在医学科技日新月异的今天，阿尔茨海默病（AD）这一全球性的健康挑战正迎来新的曙光。随着对疾病机制的深入研究，科学家们不断探索创新疗法，以期延缓乃至逆转这一让人谈之色变的认知衰退过程。2024年7月2日，美国食品药品监督管理局（FDA）的一项重大决定，为众多饱受阿尔茨海默病早期症状困扰的患者及其家庭带来了前所未有的希望。礼来公司（Eli Lilly and Company）研发的Kisunla（donanemab）成功获得FDA批准，标志着在阿尔茨海默病治疗领域迈出了革命性的一步。Kisunla（donanemab），用于治疗出现早期症状的阿尔茨海默病（AD）的成年人。这些患者包括有轻度认知障碍（MCI）患者以及处于轻度痴呆阶段的AD患者，患者确认存在淀粉样蛋白病理。每月一次的 Kisunla 是目前第1个也是唯一1个有证据支持在淀粉样斑块被清除后停止治疗的淀粉样斑块靶向疗法，这可以降低治疗成本并减少输液次数。此次获批是基于TRAILBLAZER-ALZ 2试验的结果。根据礼来公布于2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）中的数据，donanemab可显著减缓具有阿尔茨海默病早期症状患者的认知与功能下降、延缓疾病进展。亚群分析显示，处于疾病最早阶段的受试者获益更为显著，与安慰剂相比，其认知与功能下降减缓达60%。亚群分析还显示，75岁以下的患者从donanemab中受益更大。此外，无论患者基线的病理分期为何，donanemab治疗皆能显著降低其淀粉样斑块水平。新药|Kisunla(Donanemab)美国获批治疗有早期症状的阿尔茨海默病(AD)在18个月时，在所有受试者中，donanemab治疗使淀粉样斑块平均减少84%，而此数值在安慰剂组患者中仅为1%。当患者达到预定的淀粉样斑块清除标准，受试者能够停止使用donanemab。其中约一半的受试者在12个月时达到这一阈值，而约每10名受试者中有7名在18个月时可达到此阈值。安全性方面，这项3期临床试验中淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）的发生率与此前的临床试验相似。ARIA是与淀粉样斑块清除抗体类疗法有关的不良反应，通常表现为大脑某个或多个区域的暂时性肿胀（ARIA-E）或微出血（ARIA-H），可以通过核磁共振成像（MRI）检测到。分析显示，在donanemab组与安慰剂组中，分别有205位（24.0%；52例有症状）与18位（2.1%；试验期间0例有症状）患者发生ARIA-E。此外，donanemab组与安慰剂组分别有3例与1例死亡被认为与治疗相关。Kisunla™ (donanemab-azbt，350mg/20mL，每月1次静脉注射) 是一款靶向β淀粉样蛋白（Aβ）的单克隆抗体，它能与名为N3pG的淀粉样蛋白亚型特异性结合。通过靶向这一亚型，donanemab能够特异性地与大脑中的淀粉样斑块相结合，从而促进淀粉样斑块的清除。Kisunla 每4周注射1次。每次输液持续约30分钟。在美国，每瓶Kisunla的售价为$695.65美元，Kisunla 的总费用将根据患者完成治疗的时间而有所不同。礼来提供了一个治疗周期费用评估，6个月的治疗费用为$12522美元，18个月的治疗费用为$48696美元。FDA 的剂量说明指出，处方人员可以根据淀粉样蛋白 PET 成像观察到的淀粉样蛋白斑块被清除到最低水平来考虑停止使用 Kisunla。与其他针对淀粉样蛋白的疗法相比，在有限疗程的治疗后以及每月1次30分钟的输液后，完成治疗的可能性可以降低患者的自付治疗费用并减少输液次数。Kisunla的获批，不仅是对礼来公司科研团队不懈努力的肯定，更是全球阿尔茨海默病患者及其家属翘首以盼的福音。作为一款创新性的淀粉样斑块靶向疗法，Kisunla以其独特的治疗机制和显著的临床效果，展现了在疾病早期阶段干预、延缓病情进展的巨大潜力。尽管在治疗过程中存在一定的安全风险，如ARIA的发生，但其整体安全性可控，且通过严格的监测和管理，能够有效管理这些不良反应。更重要的是，Kisunla的有限疗程治疗模式，不仅降低了患者的经济负担，还减少了频繁的输液次数，提高了治疗的便捷性和患者的依从性。我们有理由相信，随着Kisunla的广泛应用和深入研究，阿尔茨海默病的治疗将翻开新的篇章，为患者带来更加光明的生活前景。

