Exscientia，一家英国AI制药上市公司，最近宣布了裁员计划，预计将影响公司员工的20%至25%。据2023年年底数据显示，Exscientia的员工总数为483人，这意味着约有100名员工将受到影响，包括靶点识别、精准医疗、实验、工程和基础设施等领域的员工。这一裁员计划预计将为公司每年节省约4000万美元，但临床管线将保持不变，而遣散费和终止费用预计在740万美元至960万美元之间。　　此外，Exscientia因前任首席执行官的原因而受到名誉损害，甚至面临股东的集体诉讼。成立于2012年的Exscientia曾是全球最早一批以人工智能为核心的药物研发公司之一。然而，尽管公司在过去12年里创造了一些令人振奋的时刻，比如将全球首个由AI设计的新药DSP-1181推进临床，登陆美股，并与赛诺菲签署合作协议，但其管线上的连续失误导致股价暴跌，从最高点30美元跌至目前的4.7美元，下跌幅度超过80%。公司的临床管线经历了多次失败，包括停止DSP-1181临床试验以及停止针对A2A靶点的癌症候选药物EXS-21546的研究。　　尽管公司仍在努力推进现有的临床管线，如GTAEXS617和EXS-4318，以及支持性研究项目，但由于裁员和诉讼的压力，公司面临着艰难的时刻。自前任CEO被罢免以来，公司一直未能找到合适的继任者，临时首席执行官仍由首席科学官担任。虽然公司的现金流状况短期内尚未出现重大危机，但裁员计划似乎是为了未雨绸缪，以确保公司的稳健发展。公司正在调整其战略，选择收缩规模，以保持竞争力。　　值得注意的是，尽管Exscientia曾计划从小分子进军抗体设计领域，并搭建了自动化实验室，但市场对其主要印象仍停留在小分子药物研发方面。虽然公司与大药企如BMS、默克和赛诺菲合作，但其未来命运仍存在不确定性。在AI制药行业，尽管有新公司不断涌现，但老牌公司却面临着裁员、重组和股价暴跌等问题，市场对此表现出喜新厌旧的态势。未来，投资人将更加理性和挑剔，关注药物在临床上的成功率，而不仅仅是公司的技术优势。

1961年，美国的生物学家伦纳德·海弗里克和保罗·穆尔黑首次描绘了老化细胞。这些细胞藏匿在人体内部各处，停止了分裂，功能逐渐丧失，成为引发人体老化的原因之一。此外，这些细胞还会释放有害物质，降低认知能力，削弱人体免疫系统，增加患上衰老相关疾病的风险，例如阿尔茨海默病、肺病、慢性肾病、糖尿病、心脏病等。据《自然》杂志网站5月15日报道，研究人员正在努力应对老化细胞的挑战。一些科研团队正在研发新型抗老化细胞药物（senolytics），有些尝试改良免疫细胞，还有一些希望利用基因技术来消灭老化细胞。目前已有约20个临床试验正在进行，研究人员希望这些方法能够清除老化细胞，对抗衰老，从而为人类健康做出贡献。新老药物共同作战研发抗老化新药的一个重要策略是削弱老化细胞的生存能力。细胞通常通过制造抗死亡蛋白来维持生存，使用药物干扰这些蛋白的产生，可以促使老化细胞死亡。生物科技公司研发了一种名为foseltuoclax的药物，可以抑制BCL-xL蛋白的功能。BCL-xL是一种重要的抗凋亡蛋白，在老化细胞中含量较高。研究人员将该药物注射到糖尿病小鼠的眼睛中后，药物消灭了视网膜血管中的老化细胞，但未对健康细胞造成危害。治疗过的小鼠在视力测试中表现比对照组更好。研究团队随后进行了第二阶段人体试验，向大约30名受试者的眼睛注射了foselutoclax。11个月后，治疗组与接受安慰剂的组相比，平均阅读能力增加了五至六个字母。除了从零开始研制新药，一些科学家们也在研究已有的senolytics药物，其中包括达沙替尼、植物提取物槲皮素和漆黄素，这些药物在美国已被批准用于癌症治疗。根据小鼠实验结果显示，槲皮素和漆黄素可以清除老化细胞、减少炎症，促进大脑健康，降低患老年疾病的风险。在这些积极效果的启发下，美国维克森林大学医学院的团队去年进行了针对早期阿尔茨海默病患者的安全试验，证实了这些药物的安全性。免疫细胞有助于抵御老龄化。为了消除老化细胞，一些研究者开始探索合成抗原受体CAR-T细胞。这种改良的免疫细胞能根据靶细胞表面的特定分子进行定向打击和消灭。CAR-T细胞疗法已经获得批准，用于治疗多种血液癌症，并已取得一些鼓舞人心的成果。今年年初，美国纽约冷泉港实验室的团队在老年小鼠的肝脏、脂肪组织和胰腺中发现了一种名为uPAR的蛋白标记物。他们研发出一种新型CAR-T细胞，旨在消灭携带uPAR标记的老化细胞，并将其注入老年小鼠的血液中。研究小组发现，使用uPAR CAR-T细胞治疗的老年小鼠，相比未接受工程T细胞处理的小鼠，其肝脏和胰腺内的老化细胞比例下降，血糖水平降低，跑步时间更长速度更快；这些uPAR CAR-T细胞还可以恢复老年小鼠的肠道活力。然而，阿莫指出，还需要进一步研究以评估这种疗法的安全性。位于美国旧金山的Decidious Therapeutics公司也在研发针对老化细胞的免疫疗法。然而，CAR-T细胞疗法的制造成本较高，因此他们寄希望于更经济的方法：利用另一种免疫细胞——自然杀伤T细胞。他们已成功研发出多种药物，可与自然杀伤T细胞结合并增强其功效，以治疗糖尿病和肺疾病等疾病。基因治疗的靶向攻击其他团队正在尝试应用基因治疗来清除老化细胞。