亡率、乳腺癌事件总数和侵袭性疾病风险方面更高。而更高水平的PGS 313与患对侧第二原发性乳腺癌、乳腺癌特定死亡或其他第二原发性癌症无关。我们的研究表明，PGS 较高的女性患上乳腺癌的风险增加，并且有较高的可能性出现第二次乳腺相关事件，比如癌症复发和死亡。这是罗斯威尔帕克癌症预防与控制系肿瘤学教授、副主任、医学博士、哲学博士宋姚所强调的。宋姚表示，他与Ambrosone 博士和 Kushi 博士共同合著了这项研究。他指出，这些发现突显了乳腺癌PGS在预后评估中的重要作用，值得进一步研究。

范德比尔特大学医学中心的研究团队成功分离出可针对乙型流感的人类单克隆抗体。乙型流感对儿童、老年人及其他免疫系统脆弱的人群影响严重，是一项重要的公共卫生挑战。季节性流感疫苗可以预防乙型流感和更为普遍的甲型流感，但无法激发身体对这两种病毒产生最全面的免疫反应。另外，由于年龄或疾病造成免疫系统减弱的人可能无法对流感疫苗做出有效反应。抑制神经氨酸酶（即流感病毒主要表面蛋白）的微型药物可有助于治疗初期感染，但对于较为严重的感染作用有限，并且在处理乙型流感感染时通常疗效较差。因此，需要另一种方式来打击这种病毒。VUMC的研究人员在《免疫》杂志上发表了一份报告，详细描述了他们如何从曾接种过流感疫苗的个体骨髓中分离出两组单克隆抗体。这些抗体能与乙型流感病毒表面的神经氨酸酶糖蛋白的不同区域结合。一种名为FluB-400的抗体被发现在实验室培养的人类呼吸道上皮细胞中能够有效抑制病毒的复制。通过注射或者鼻腔给药，这种抗体还能够在动物模型中预防乙型流感的发生。专家指出，通过鼻腔给药可能比常规的静脉注射或肌肉注射更为有效，且全身副作用更少。其中一部分原因是鼻内抗体可以在鼻粘膜中“捕获”病毒，从而防止其感染下方上皮表面。他们表明，这些研究结果证实了 FluB-400 用于预防和治疗乙型流感的潜力，并将对通用流感疫苗的研发产生指导作用。克罗担任安·斯科特·卡雷尔讲座教授，也是大学儿科杰出教授和范德比尔特疫苗中心主任。该中心成功分离出针对包括 COVID-19 在内的多种病毒感染的单克隆抗体。

根据药物临床试验登记与信息公示平台显示，山东丹红制药有限公司(步长制药子公司，以下简称“山东丹红”在注册了一项BC0306胶囊的一期临床试验，用于治疗非酒精性脂肪肝病(NASH/MASH)。1、开始进行临床试验MASH是NAFLD的一种严重类型，其发病机制复杂，患者常表现出食欲不振、恶心呕吐和右上腹隐痛等症状，且疾病难以自愈。此外，MASH常伴有肝损伤，容易演变成肝硬化、肝功能衰竭和肝癌，是导致肝脏死亡的主要原因之一。据全球肝脏研究所估计，到2030年，全球将有3.57亿人受MASH影响。弗罗斯特·沙利文预测，届时中国MASH药物市场规模将达到355亿元。虽然近年来已有相关药物获得批准上市，但由于MASH疾病机制复杂，目前的药物仍难以满足临床需求，急需研究人员开发更多有效药物。BC0306是由步长制药的山东丹红子公司开发的一种新型化药，旨在治疗MASH。2021年12月，该药的临床试验申请已获国家药品监督管理局受理。BC0306将在中国进行即将开始的I期临床研究，此研究将评估在中国健康受试者中单中心、随机、双盲、安慰剂对照、单剂递增给药的BC0306安全性、耐受性、药代动力学特性及药效学特性，预计将有42名受试者参与。2、创新推动研发速度步长制药是一家起家于心脑血管中成药的中医药领军企业，专注于妇科疾病领域的药物研发。同时，步长制药正积极推进化学药、生物药、疫苗等创新药物的研发，涵盖了心脑血管药、抗肿瘤药、抗感染药、妇科药、消化系统药、降糖药等领域。根据步长制药2023年度报告，其主要研发项目包括：使用注射剂的重组人促红素Fc融合蛋白重组人促红细胞生成素Fc融合蛋白是一种长效EPO类型药物，目前正在进行第三阶段临床研究，计划用于治疗慢性肾功能衰竭或肿瘤化疗引起的贫血。目前国内的EPO产品主要属于短效类别，步长制药研发的这种重组人促红细胞生成素Fc融合蛋白有望打破外国企业的市场垄断。步长制药计划在2025年6月提交Pre-NDA申请。BC001BC001是一种用于注射的重组抗血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)的全人单克隆抗体，目前正处于Ⅲ期临床研究阶段。它包括了以下治疗方面：与紫杉醇联合作为治疗第二线胃或胃食道结合部腺癌；与TAS-102(曲氟尿苷替匹嘧啶)联合作为治疗第三线结直肠癌；与普特利单抗及化疗联合作为治疗第一线胃癌；与信迪利单抗及化疗联合作为治疗第一线胃癌。气血通络颗粒气通络灵颗粒属于原生中草药6.1类新药，预计能治疗心脑血管疾病和糖尿病相关疾病。公开资料显示，这个灵颗粒的配方源自王永炎院士的临床经验，包含红参、三七、泽泻、当归、川芎、蝉蜕等八种成分，其中不含有毒或濒危植物。WXSH0024WXSH0024是由山东丹红研发的一种AT2R受体拮抗剂，目前正处于I期临床研究阶段，旨在治疗神经性疼痛患者。据了解，AT2R受体与血压调节、神经生长、疼痛控制和心肌再生等密切相关，以AT2R为靶点的药物能够改善心血管功能、缓解神经性疼痛等。步长制药目前正在研发多种3.3类新药，如四价流感病毒裂解疫苗、TNFα单抗等。