在医疗健康领域迎来又一里程碑时刻，2024年7月4日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官方网站正式公告，由信立泰药业自主研发的1类新药——苯甲酸福格列汀片（商品名：信立汀），已顺利获得中国市场的上市批准。这一重大进展标志着信立汀将正式加入国内糖尿病治疗的“军团”，为改善成人2型糖尿病患者的血糖控制提供有力支持。回顾信立汀的研发历程，早在2022年6月，信立泰便对外宣布了福格列汀在2型糖尿病治疗领域的3期临床研究圆满结束，并初步揭示了令人鼓舞的统计分析结果。该系列研究采用了严格的随机、双盲设计，深入探讨了苯甲酸福格列汀片（剂量为12mg/天）在单独使用及与二甲双胍联合应用两种治疗模式下，对2型糖尿病患者为期24周的糖化血红蛋白（HbA1c）水平的影响。研究结果显示，无论是单独给药还是联合治疗方案，福格列汀均展现出了卓越的降糖效果，显著降低了患者的HbA1c水平。尤为值得一提的是，其安全性评估同样令人放心，与安慰剂组或阳性对照药物相比，苯甲酸福格列汀组的不良事件发生率及低血糖发生率均保持相当低的水平，未增加患者发生低血糖的风险，为患者的长期治疗提供了坚实的保障。作为DPP-4（二肽基肽酶-4）抑制剂家族的新成员，信立汀（苯甲酸福格列汀片）以其独特的药理机制脱颖而出。该类药物通过精准抑制DPP-4酶的活性，有效阻止了胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）的降解，从而促进了内源性GLP-1和GIP的循环水平，进一步激发胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，实现了双向调节血糖的效果。这一过程不仅促进了血糖的降低，还避免了低血糖事件的发生，且对体重的影响微乎其微，为患者带来了更加全面、安全的治疗体验。信立汀的成功上市，不仅丰富了我国糖尿病治疗的药物选择，也为广大2型糖尿病患者带来了更加个性化、高效的治疗方案。未来，随着其在临床中的广泛应用，我们有理由相信，信立汀将成为糖尿病管理领域的一颗璀璨新星，为提升患者生活质量、改善疾病预后贡献重要力量。

当前，我国正面临着人口出生率下降和老龄化等重大挑战，同时儿童青少年的疾病类型和主要健康负担也在快速发生变化。在这种新形势下，儿童青少年的健康需求和未来福祉问题需要特别关注。6月26日，在由北京大学和《柳叶刀》杂志主办的中国儿童青少年健康发展研讨会上，中国工程院院士、北京大学医学部主任乔杰在致辞中强调了这一点。在会议期间，中青报·中青网记者对乔杰进行了专访，主要谈论了我国青少年性教育和如何调整政策以满足儿童青少年的健康需求等问题。建立适应青春期需求的性教育体系迫在眉睫。当前，我国青少年的性成熟年龄不断向前推进，然而性教育、咨询和治疗服务的供给却无法跟上日益增长的需求。乔杰指出，为了让青少年健康成长，各学校、家庭和社会必须共同构建一个系统化的青春期性教育体系，这是刻不容缓的任务。乔杰认为，应该先完善性教育的主流渠道，引导青少年通过正规途径学习科学的性知识。除此之外，还需加强监督和管理互联网、电视、广播、报刊、书籍等多种传播渠道，建立有效的信息过滤网，帮助青少年正确获取健康的性知识。同时，应该注重加强家庭教育，提升家长的责任意识和性教育水平，使青少年在日常生活中养成正确的性观念。最后，应该联合学校、家庭和社会三方力量，探索青春期青少年性问题的预防和应急服务机制，协助青少年正确面对和处理这些问题，保护并促进他们的健康成长。加强“多病共防”干预体系 重点加强“多病共防”干预体系的建设。最近，国家疾病控制局发表了《学生常见病多病共防技术指南》（下列简称《指南》），首次明确了学生常见病“多病共防”的概念。乔杰指出，教育部发布的《学生健康指南》列出了学生群体中常见的健康问题和疾病，包括近视、超重和肥胖、脊柱弯曲异常、传染病、龋齿和心理健康问题等。这些问题在学生中非常普遍，对个人和社会都有很大的不良影响。