他们的方法是将胱减蛋白酶-9的基因进行解码，然后包裹在装了病毒蛋白的脂肪胶囊里。经过小鼠和猴子实验的研究显示，这种胶囊能够将基因传递至肺、心脏、肝脏、脾脏和肾脏细胞之中。西雅图的Oisín生物技术公司正在开发一种基因疗法。该公司的首席执行官马修·朔尔茨表示，这种基因疗法只会在含有高水平p16和p53蛋白之一的老化细胞中被激活，而不会影响健康细胞。研究发现，通过每月一次的治疗，在短短4个月内，老年小鼠的衰弱程度和癌症发病率都有所降低，且没有出现任何副作用。然而，这种方法的一个关键局限在于，它只能识别一两种蛋白标记，无法对缺乏p16和p53蛋白的老化细胞产生杀伤作用。其实，老化细胞不止一种，科研人员才刚刚开始揭示有多少种老化细胞及其生物标志物。他们还在运用机器学习技术进行研究，并试图绘制老化细胞随着年龄增长的变化。

腰椎疾病被世界卫生组织列为十大被忽视的全球健康问题之一，困扰着大约10亿人。脊柱在人体中扮演着何种角色？哪些腰椎疾病比较常见？今天是第24个全球脊柱健康日，让我们一起了解脊柱健康。作为身体的主支柱，脊柱兼具多项功能，包括支撑、保护和促进运动。它不仅负责支撑头部、内脏和四肢，还保护着脊髓和神经系统等重要结构。与此同时，脊柱也参与了人体的各种运动，使我们可以弯腰、扭转和行走等。因此，脊柱被誉为“人体的第二命脉”。脊椎疾病涵盖了广泛的范围，包括外伤、先天发育问题以及肿瘤等。"首都医科大学三博脑科医院的副院长兼脊椎外科中心主任范涛指出，设立脊椎健康日的目的在于增加人们对脊椎的了解，重视脊椎功能，合理保护脊椎，以提高人们的健康水平和生活质量。据了解，常见的脊柱疾病可分为四类，分别是脊柱畸形、脊柱创伤、脊髓脊柱肿瘤和脊柱退变性疾病。范涛指出，脊柱畸形涵盖了脊柱侧弯、后凸和发育异常，主要发生在青少年患者身上；脊柱创伤患者多为青少年和青壮年，可以发生在脊柱的任何部位，而脊髓损伤可能导致运动和排泄功能障碍，甚至高位瘫痪，严重威胁着患者的生活质量和生命安全；脊髓脊柱肿瘤是指在脊柱或脊髓生长的肿瘤；脊柱退变性疾病涵盖了颈椎病、椎间盘突出等疾病。预防脊柱疾病，专家建议，要尽早发现外观异常，比如脊柱侧弯和脊柱裂，一旦发现异常，应立即就医进行筛查、诊断和治疗；避免不必要的外伤，采取保护措施，如在车辆中系好安全带，工作时戴好安全帽，运动时保护脊柱等；积极进行规律、逐渐增加强度的运动，例如打球、游泳、跑步等，增强肌肉力量，肌肉和韧带越强，脊柱的抵抗力也越强；脊柱抵抗力增强，退化和损伤风险也随之降低。正确的体态和适当的体重也是至关重要的。南方医科大学第七附属医院骨科医学中心的副主任兼脊柱外科主任刘瑞端指出，无论是站立、行走还是坐着，都需要保持胸部挺起、收紧腹部，让腰部保持挺直。要避免长时间低头、弯腰等不良体态，适时平躺有助于腰椎的健康。此外，肥胖会给脊柱带来额外的负担，而腹部肌肉松弛会影响对脊柱的支撑，体重过重也会导致脊柱变形。30岁以上的成年人中，大约有三分之一会出现颈椎、胸椎和腰椎的退化。南宁市卫生健康委员会的官方公众号曾经发布过一篇文章，提醒人们在日常生活中可以通过以下简单的检查来判断自己的脊椎是否健康。1、鞋跟经常会磨损不均匀。2、无法做到舒适地做深呼吸。3、在运动过程中，常常会听到“啪啪”的声音。4、当脊柱关节受阻或卡住时，颈部、背部或其他关节可能会产生爆裂声。5、头部或颈部不能自如地向两侧扭动或旋转到同样的程度，活动范围逐渐受限。6、经常感觉很累。7、无法保持良好的注意力。8、神经内分泌系统受到影响，导致对疾病的抵抗能力降低。9、行走时，脚尖向外稍微转向。10、一条腿比另一条腿短了。11、双脚张开，站立时与肩同宽，体重应平均分配在两脚掌上。身体单薄不均匀，可能导致脊椎变形。12、头痛、颈部、腰部、背部的疼痛以及肌肉或关节的软组织疼痛，通常是脊椎部分脱臼的迹象。13、肌肉和关节中感到持续的紧绷和压迫感，特别是出现紧绷的感觉。14、经常感到背部和颈部僵硬不舒服。若出现上述情况，需警惕脊柱问题，建议及时到合格医院专科就诊治疗。

　　各省、自治区、直辖市和新疆生产建设兵团药监局、卫生健康委：　　根据《国家药监局、公安部、国家卫生健康委关于调整精神药品目录的公告》(2024年第54号)，自2024年7月1日起，右美沙芬(包括盐、单方制剂，下同)、纳呋拉啡(包括盐、异构体和单方制剂，下同)、氯卡色林(包括盐、异构体和单方制剂，下同)、含地芬诺酯复方制剂列入第二类精神药品目录;咪达唑仑原料药(包括盐、异构体，下同)和注射剂由第二类精神药品调整为第一类精神药品。根据《药品管理法》《麻醉药品和精神药品管理条例》等法律法规，结合精神药品目录调整和药品上市等情况，现将有关事宜通知如下：　　一、 生产右美沙芬、咪达唑仑原料药和注射剂、含地芬诺酯复方制剂的药品生产企业应当按照《麻醉药品和精神药品管理条例》《关于印发〈麻醉药品和精神药品生产管理办法(试行)〉的通知》(国食药监安〔2005〕528号)有关规定，向所在地省级药品监督管理部门申请相应品种的定点生产资格。生产右美沙芬、咪达唑仑注射液的药品生产企业应当申报2024年度生产需用计划。　　二、 自2024年7月1日起，未取得相应品种定点生产资格和生产需用计划的企业不得生产右美沙芬、纳呋拉啡、氯卡色林、含地芬诺酯复方制剂、咪达唑仑原料药和注射剂。