鉴于许多疾病和健康问题存在相同的病因或共同的风险因素，应采取多种预防策略，共同遏制这些问题的发生。乔杰指出，导致学生群体出现近视、超重、脊柱异常和心理健康等问题的共同风险因素，通常包括缺乏户外活动和体育锻炼、长期久坐不动、不规律的睡眠节律、过度使用电子设备、饮食不均衡和缺乏亲子交流等。为了达到预防这些疾病和健康问题的目的，我们需要增加体育锻炼和户外活动、保持充足睡眠并养成早睡早起的习惯、过规律的生活、均衡饮食、同时加强亲子交流等，实现多种疾病的共同预防。当前，我国少年儿童所患疾病的类型正在发生变化。疾病负担由以传染病为主逐渐转向以慢性非传染性疾病为主。对此，乔杰提出，全社会应共同努力，为儿童青少年提供友好、支持性的成长环境。同时，需要进一步推动政府主导的多部门协作策略，建立医疗、教育和体育等领域的融合体系，建立家庭、学校和社区之间的良好协调机制。乔杰强调，要特别加强以儿童青少年健康为中心的多病共防干预体系建设，建立支持性的家庭环境、安全的社区环境和平等尊重的校园环境。应该注重早期发现高危人群，对其进行分级管理，针对这些重点人群开展干预。对于已经出现多种疾病共同发生的学生，要及早干预，提醒他们到专业机构确诊和治疗，并加强对这些重点人群的干预力度。

化疗是治疗癌症的重要方法之一。然而，在治疗过程中，癌细胞可能会逐渐变得对药物产生抵抗，这给治疗带来了大挑战。2020年7月4日，《自然》杂志发表了来自中山大学附属第七医院（深圳）何裕隆教授和张常华教授团队以及中山大学孙逸仙纪念医院、英国癌症研究院的联合研究成果。该研究首次证实了一种名为NBS1的DNA修复蛋白的乳酸化修饰在肿瘤化疗耐药中发挥了重要的调控作用，并提出了一种革新性的策略，即通过针对NBS1的乳酸化修饰或控制乳酸代谢途径来逆转癌症细胞对化疗耐药。一项动物实验发现，司替戊醇首次证实其能够阻止DNA损伤修复，从而有效提高对肿瘤的放化疗敏感性。该实验还显示，司替戊醇可以抑制肿瘤生长，并延长小鼠的寿命。目前，该研究团队已经开始了一项临床研究并正在招募传统治疗无效的腹膜转移癌症患者，参与一项前瞻性的Ⅱ期临床试验。解决了一个存在了一百年的谜团。张常华告诉《中国科学报》说：“肿瘤细胞非常狡猾。尽管放化疗和靶向药物在治疗初期通常效果良好，但在接受五到六个疗程后，往往会出现耐药现象。之前很多研究团队一直在研究耐药机制，但至今未能有效解决肿瘤耐药问题。”中山大学附属第七医院的多个研究团队长期以来一直在关注肿瘤耐药机制问题。然而，虽然研究人员一直在紧密探索多个方向，如基因突变、信号通路和代谢途径等，但是他们仍然无法解决患者出现的白细胞逐渐降低、肝功能受损、神经细胞受到损伤等问题，这让大家感到十分困扰。张常华团队的博士后陈恒星在2019年被一篇在《自然》杂志发表的论文所吸引。陈恒星表示，他在阅读了赵英明团队在美国芝加哥大学发表的论文后，对其中揭示的乳酸可作为酰化修饰的供体，调控底物蛋白功能的新发现，产生了浓厚兴趣。他强调，临床实践中，他们曾广泛地研究乳酸相关的内容。化疗期间，已证实肿瘤组织中的乳酸脱氢酶和乳酸呈现高表达。在学术界长期以来，乳酸一直被认为是一种代谢废物，因此高表达现象未引起研究人员太多关注。然而，赵英明团队的研究表明，乳酸并非废物，这引起了陈恒星的兴趣。考虑到乳酸是一种可以调节生理和病理过程的代谢物质，那么肿瘤细胞为什么要产生如此大量的乳酸呢？陈恒星推测：“乳酸可能对肿瘤生存起到了某种作用。”在最近的会议上，陈恒星分享了他在阅读文献时的收获和困惑，令张常华感到惊喜。过去，人们对乳酸的作用一直没有给予足够的关注。乳酸对蛋白质的调控功能进行乳酸化修饰这一全新的研究方向引起了大家的兴趣。张常华表示：“我对恒星不仅提出了一个非常有创新性的想法感到高兴，而且对他进行了大量的资料整理和样本分析。当时，我们认为这是一个可行的研究方向。”肿瘤化疗过程中，药物会持续攻击肿瘤细胞，造成DNA双链断裂。长时间的攻击会导致肿瘤细胞死亡。但不幸的是，肿瘤细胞会呼叫其“急救队员”来快速修复受损的DNA。据陈恒星表示，乳酸在肿瘤细胞中的作用类似于“医生”，因为这些细胞会大量产生乳酸，以便在DNA发生断链之后得以快速自我修复。一百多年前，科学家就已经发现，肿瘤细胞和正常细胞在蛋白质、脂肪等代谢方面非常相似，唯一的区别就是糖代谢。正常细胞只有在无氧环境下才会生成乳酸，就像剧烈运动后身体酸痛；但无论在氧气充足还是不足的情况下，肿瘤细胞都会大量生成乳酸。有氧糖酵解是这种代谢方式的名字，已广泛应用于治疗肿瘤。尽管人们早已明白肿瘤细胞更喜欢利用糖酵解产生能量，但是它为什么选择这种代谢方式仍然不为人知。长达一个世纪以来，人们一直对肿瘤如何通过有氧糖酵解起作用产生关注，但始终未找出答案。本研究揭示了肿瘤细胞处理该问题的机制，即通过产生乳酸对蛋白质进行乳酸化修饰，从而能快速修复肿瘤细胞DNA双链断裂，促进细胞自我修复和生存能力。张常华教授表示：“这一发现解决了一个世纪以来未被解答的谜团。”抗击癌症的“救援队”当研究团队发现乳酸在肿瘤细胞的DNA修复中具有一定作用机制时，他们并没有匆忙发表论文，而是决心深入研究这一机制，并尝试寻找一种可转化为药物的效果，以实际帮助耐药肿瘤患者。张常华表示：“听到他们有这样的想法，我感到非常高兴。虽然我们已经探索出这一重要机制并可以发表一篇有影响力的论文，但我们一致认为需要深入研究并发表一篇既有机制又具有临床转化价值的文章。这是医生和科研工作者应该追求的目标。”在2020年，一个合作的团队在多方支持下开始了相关研究。陈恒星解释说：“如果将化疗药比喻成警察的武器，那么肿瘤细胞就是犯罪嫌疑人。当‘嫌疑人’受到伤害时，它会立即召唤自己的‘急救队’来修复伤口。”为了生存，肿瘤细胞会迅速启动修复机制，修复受损的DNA，从而逃避死亡，这也导致了耐药性的产生。研究团队经过探究，解释了乳酸在肿瘤细胞DNA修复过程中的机制，随后开始开发治疗方案，以抑制乳酸为目标，以提高放化疗的敏感性。陈恒星指出，就像警方在对付歹徒的时候，不能只攻击歹徒，还要同时制止前来救援的急救队伍，这样可以使得歹徒在受伤后无法及时得到紧急救助，从而迅速制服犯罪分子。这种战术在军事上也可以应用，例如在“围城打援”作战中，不仅要攻打肿瘤细胞，还要制止对细胞有害的乳酸等物质的增援，最终消灭肿瘤细胞。古老的药物展现出新的用途，就像是意外的宝藏一样。研究小组随后的研究表明，乳酸脱氢酶抑制剂司替戊醇能够有效抑制肿瘤细胞产生乳酸，进而扰乱细胞DNA修复机制，使得肿瘤细胞在接受放化疗药物时重新变得更敏感。同时，司替戊醇还可以干扰乳酸化过程。通过动物实验发现，在对照组中，肿瘤小鼠的存活期仅为30多天。然而，当使用该药物与顺铂联合治疗时，实验小鼠在观察期内达到70天，并且仍然保持生命活动。张常华指出，我们已经发现司替戊醇可以作为放疗和化疗的增敏剂。它可以与其他药物配合使用，使原本对药物产生耐药性的肿瘤细胞变得敏感。这也就意味着，原本对放射治疗和化学治疗不敏感的情况下需要增加药物剂量，结果会导致毒副作用增大。然而，通过使用司替戊醇增敏后，即使不增加药物剂量也能获得良好的治疗效果，同时也减少了对人体正常细胞的伤害。这项研究不仅拓展了DNA损伤修复的研究思路，而且进一步提高了我们对普通人体细胞DNA受损风险的认知。在此之前，科学家已经深刻意识到正常人体细胞DNA受损的风险，但是一直未找到有效解决方案。该机制的发现增加了我们对正常细胞DNA受损修复问题的了解。司替戊醇作为治疗儿童癫痫的药物，在临床上已经广泛应用多年，这一点非常重要。张常华表示，司替戊醇已经在多个国家和地区上市，已经证实其安全性。现在我们可以开始进行关于剂量、适应症和有效性的临床试验。由于该药需要与其他药品联合使用，因此需要确定其使用的剂量参考范围和安全范围。在II期临床研究成功后，我们将开展多中心随机对照试验，以评估其有效性。这种做法属于“新药用于旧病”范畴。很多患有肿瘤的病人尽管付出了巨大的精力进行放化疗，但仍无法获得痊愈，这让像张常华这样经验丰富的科学家感到非常难过。张常华说，从药物研发的角度来看，能研发出一种药物并使其进入临床使用是非常激动人心的事情。如果司替戊醇最终能够成功完成临床转化，并为患者带来实实在在的帮助，对医护工作者来说将是意外的喜悦。蔡楠团队成员认为，尽管此研究关注的是胃癌，但其分子机制适用于所有癌症。她表示：“该研究发现了临床上的问题，然后通过基础研究揭示了肿瘤耐药的分子机制，并以乳酸化蛋白作为靶点筛选出了化疗增敏药物。此研究非常完整。”筛选出的旧药更易于进入临床应用阶段，使患者能更早从中受益。