上述品种不得委托生产。　　三、 右美沙芬、纳呋拉啡、含地芬诺酯复方制剂药品上市许可持有人、生产企业应当严格按照《药品注册管理办法》(国家市场监督管理总局第27号令)的规定办理相应药品标签、说明书的变更手续。自2024年10月1日起，所有生产出厂和进口的右美沙芬、纳呋拉啡、含地芬诺酯复方制剂必须在其标签和说明书上印有规定的标识。之前生产出厂和进口的上述品种在有效期内可继续流通使用。　　四、 自本通知发布之日起，不具备第二类精神药品经营资质　　的药品经营企业不得再购进右美沙芬、纳呋拉啡、含地芬诺酯复方制剂，原有库存产品登记造册向所在地承担药品监督管理职责的部门报告后，按规定售完为止;不具备第一类精神药品经营资质的药品经营企业不得再购进咪达唑仑注射剂，原有库存产品按原渠道退回。　　五、自2024年7月1日起，研制、购买、邮寄、运输和进出口右美沙芬、纳呋拉啡、氯卡色林、含地芬诺酯复方制剂、咪达唑仑原料药和注射剂应当符合《药品管理法》《麻醉药品和精神药品管理条例》有关精神药品管理要求。　　六、自2024年7月1日起，医疗机构购买、储存和使用右美沙芬、纳呋拉啡、含地芬诺酯复方制剂应当按照《麻醉药品和精神药品管理条例》第二类精神药品管理有关规定执行;咪达唑仑注射液按照《麻醉药品和精神药品管理条例》第一类精神药品管理有关规定执行。　　七、右美沙芬、纳呋拉啡、含地芬诺酯复方制剂的药品上市许可持有人、药品生产经营企业应当按照《药品管理法》等法律法规要求，建立并实施上述药品的追溯制度，按照规定提供追溯信息。医疗机构应当按照《药品管理法》等法律法规要求，提供药品追溯信息。　　各级药品监管部门应当加强药品企业右美沙芬等精神药品研制、生产和经营的监督管理;各级卫生健康部门应当加强医疗机构精神药品使用的监督管理，督促有关单位严格执行上述规定，保障医疗需求，防止流入非法渠道。　　国家药监局 国家卫生健康委

2023年，中国生物制药产业迎来了一项重大里程碑，成功研制出首个销售额达到十亿美元的药物。其中，百济神州公司的BTK抑制剂泽布替尼全年销售额超过13亿美元，同比增长129%，成为目前为止中国最成功的创新药物。泽布替尼的销售额大幅增长，但并没有改变百济神州持续亏损的情况。在2023年的财务报告中，百济神州的亏损大幅减少，但仍然达到8.82亿美元。考虑到泽布替尼在公司产品线中的关键地位，百济神州需要进一步增加泽布替尼的销量来扭亏为盈。从泽布替尼的营收增长走势来看，它目前仍然保持持续增长的态势，投资者有理由对其未来业绩的大幅增长持期待态度。但要看这种增长能够达到何种高度，还需要考虑整个BTK抑制剂市场的竞争环境，以及泽布替尼的竞争对手。泽布替尼的对手是哪些？这种最成功的国产创新药背后蕴含着怎样的逻辑呢？1、各路豪强分庭抗礼，争夺一个价值上百亿美元的大市场。长期以来，艾伯维生产的伊布替尼一直被视为BTK抑制剂的典范。凭借巨大的先发优势，伊布替尼已向市场展示了BTK抑制剂在血液瘤治疗中的重要性。随着适应症不断扩大，伊布替尼的营收也呈持续增长趋势。2021年，伊布替尼实现了高达96.83亿美元的营收，艾伯维甚至有时把伊布替尼视为“药王”修美乐的继任者。然而，遗憾的是，尽管伊布替尼在先发优势方面明显，但由于其选择性较差，导致可能更容易出现副作用。这也为后来的竞争者提供了机会，阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼因明显更好的疗效而相继上市。为了证明它们的疗效，阿卡替尼和泽布替尼都经历了与伊布替尼的直接对比试验，并且都取得了胜利。因此，这两种新的药物从2021年开始逐渐削弱了“王者”伊布替尼的市场份额。回顾BTK抑制剂的发展历程，直至2020年前，伊布替尼靠着其强劲的先发优势和营销网络，持续推高整个BTK领域的上限；然而在2021年以后，随着竞争对手阿卡替尼和泽布替尼的涌现，伊布替尼的营收规模持续下滑，而这两大挑战者的市场份额则不断增长。伊布腦魚营收下跌，而阿卡替尼及泽布替尼的营收持续增长，形成一正一负的态势，从而使整个BKT抑制剂市场规模保持平衡，已经连续三年保持在110亿美元的规模，目前很可能是BTK抑制剂在血液瘤领域的市场上限。随着小野制药、诺诚健华、礼来等新进军BTK领域的竞争者，全球BTK市场竞争将变得更为激烈。总体而言，BTK抑制剂市场的态势有些类似于三国时期，伊布替尼犹如东汉，其市场份额正在被各方争夺，而随着更多新的竞争者涌入，竞争将进一步加剧。2、三位竞争对手替尼作为主要的竞争对手之一，泽布替尼备受市场瞩目，其不断增长的营收规模也证实了之前百济神州所做努力的正确性。然而，在整个BTK抑制剂市场规模约百亿美元的限制条件下，泽布替尼的增长显然受到限制，它的潜在高度将取决于竞争对手的表现。综合考虑市场竞争状况，我们可以看出泽布替尼主要会面临三种竞争对手: 表面上的对手、潜在的对手、真正的对手。依表面看，伊布替尼和泽布替尼互相竞争，因泽布替尼的收入主要来源于从伊布替尼处夺得。在此之前，泽布替尼已在与伊布替尼的直接对决中获胜，令伊布替尼无力反击，突显泽布替尼的核心价值。泽布替尼是该行业顶尖的BTK抑制剂，这是近期百济神州市场宣传的焦点。在更深层次，不仅泽布替尼一家正在抢夺伊布替尼的市场份额，阿斯利康的阿卡替尼也在持续分享这个市场，而且比百济公司更快。如果将伊布替尼视为金矿，那么泽布替尼和阿卡替尼就像两位淘金者，他们是真正的竞争对手，谁能更快地分享市场，谁就会获得更大的份额。在对比中，两种药物阿卡替尼和泽布替尼都有各自的优势。阿卡替尼是全球第二款BTK抑制剂，上市时间较早，并得到了阿斯利康公司的支持，因此在营销方面更加强大；而泽布替尼虽然在营销方面没有优势，因为由百济神州公司独立运营，但在美国市场扩展方面非常顺利，几乎具有与伊布替尼相同的潜在市场。总的来说，阿卡替尼在营销和渠道方面具有优势，而泽布替尼则擅长快速扩大丰富的适应症范围。最终谁能在竞争中获胜，将取决于阿斯利康的营销渠道是否更强大，或者泽布替尼的适应症推广是否更为顺畅。上述两个方面都是关于竞争格局的分析，但实际上泽布替尼最主要的挑战来自于内部管理层，而非外部竞争对手。尽管伊布替尼存在着副作用的问题，但它无疑是目前最成功的产品，几乎充分释放了BTK抑制剂在血液瘤治疗中的潜力。可以说，现阶段其他BTK抑制剂的发展都是在伊布替尼的路径上进行的，尽管这条路已经走了十年，但竞争对手却在不断增多，竞争难度不断增大。这发展路径是公开的，人人都可加入，随着新BTK抑制剂不断涌现，泽布替尼在行业中的竞争力并不坚固。当竞争对手增多时，泽布替尼需要思考如何从伊布替尼那里抢占市场份额，同时避开新竞争对手的挑战。如何突破困局，寻求更进一步增长，这些都是管理层需要提前规划的。3、自由，BTK抑制剂是否是“最终”的阻止战场？为了BTK抑制剂能够进一步增长，必须找到新的发展方向。当前，价值数十亿的BTK抑制剂市场主要依赖于血液肿瘤领域，但这是否真的就是BTK抑制剂的全部潜力呢？也许未必如此。赛诺菲、诺富特等新兴的BTK抑制剂参与者实际上正在积极探索BTK抑制剂在自身免疫领域的机会。从这个角度来看，泽布替尼在自身免疫领域的布局明显处于劣势。原发性免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，其特征是无明显诱因的孤立性外周血血小板计数降低。国内ITP患者总数约为14万，数量不算多，但由于缺乏特异性治疗方法，存在明显的临床需求。目前，ITP是BTK抑制剂疾病中进展最快的适应症，赛诺菲公司已经进行了临床3期实验，诺诚健华也正在进行临床3期研究，而百济神州公司仅处于临床2期研究阶段。这也侧面展示了，尽管泽布替尼突破十亿美元值得庆贺，但未来仍然有许多机遇，BTK抑制药物领域的潜力不仅仅是在治疗血液瘤方面。随着参与者不断增加，BTK抑制剂治疗血液瘤的竞争将会逐渐激烈，当竞争趋于激烈时，谁能率先占领市场，谁就能促进整个BTK抑制剂市场的增长。对于泽布替尼这种创新药，投资者应该积极支持，毕竟这是国内最成功的创新药品，我们应该更加欢迎它。但如果只集中精力在治疗血液肿瘤方面，就有可能错过了BTK抑制剂在其他领域的应用机会。当前，百济神州仍然亏损中，只有泽布替尼继续取得成功，其高风险高回报的商业模式才有望获得成功。短期内，泽布替尼与阿卡替尼之间的竞争结果至关重要；而长期来看，则取决于泽布替尼在自有产品领域的潜力以及百济神州的研发专注度。

大脑通常被称为“黑匣子”——很难窥视内部并确定在任何特定时刻发生的事情。这就是为什么很难理解神经系统疾病背后的分子、细胞和基因之间复杂的相互作用的部分原因。但斯克里普斯研究中心开发的一种新的 CRISPR 筛选方法有可能发现这些疾病的新治疗靶点和治疗方法。《细胞》杂志于2024年5月20日发表的一项研究总结了一种前所未有的规模快速检测与关键发育基因相关的脑细胞类型的方法，有助于揭示不同神经系统疾病的遗传和细胞驱动因素。经过长达十多年的人类遗传学研究，科学家们已获得了一系列可能导致多种人类疾病的基因变化数据，但了解基因如何引发疾病与了解如何治疗疾病之间存在显著差异。每个潜在风险基因都可能影响一个或多个不同类型的细胞。深入了解这些细胞类型——甚至单个细胞——如何影响基因表达，并对疾病发展产生影响，将对最终治疗该疾病起到关键作用。这是因为Jin和研究的第一作者、斯克里普斯研究中心的Frank J. Dixon博士生一起发明了一项名为in vivo Perturb-seq的新技术。这项技术利用了CRISPR-Cas9技术和单细胞转录组分析来评估其对细胞的影响，每次作用于一个细胞。科学家可以通过CRISPR-Cas9在大脑发育过程中对基因组进行精确的改变，然后通过单细胞转录组分析对成千上万个细胞进行并行研究，以探究这些改变如何影响单个细胞。金表示：“我们新的系统可以评估单个细胞在遗传扰动后的反应，这就意味着我们可以判断某些细胞类型是否更容易受到影响，以及在发生特定突变时会有何不同的反应。”以前，将基因扰动引入脑组织的方法进展缓慢，通常需数天甚至数周，这限制了神经发育相关基因功能研究的进展。但是Jin提出的新筛选方法可以在48小时内快速在活细胞中表达扰动剂，这意味着科学家可以在短时间内快速了解特定基因在不同类型细胞中的作用方式。这项技术的突破在于实现了之前难以企及的可拓展性——研究小组能够通过一次实验分析超过 30,000 个细胞，比传统方法快了 10 到 20 倍。在检测各种大脑区域（如小脑）时，他们能够收集之前无法触及的成千上万个细胞。在一个使用新技术的试点研究中，金和她的团队发现，基因扰动对不同细胞类型产生不同影响，引起了他们的兴趣。这具有重要意义，因为受基因扰动影响的细胞类型可能是特定疾病或遗传变异的作用位点。金表示：“虽然某些低丰度细胞类型的群体规模较小，但它们受基因扰动的影响可能高于其他细胞类型，当我们系统地观察多个细胞类型中的其他基因时，就会发现一些模式。这说明单细胞分辨率(能够研究每个单一细胞及其行为)能够为我们提供系统的视角。”凭借手中的最新技术，金计划将其应用于更深入了解神经精神疾病以及不同细胞类型与大脑各个区域之间的联系。金表示，展望未来，她对这类技术应用于体内其他器官的不同细胞类型，以更好地理解各种疾病在组织、发育和老化方面的影响感到欣喜。