中国科学院上海药物研究所的郑明月团队于2024年6月25日在《Nature Communications》杂志上发表了一篇研究论文，题为“深度表征学习在化学诱导的转录谱中用于基于表型的药物发现”。该团队认为，将TranSiGen应用于药物研发中，对于推动生物医学领域具有重要的前景。TransiGen能够分析基底细胞基因表达和分子结构，从而高精度地重建化学诱导的转录谱。通过捕捉细胞和化合物信息，TransiGen衍生的特性在多种下游任务中表现出疗效，比如基于配体的虚拟筛选、药物反应预测和基于表型的药物再利用。值得注意的是，TransiGen在胰腺癌药物研发中的应用显示出其识别有效化合物的潜力。01 背景研究正在药物研发领域中，人工智能（AI）正在推动一场革新。虽然长期以来基于靶点的方法一直是该领域的主流，但这种方法的局限性，如缺乏明确的靶点、脱靶效应和治疗反馈不尽如人意，催生了基于表型的方法的兴起。这些方法特别注重对于候选药物的全面细胞反应，致力于提供更全面的疾病机制理解，并有可能揭示新的药物靶点和治疗途径。转录组学数据分析在药物研发和理解疾病机制方面扮演着非常重要的角色。通过捕捉不同生物学背景下的全球基因表达情况，它为我们提供了对细胞和生物状态的丰富见解。高通量RNA测序(RNA-seq)技术的推广使得我们可以生成大规模的基因表达图谱，这些图谱提供了有关细胞如何对不同破坏做出反应的宝贵信息。对这些特征的深入探索对于药物研发起着核心作用，有助于阐明药物的作用机制（MOA）。然而，直接利用监督学习模型拟合基因表达值可能面临困难，因为真正的扰动信号需要和混杂因素以及表达谱中的固有噪声相区分。为了克服这一限制并生成新的转录图谱，本研究提出了基于VAE的TranSiGen框架，该框架采用自监督学习降噪和重建转录图谱，进而推断新的图谱模型。TranSiGen同时学习三个关键分布：无扰动的基础分布、化学诱导的扰动分布以及它们之间的映射关系。自监督学习的方法有效减轻了数据中的噪声并揭示了潜在的扰动信号。该方法具有以下几个关键优势：(1)改进转录图谱的推断能力:与基线模型相比，TranSiGen在推断基础谱、化学扰动谱和相应的差异表达基因(DEG)方面具有卓越性能。(2)统一表示细胞和化合物特征:TranSiGen生成的扰动图谱有效地捕捉了细胞和化合物特征，这可以通过基于细胞系和药物MOA的可视化分析来证明。(3)在下游任务中具有多重功能:TranSiGen衍生的特征已被证明在各种任务中发挥了有效的作用，包括基于配体的虚拟筛选、药物反应预测和基于表型的药物再利用。TranSiGen基于表型的方法在筛选胰腺癌化合物方面有着卓越的表现，随后的体外验证结果证实了其高命中率。这表明TranSiGen具有强大的识别有效化合物的能力。值得注意的是，将TranSiGen与基于表型的药物研发管线整合，有望显著提高研发效率并降低成本。02 科研成果发展利用药物再利用来治疗胰腺癌的方式是基于表型特征。将化学引发的基因转录谱与疾病联系起来，可以帮助找出治疗特定疾病的潜在化合物。利用TranSiGen技术获得的基因转录谱，可与经过化学处理和未经处理的疾病状态的谱结合，用于筛选治疗疾病的候选化合物。本研究团队将TranSiGen融入基于表型的胰腺癌药物再利用管线，以评估其在PRISM Reutilposing数据集的1,625种化合物库中，筛选出优先的YAPC胰腺癌细胞系敏感化合物的能力。研究团队采用了两种基于表型的策略，并将其与传统的基于结构相似性的方案进行了比较。TranSiGen_DRUG使用已批准的胰腺癌药物的真实差异表达基因，以识别具有类似扰动效应的化合物。相反，TranSiGen_DISEASE寻找可逆转胰腺癌差异表达基因的化合物。以下是三种方法的筛选性能图表。ECFP4_DRUG 的预测分类性能最低，TranSiGen_DISEASE 次之，而 TranSiGen_DRUG 则表现最佳。值得一提的是，TranSiGen_DISEASE 方法无需任何化学特征描述符，在模拟缺少已知治疗药物的疾病场景中表现良好。这是一种基于结构相似性的策略，无法解决的挑战。