氯胺酮是世界卫生组织认可的必需药物，被广泛用于不同剂量的镇静、疼痛控制、全身麻醉以及难治性抑郁症的治疗。尽管科学家了解其作用于大脑神经细胞的目标，并观测了其对整体脑功能的影响，但他们对于这两者之间的联系尚不完全清楚。波士顿地区的四家机构研究小组进行了一项新研究，利用之前被忽视的生理细节计算模型填补这一疑问，为认识氯胺酮的作用机制提供了全新的见解。“这项建模工作有助于揭示氯胺酮如何改变觉醒状态的潜在机制，以及在抑郁症治疗方面的益处。”麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所计算神经科学与医学工程系爱德华·胡德·塔普林教授、麻省总医院麻醉师和哈佛医学院教授埃默里·N·布朗表示。麻省理工学院、波士顿大学、马萨诸塞州总医院和哈佛大学的研究人员称，他们的研究显示(已刊登于《美国国家科学院院刊》)，可协助医生更有效地应用这种药物。这项研究的首席作者是埃利·亚当（Elie Adam），他是麻省理工学院的研究科学家。埃利·亚当表示：“当医生了解药物使用时的作用机制，他们便有可能利用和调控这一机制。”他即将加入哈佛医学院，并将在那里成立一个实验室。他们在麻省总医院了解如何增强药物的益处并减轻不良反应。堵住门这项研究的主要进展是关于生物物理模拟，研究了当氯胺酮阻断大脑皮层中的“NMDA”受体时可能发生的过程。皮层是负责感觉处理和认知等重要功能的外层。通过阻断NMDA受体，可以调节兴奋性神经递质谷氨酸的释放。当NMDA受体调节的神经元通道打开时，它们常常以缓慢的速度关闭（就像门上配有液压关闭器一样，避免强力关闭），允许离子通过神经元，以调节其电特性，亚当指出。然而，受体通道可以被分子阻断。镁离子的阻挡有助于调控离子的自然流动。氯胺酮则被证明是一种效果特别显著的阻断剂。阻隔作用可减缓跨神经元膜的电压累积，最终促使神经元“发生尖峰”，即向其他神经元传递电化学信息。电压增高时，NMDA 通道会开启。电压、尖峰和阻隔之间的这种相互关系使得NMDA 受体的活跃速度比其缓慢的关闭速度预示的更快。研究团队的模型比之前的更加深入，阐明了氯胺酮的阻隔和解除阻隔如何影响神经活动。科学家们利用他们的模型，模拟了不同剂量的氯胺酮对NMDA 受体的影响如何改变大脑网络活动。这个网络模括了皮层中发现的关键神经元类型：一种兴奋性和两种抑制性。该模拟区分了抑制网络活动的“强直”中间神经元和对兴奋性神经元反应更大的“阶段性”中间神经元。该团队通过模拟成功地再现了在人类志愿者头皮上接受不同剂量氯胺酮时测量到的真实脑电波，以及在植入电极阵列的类似治疗动物中测量到的神经尖峰。在低剂量下，氯胺酮可以增加30-40赫兹快速伽玛范围的脑波功率。在导致意识不清的高剂量下，这些伽玛波会被周期性地“向下”状态中断，只有非常慢的δ波出现在“向下”状态中。对高频波的反复干扰可能破坏整个皮层的通讯，足以扰乱意识。怎么实现呢？主要的关键在于发现。他们通过模拟研究了引起这些动态现象的几个重要机制。研究表明，氯胺酮可能通过抑制某些兴奋性中间神经元来抑制网络活动。根据模型显示，当神经元不发生尖峰时，NMDA受体的自然阻断和解锁动力学可以让微小电流进入。在网络中，处于适当兴奋水平的很多神经元会依赖这种电流来自发发生尖峰。当氯胺酮影响NMDA受体的动力学时，它会突然切断电流，导致这些神经元被抑制。在模型中，虽然氯胺酮同样影响所有神经元，但兴奋性神经元被关闭，因为它们刚好处于兴奋状态。这将释放其他神经元，无论是兴奋性还是抑制性神经元，使它们能够迅速放电并导致氯胺酮引起大脑的兴奋状态。接着，网络中增加的兴奋会快速影响NMDA受体，导致神经元发生尖峰。另一个预测是这些爆发将会与氯胺酮所观察到的伽马频率波同步。这样是如何实现的呢？研究团队的发现是，阶段性抑制性中间神经元接收到大量兴奋性神经元输入的神经递质谷氨酸刺激，导致其产生剧烈的尖峰放电活动。在这个过程中，它们会向兴奋性神经元释放神经递质 GABA 的抑制信号，从而抑制兴奋性放电，就像是一个幼儿园老师能让整个教室里兴奋的孩子们平静下来一样。这种停止信号会同时传达给所有的兴奋性神经元，持续的时间非常短暂，最终协调它们的活动，产生协调的伽马脑电波。波士顿大学数学研究助理教授米歇尔·麦卡锡表示，共同通讯作者指出：“个体突触受体 (NMDA) 能够诱发伽马振荡，令人意外的是这些振荡会影响网络级伽马。”“这一发现是依靠使用NMDA 受体的详尽生理模型得出的。这种生理细节层面揭示了不同于通常认知的NMDA 受体的伽马时间尺度。”