总的来说，TranSiGen 扩展了可以通过预测扰动曲线进行筛选的化合物范围。它可以轻松地集成到基于表型的药物再利用管道中，从而提高药物研发效率，并最大限度地降低成本。03 研究的结论本研究表明，TranSiGen在推断基因表达剖面、化学诱导的扰动剖面和相应的DEG方面优于现有的模型。这一功能可扩展和增强现有药物研发数据集，并开辟了新的途径。TranSiGen的核心优势在于其能够克服基因表达谱中固有的干扰和混杂因素，提供一种标准化的方法来表征与细胞背景和化合物效应相关的表型信息。这种标准化有助于集成和提高各种下游任务的效率，包括基于配体的虚拟筛选、药物反应预测和基于表型的药物再利用。值得注意的是，TranSiGen在基于表型的胰腺癌药物再利用以及随后的体外验证中展现了其在真实世界药物研发场景中的前景。TranSiGen团队在药物研发领域一直在探索基于VAE模型和自监督学习方法，为其打下了坚实的基础。未来，团队将致力于解决TranSiGen中来自不同来源数据的异质性问题，增强模型的泛化能力以拓宽其应用领域。此外，团队计划将之前的生物学知识（如通路和基因本体）整合到模型中，以提高其精度和可解释性。除了药物研发，团队还计划研究TranSiGen在精准医学和疾病建模方面的潜在作用，并揭示这些领域的巨大前景。该领域的最终目标是建立一个全面的框架，以有效利用高维基因表达数据，从而加速药物研发并揭示疾病机制的复杂性。TranSiGen凭借其独特的优势和可扩展性，向实现这一目标迈出了宝贵的一步。

中国科学院生物物理研究所朱冰研究组于7月4日在《自然》（Nature）上发表了一篇研究论文，题为“针对着丝粒非连续序列的异染色质启动机制”。该研究揭示了脊椎动物中异染色质从头建立的机制。从酵母到哺乳动物，与丝粒异染色质相关的DNA序列在同源性上有一定差异，但组蛋白H3K9甲基化修饰是丝粒异染色质的主要特征。然而，在脊椎动物中，丝粒异染色质的建立机制尚不明确。以前的研究主要基于遗传筛选，忽略了负责旁着丝粒异染色质从头建立的因子。为了找出这些被忽略的蛋白因子，朱冰研究组开发了一种新技术，利用具有特异性靶向能力的CRISPR/Cas9系统和具有邻近标记能力的APEX2系统，可以鉴定特定基因组位点周围的蛋白质组。这项技术能够让科研人员在小鼠胚胎干细胞中发现旁着丝粒异染色质附近的蛋白质组。研究发现，锌指蛋白ZNF512和ZNF512B通过与旁着丝粒异染色质DNA特异性结合，定位于旁着丝粒异染色质区域。不论是在外源性导入的重复区域还是在旁着丝粒异染色质区域，锌指蛋白ZNF512和ZNF512B都可以通过与SUV39H1和SUV39H2直接相互作用，将它们招募到特定位点，并引发组蛋白H3K9me3介导的异染色质。为什么在脊椎动物中，旁着丝粒异染色质序列表现出了不同的保守性，但仍然可以组合成具有相同H3K9me3介导的异染色质状态？研究表明，不同物种中的ZNF512和ZNF512B能够特异性地作用于其他脊椎动物的旁着丝粒异染色质区域。这种能力源于锌指蛋白ZNF512和ZNF512B具有相同的锌指结构以及保守的锌指之间较长的连接区，这些相同的锌指结构为识别重复DNA提供了能力，而较长的连接区则使它们能够识别非连续的DNA序列。研究发现，尽管SUV39H1和SUV39H2具有冗余的活性，但它们之间存在略微不同的生化特性。SUV39H2表现出更高效的酶学活性，这是由于它对组蛋白H3尾巴表现出更高的偏好性；相比之下，SUV39H1对HP1蛋白具有较高的亲和力，从而表现出更强的基因沉默能力。通过对小鼠胚胎干细胞的研究发现，锌指蛋白ZNF512不仅可以定位在富含TTC/GAA序列的旁着丝粒异染色质区域，还能够定位在富含TTC/GAA序列的年轻LINE的5'UTR上。研究发现，LINE上的TTC/GAA序列越多，结合ZNF512蛋白的数量越多，同时具有更高程度的H3K9me3修饰。通过对锌指蛋白ZNF512和ZNF512B双敲细胞系的研究表明，这些LINE上的H3K9me3修饰呈现出更明显的降低。这项研究解决了异染色体领域的两个长期存在的问题：一是组成旁着丝粒异染色质的机制，二是为何脊椎动物的旁着丝粒异染色质序列看似不保守却具有相同的组蛋白H3K9me3修饰。此外，研究表明带有分裂锌指的锌指蛋白能够识别非连续的DNA序列，这启示生物信息学家开发新的算法来计算DNA结合基序，并对蛋白质与DNA之间的识别模式的探究具有重要意义。这些成果可能会为发现更多具有类似性质的蛋白铺平道路。本研究工作获得了国家自然科学基金、国家重点研发计划以及中国科学院的相关项目资助。