那么，当氯胺酮以较高剂量诱导昏迷时，周期性下降状态会如何表现呢？在模拟实验中，由于NMDA受体动力学受损，兴奋性神经元的伽马频率活动无法持续很久。在中间神经元的GABA抑制下，兴奋性神经元很快耗尽能量。这就导致产生下降状态。但是，当它们不再向中间神经元释放谷氨酸时，这些细胞停止产生抑制性的GABA信号。这使得兴奋性神经元能够恢复活力，重新开始一个循环。抗抑郁药是否相关？这个模型提出了另一个预测，或许可以帮助解释氯胺酮如何发挥抗抑郁作用。它指出氯胺酮可能会增加γ活性，并在表达VIP肽的神经元中调节γ活性。研究发现这种肽有助于促进健康，例如减少炎症，作用时间比氯胺酮对NMDA受体的作用要长。研究小组提出，仿佛在实验中刺激这些细胞时所观察到的那样，氯胺酮对这些神经元的调节可能会增加有益肽的释放。这也表明氯胺酮的疗效可能不仅仅局限于抗抑郁作用。然而，研究团队承认这种联系属于猜想性质，还需要具体实验来验证。科佩尔指出：“掌握NMDA受体的亚细胞细节可引起伽马振荡增加，这为氯胺酮治疗抑郁症的新理论奠定了基础。”

细胞转变为肿瘤细胞后，它们的新陈代谢将发生彻底的转变。来自巴塞尔大学和巴塞尔大学医院的研究人员已经证实，这种转变留下的特征可作为癌症免疫疗法的靶点。癌细胞以涡轮增压模式运转：它们的新陈代谢被设置为快速增殖，因此它们的遗传物质也会持续被复制并转化为蛋白质。正如瑞士巴塞尔大学和医院的Gennaro De Libero教授领导的研究团队目前所报告的那样，这种涡轮增压代谢会在肿瘤细胞表面留下痕迹，可以被特定的免疫细胞读取。该研究人员的研究结果已发表在《科学免疫学》杂志上。大约十年前，一群免疫学家与De Libero合作，发现了一种问题细胞，被称为MR1T细胞。这种未知的T细胞类型能够攻击和清除肿瘤细胞。自那时起，该团队一直在研究这些细胞，探索其作为新型免疫疗法针对不同类型癌症的潜在应用。DNA和RNA的修饰构建组件该团队目前能够精准解析T细胞如何识别退化细胞：癌细胞的代谢变化会导致一种特定类型的分子出现在这些退化细胞的表面。“这些分子经过化学修饰后，由DNA和RNA构建模块组成，是三个重要代谢途径变化的产物，”De Libero解释说。参与该项研究的博士Lucia Mori进一步解释说：“实际上，癌细胞的新陈代谢发生了重大变化，这使得MR1T细胞能够辨识它们。”在此前的研究中，科学家们已经发现这些T细胞能够识别所有细胞上存在的一种表面蛋白，也就是MR1。就像众所周知的托盘一样，它将细胞内部新陈代谢产物展示在细胞表面，以帮助免疫系统检查细胞的健康状况。

2023年，京东大药房作为国内领先的药品购买平台，再次取得了令人瞩目的成绩：全年销售10亿盒药品，药品GMV年均增长率达48%；根据统计数据显示，自2016年成立以来，京东大药房已连续8年保持增速远超行业平均增速4倍以上。作为对比，国内四家领先连锁药店益丰、大参林、一心堂和老百姓，合计拥有51153家实体门店。然而，截至2023年，它们的收入增长率普遍维持在15%以下，甚至有些出现负增长。而京东大药房持续保持高速增长，引发了许多其他连锁药店的关注。京东大药房背后是整个京东健康平台不断增长的活跃用户：年度活跃用户同比增长1.6%，已达1.72亿，进一步巩固了京东大药房作为“购买药品首选”的地位。当然，这也少不了近两年来京东集团提出的“低价战略”。以更实惠的价格获取有效的医疗服务，是医药行业最基本且最核心的需求。然而，由于药品流通链条过长，大量的信息差异导致的沟通不畅，不断提高了渠道中的成本。京东大药房采取的策略不仅是吸引顾客的短期手段，更重要的是要在医药流通领域引发一场革命。1、价格低廉但服务热情2024年春节前后，全国再次出现大规模的流感爆发，加上春运期间人口流动增加带来的病毒传播风险，导致呼吸道药物需求量剧增，尤其是流感特效药的价格不断飙升。例如，新一代的抗病毒药物玛巴沙洛韦（商品名：速福达）的售价一下子涨了两到三倍。在京东大药房，由于与制药公司有着密切的合作关系，并且对全国各地药品仓储进行高效的调配，因此能够稳定地、价格合理地覆盖不同时间段的药品供应。这不仅保障了民众在新冠疫情期间的用药需求，也有助于市场价格的稳定。除了马巴沙洛韦之外，京东大药房还在紧急情况下与各大生产商合作，提供奥司他韦、抗生素等多种用于治疗呼吸道疾病的药品，以确保用户获得更质优价廉的选择。在这种急需商品供需矛盾加剧的情况下，这种举措十分难得可贵。近年来，似乎“低价”已经成为京东大药房的一个重要特点。凭借京东集团的“百亿补贴”，京东大药房经常推出“一分购”活动，同时在平台上设有低价专区，用户可以以一元甚至更低的价格购买所需药品。另外，京东大药房还承诺“买贵双倍赔”，如果用户在其他地方发现同样商品比京东大药房价格更低，随时可以获得赔付。通过“京东健康采销直播间”的平台，京东大药房可以邀请到具有价格决策权的药企代表参与直播间，现场进行价格谈判，为用户直接争取到最优惠的价格。市场需要低价，用户也都喜欢价格低廉。近几年，一些热门话题频繁成为热搜，比如“同一种药在线上和线下价格差异四五倍”、“只有医保药店才剩余”的讨论，这反映了人们对药品这种特殊商品价格的敏感性。医药行业近年来出台的国家级带量采购和医保谈判等控费政策旨在为广大患者提供更实惠的医疗服务。在互联网电商公司中，提供低价是一项核心竞争优势。“过去我们成功的关键在于提供低价，未来也将依然是唯一基础的竞争武器”。这是2022年双十一前刘强东在京东内部会议上重新强调的经营策略。药品的价格低廉绝对不能以牺牲疗效为代价，这涉及到民众健康的重大问题。在药品这个质量要求格外高的品类上，如何在对用户让利的同时确保平台和合作伙伴有利可图，京东大药房是如何做到的呢？2、三个关键要点：降低渠道成本、提高运营效率，以及增加用户忠诚度。在过去的一年里，京东健康平台每天平均有45万次问诊，年度活跃用户数达到1.7亿人。这个需求量相当于十家“宇宙最大医院”——郑州大学第一附属医院。京东大药房拥有这种“超级需求”，就有许多可以通过提供“低价”来实现的举措。首先，京东大药房由于其庞大的用户流量，可以直接接触到更多的制药公司，从而大幅度降低了渠道成本。举例来说，目前京东大药房已经与超过92%的全球前50大跨国药企，以及97%的中国前100大药企展开合作，涉及的合作品牌超过6万家。这种合作为京东大药房提供了强大的上游渠道接触能力，能够直接从产品源头采购，降低了中间渠道成本，让消费者能够享受更低的价格。吸引更多的用户以达到吸引更多的供应商，吸引更多的供应合作伙伴以不断增加患者的多样性健康需求，通过量来换取价值，通过价值激励增加量，从而形成了一个良性循环。其次，京东大药房作为一家医药电商平台，在产品运营和用户运营等方面有明显优势。通过不断提升技术和大数据能力，能够优化药品供需匹配效率。再加上京东强大的供应链优势，京东大药房的运营效率能够达到极致，实现了高效的成本降低和效益提升。以京东大药房为例，通过利用大数据分析不同地区、不同年龄、不同职业的消费者的患病情况和购药习惯等信息，进行商业渠道、门店布局和库存管理的优化，以最短的时间将药品送到患者手中。这体现了极致的产品运营和用户体验，也展示了高效率的运营。京东大药房的供应链效率也是一大优势。通过24个国内药品仓库和各个城市前置仓库，可实现超过90%的订单当日或次日送达，并覆盖300多个城市的冷链配送。京东大药房的柔性供应链和仓储配送能力有效地弥补了线下购药的时间和空间限制。而且，京东大药房成功建立了学术营销体系，实现了从零到一。例如，定期举办面向医生的学术直播活动，同时连接国家级继续医学教育和一线医生的培训系统；通过虚拟代表促进企业与医生之间的交流；推出了RWD科研平台，降低研究者成本，提高随访效率和患者遵从性，使研究数据更加完整。目前，传统药品市场活动已转移到线上，使得京东大药房的服务可以覆盖药品从研发到成熟阶段的整个生命周期，从而全面降低药品商业化运营成本。最终，京东大药房已经成功建立了一个庞大且高度忠诚的用户群体，这是基于“薄利多销”这一持久不变的商业逻辑，并且依托京东健康平台上的大量用户。简言之，京东大药房在横向上不断扩大药品种类，拓展治疗范围，实现医药全品类覆盖；在纵向上，利用拥有全年诊疗人次超过1.6亿规模的京东健康互联网医院和AI技术，全程管理疾病，打造了一个涵盖"教育"、"咨询"、"诊断"、"处方"、"配送"、"随访"全方位的健康管理场景。围绕这样一个全方位的就医场景，京东大药房在每个环节都能充分满足新老患者的就医需求，形成一批忠诚的用户群体。在用药方面，京东大药房的药师可以24小时在线为用户提供专业、便利的药学服务。迄今为止，他们已经为超过2000万人次提供了专业的药事服务，用户对服务的满意度达到99%，推荐度领先于同行业。当然，在合规的基础上进行一切。为此，京东大药房建立了一套包含用药、配送、数据和经营等方面的全流程管控系统。这是药品流通行业最关键的合规和安全底线。总的来说，京东大药房之所以形成了“低价”优势，以及在医药电商领域持续发展的根本原因，是因为他们建立了强大的上游工业触达能力，成功降低了渠道成本；同时，他们运用互联网高效运营，拥有强大的供应链能力；并且培育了稳定且持续增长的用户黏性。3、“低价”的可持续性与产业链的本质逻辑关系密切。在过去的一年里，京东大药房成功实现稳健增长，这得益于平台上持续增长的用户群体。京东大药房的药品销售额继续刷新纪录，慢性病患者配送订单环比增长了45%，下沉市场用户占比达到了64%。另外，公司除了自有业务外，在过去一年里平台、广告以及其他服务收入达到了78.8亿元，同比增长了23.7%。这得益于大量第三方商家的加入。

最近，恒瑞医药获得了国家药品监督管理局批准签发的《药品注册证书》，同意该公司研发的一类新药——PARP抑制剂氟唑帕利胶囊（品牌名：艾瑞颐®️）新适应症上市。该药可用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者，在首次含铂化疗后达到完全缓解或部分缓解时进行维持治疗。这是氟唑帕利第三个获批上市的适应症，也是在首次治疗中第二个获批该适应症的PARP抑制剂，为晚期卵巢癌患者提供了一线维持治疗的新选择。本次批准上市是基于一项随机、双盲、对照、多中心的第Ⅲ期临床试验FZPL-III-302（FZOCUS-1）的研究结果。研究显示，氟唑帕利单药维持治疗显著延长晚期卵巢癌患者的PFS（无进展生存期），无论患者是否有gBRCA1/2突变，都能受益于氟唑帕利单药维持治疗。