萨里大学的科学家近期做了一项重要研究，他们成功地鉴定出了一种特殊蛋白，名为集落刺激因子1受体。这种蛋白可能成为血液中单核细胞、树突状细胞和组织中巨噬细胞的可靠标记物。巨噬细胞在免疫系统中发挥着非常重要的作用，它们通过抵抗感染来协助修复组织。研究人员理解在不同情况下如何激活这些细胞对于开发新疗法至关重要，但由于巨噬细胞及其反应的复杂性，辨认和研究其激活一直是一个巨大挑战。最近，在《细胞报告》国际杂志上刊登了一项名为“集落刺激因子1受体与M1/M2基因的宏噬细胞激活马赛克统一考虑和证据”的研究。来自萨里大学等机构的科学家们发现了一个特殊蛋白，名为CSF1R，可能可用作血液中单核细胞和树突状细胞以及组织中巨噬细胞的可靠标记，帮助明确识别和分离不同的样本类型。这种方法适用于各个年龄和性别的人群。研究者费尔南多·马丁内斯·埃斯特拉达表示，目前我们已经开发出一种可以利用CSF1R的新方法，可以识别机体中所有类型的单核吞噬系统细胞。这种标志物（CSF1R）对于研究这些细胞在健康和疾病状态下的功能非常有用，同时也为细胞的分离和定量研究提供了新的可能性，从而帮助科学家们利用单细胞技术来诊断和监测多种疾病。此外，研究人员还研发了一套工具，用于理解和检查激活时巨噬细胞的反应方式。这些工具主要关注人体中特定信号，例如IL-4（主要参与组织修复和纤维化）、类固醇（抑制反应）、IFNγ（抵抗感染）和LPS（一种引发炎症反应的细菌产物）。此外，研究人员还提出了一个新概念——巨噬细胞活化镶嵌现象（Macrophage Activation Mosaicism），表明巨噬细胞并非简单地在已知的两种典型状态之间转换，而是能够展现多种激活特性，反映出真实组织环境的复杂性。研究者Federica Orsenigo解释称，这一发现非常重要，因为它改变了我们对巨噬细胞激活的看法。认识到巨噬细胞可能处于混合的激活状态，或许也有助于我们理解它们在不同疾病状态下的作用，并有望帮助开发更具靶向性和有效性的治疗方法。目前，研究人员正在努力寻找重新教育巨噬细胞的治疗方法，然而，测定它们激活状态的工具尚不够发达。因此，拥有一种强大的多基因工具用于研究巨噬细胞的激活，可能会协助研究人员进行药物筛选，识别可恢复巨噬细胞激活状态的药物，最终帮助患者制定个性化的治疗策略。

生酮饮食（KD）是一种高脂肪、低碳水化合物、适量蛋白质及其他营养元素的饮食方案。很多人通过生酮饮食来控制体重和降低血糖。近年来，生酮饮食作为一种潜在的癌症辅助治疗方法开始受到越来越多的关注。相关研究表明，生酮饮食可以通过限制肿瘤细胞糖酵解来阻止肿瘤生长[1]，增加脂质过氧化从而引发癌细胞发生铁死亡[2]等。然而，这些研究主要集中在生酮饮食对原发性肿瘤的影响，对生酮饮食对癌症转移的影响还没有被完全了解。最近，哥伦比亚大学的顾伟研究团队在《科学进展》杂志上发表了一份名为“通过调控BACH1介导的转录激活肿瘤转移的生酮饮食意外作用”的研究报告。研究表明，尽管生酮饮食可以抑制原发性肿瘤的生长，但可能会促使癌细胞转移，因此对癌症患者而言，采用生酮饮食存在一定的健康风险。研究人员首先创建了乳腺癌小鼠模型，然后采用无碳水酮饮食，其中脂肪与蛋白质重量比为4.3：1。与正常饮食小鼠相比，采用生酮饮食的小鼠乳腺肿瘤的体积更小，血糖和胰岛素水平显著降低，血酮水平升高，并且原发性肿瘤的生长受到抑制。但令人惊讶的是，采用生酮饮食的小鼠肺部转移结节的数量明显增加。因此，研究结果表明生酮饮食对乳腺癌具有双重作用，一方面，它可以抑制乳腺肿瘤的生长，另一方面，它还可以增强乳腺癌细胞的转移能力。研究人员对相关机制进行了进一步研究，发现BACH1与多种癌症的转移有关。因此，为了探究生酮饮食与BACH1之间的关系，他们创建了一种BACH1基因敲除小鼠模型。他们发现，通过敲除BACH1基因，乳腺癌细胞的转移能力显著降低，这表明生酮饮食诱导的癌细胞转移具有BACH1依赖性。