初步生存随访数据显示，氟唑帕利单药组有OS（总生存期）获益的趋势。PARP抑制剂的新增品种为晚期卵巢癌的治疗带来新的益处。FZOCUS-1研究有全国54家中心参与合作，总共招募了674名受试者，按照2:2:1的比例随机分配到氟唑帕利单药组、氟唑帕利联合阿帕替尼组以及接受维持治疗的安慰剂组。该研究旨在评估氟唑帕利单药或氟唑帕利联合阿帕替尼与安慰剂在晚期卵巢癌一线含铂化疗后维持治疗中的有效性和安全性。研究的主要终点是PFS，由盲态独立影像评审委员会（BIRC）根据RECISTv1.1标准评估。在2024年的第55届美国妇科肿瘤学会（SGO）年会中，中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授领导的团队，在口头报告环节公布了FZOCUS系列研究的最新成果。在FZOCUS-1研究中，他们对氟唑帕利单药与安慰剂进行了比较。在进行意向治疗的参与者中，通过BIRC评估结果显示，在截至数据收集时，使用氟唑帕利单药组的参与者的中位无进展生存期尚未达到，而使用安慰剂的参与者中位无进展生存期为11.1个月（风险比=0.49），显示氟唑帕利单药组明显降低了疾病进展或死亡的风险，降低了51%。在gBRCA1/2基因突变患者中，单用氟唑帕利组的mPFS尚未达到，安慰剂组的mPFS为14.9个月（HR=0.40），证明氟唑帕利单药组可以显著降低疾病进展或死亡风险高达60%。在gBRCA1/2基因未突变的患者中，单用氟唑帕利组和安慰剂组的mPFS分别为25.5个月和8.4个月（HR=0.53），证实氟唑帕利单药组可显著减少疾病进展或死亡风险高达47%。综上所述，不论gBRCA基因状态如何，晚期上皮性卵巢癌患者在接受一线铂类化疗并达到CR/PR后转为氟唑帕利单药维持治疗，都能显著延长mPFS、减少疾病进展或死亡风险，使所有患者受益。从安全性来看，整体耐受性很好。在药物治疗终止率方面，仅有0.7%，这使其成为目前终止率较低的PARP抑制剂。卵巢癌晚期的治疗需求紧迫。卵巢癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在妇科肿瘤中发病率排名第三，且呈逐年增加趋势，致死率居妇科恶性肿瘤之首，对女性健康构成严重威胁。流行病学研究表明，据2022年的数据，中国新发卵巢癌病例约为61100例，大约有32600名患者因此病而死亡[2]。卵巢上皮性癌是一种潜在罕见的癌症类型，超过70%的患者在就医时处于晚期阶段，手术治疗和接受含铂化疗方案是主要治疗方式。尽管大多数患者在最初的治疗过程中可能会获得医学上的缓解，但晚期患者的五年生存率仍未超过30%。有研究表明，在晚期卵巢癌患者中，接受含铂治疗并取得完全缓解或部分缓解后不继续维持治疗的患者，中位无病进展生存期仅为8.2至13.8个月左右。初期维持治疗是治疗卵巢癌的关键时期，PARP抑制剂的使用改变了治疗方式，形成了“手术+化疗+维持治疗”的全新模式，有效延缓疾病复发，增加无疾病生存期。恒瑞医药不断满足患者在临床中的紧急需求。氟唑帕利是恒瑞医药研发的一种新型口服PARP抑制剂，是中国第一个独立开发的PARP抑制剂，可专一地杀灭BRCA突变的肿瘤细胞。氟唑帕利已经通过了两个适应症批准：2020年12月，该公司的氟唑帕利胶囊被批准用于经历了二线以上化疗且伴有胚系BRCA突变（gBRCAm）的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗；2021年6月，已批准用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在完成含铂化疗后达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。目前，恒瑞医药已进行了多项针对氟唑帕利的登记研究。除了在卵巢癌领域，还在乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等肿瘤领域展开相关研究。氟唑帕利胶囊除了被用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的一线维持治疗外，还有多种联合治疗方案，包括与阿帕替尼、阿比特龙、SHR-A1811、mFOLFIRINOX等一起治疗多种实体肿瘤正在进行临床开发。该公司的氟唑帕利单药或与甲磺酸阿帕替尼联合用于治疗HER2阴性乳腺癌患者中伴有BRCA基因突变（gBRCAm）的上市许可申请，已于2024年4月得到国家药监局的受理，并被列入优先审评名单。作为一家创新型的跨国药企，恒瑞医药多年来一直秉承着“以科技为基础，为人类创造健康生活”的使命。至今已在国内取得了14个自主研发的一类创新药和2个自主研发的二类新药的批准，还有2款与合作伙伴引入的创新药。长期以来，恒瑞医药一直专注于女性健康，并特别关注卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、和妇科感染等女性常见疾病领域，致力于为患者提供具有突破性的创新药物。在未来，恒瑞医药将坚持以民生需求为基础，不遗余力地推动创新药物的研发，致力于开发更多优质新药，以服务于中国的健康事业，造福全球病患。