随后，研究人员在离体情况下模拟了葡萄糖限制和生酮饮食的情景。RNA序列分析发现，BACH1调节的促转移基因，如CEMIP等，在葡萄糖限制和生酮饮食的情况下表达上调。当敲除BACH1基因后，这种上调现象消失。使用BACH1抑制剂HPPE后，葡萄糖限制引起的CEMIP表达上调被有效抑制。上述结果证明，葡萄糖限制诱导的促转移基因表达取决于BACH1 基因调节。此外，研究人员通过过表达CEMIP发现，虽然CEMIP表达上调不影响细胞增殖，但却显著增强了癌细胞的迁移能力。为了探索BACH1诱导的促转移基因在葡萄糖剥夺状态下的上调机制，研究人员进行了BACH1和ATF4相互作用的研究。结果表明，生酮饮食导致葡萄糖剥夺，从而增加了ATF4的水平。ATF4与BACH1直接相互作用，并被招募到促转移靶基因的启动子中，进而增强了BACH1在这些启动子上的DNA结合活性，最终促进了促转移基因的转录。利用GEPIA2数据库分析发现，BACH1和CEMIP的mRNA水平与浸润性乳腺癌患者的总生存率呈现负相关，表明BACH1和CEMIP在浸润性乳腺癌方面具有潜在的预后价值。本文研究了生酮饮食对乳腺肿瘤转移的影响，并指出其会促使癌细胞转移，同时揭示了其分子机制。考虑到其促进肿瘤转移的作用不仅局限于乳腺癌，研究者提醒癌症患者，生酮饮食存在潜在的健康风险，因此“生酮饮食可以抗癌”的说法仍需进一步检验。

每年有超过1800万人死于心血管疾病，这是全球主要致命疾病和重大的公共卫生问题。悉尼大学的研究人员最近研发了一种“芯片血管”，这一创新装置可以模拟因高血流和炎症引起的血管损伤，即心脏病发展的早期阶段。这有可能减少心脏病新药在临床试验前的动物实验，为药物研发提供更快速和更经济的途径，未来或许会造福全球数百万患者。“我们使用透明材料制作微芯片，并模拟了冠状动脉为心肌供血的情况。我们通过显微镜成像，勾勒出与心脏病患者血管堵塞位置相似的细胞损伤区域。”查尔斯·帕金斯中心和悉尼纳米研究所的副教授安娜·沃特豪斯表示，“如果使用动物模型，由于无法透过血管看到问题细节，我们无法观察到这么详细的变化。”她补充道。这项创新技术已有两篇相关论文发表。第一篇发表在《先进功能材料》上，由悉尼大学医药与健康学院医药学院副教授安娜·沃特豪斯领导。该项技术开发了一种名为“芯片血管”的小型装置，其中刻有微小通道，人类细胞可在其内生长，以模拟人类血管的结构和功能。这种方法只需极少的液体，可以帮助科学家和医生快速进行测试。尽管小鼠和其他动物与人类生物学类似，但“芯片血管”利用真实的人类细胞在实验室中提供了更易于管理和更具成本效益的实验控制方法。在《先进材料技术》上发表的第二篇文章由安娜·沃特豪斯副教授和悉尼大学生物医学工程学院和物理学院的教授马塞拉·比莱克共同领导，介绍了一种更有效的表面改性方法，以提高微芯片材料的性能，使其更适合蛋白质和细胞附着。比莱克教授也是药物发现计划、悉尼纳米研究所和查尔斯·帕金斯中心的成员。她表示：“我们的发明在微芯片领域带来了革新，提供了比传统设备更优越的芯片表面性能，有效地结合表面涂层和生物分子以促进细胞生长，这对于模拟设备中血液流动至关重要。在不影响结果的情况下，使微芯片开发过程更加高效，进一步减少对动物测试的需求。”研究人员希望能够利用两项研究所开发的微芯片来模拟人类器官和疾病，以在生物医学领域取得进展。“我们希望通过测试模拟人体器官内复杂相互作用的设备来进一步推动研究，以便能够复制更高级的疾病阶段，如严重的心脏病或晚期症状。”沃特豪斯副教授表示。消息称，研究小组正在努力将其他类型的血管细胞引入研究范畴，以更好地模拟人体血管，同时也正在加入脂肪成分，模拟心血管疾病发展中血管内胆固醇的积聚过程。此外，他们还在研发表面改性专利技术，旨在应用于传感器和诊断设备。

在国家自然科学基金项目（批准号：82372498、82071388）的支持下，郑州大学周南副主任医师与杨宁宁医师团队合作，并与吉林大学王元一副教授团队合作，取得了在周围神经损伤修复领域的进展。通过合作研究，在2024年6月28日，他们在期刊《科学•进展》（Science Advances）上发表了题为“Netrin-1工程化内皮细胞外泌体诱导再生前血管龛形成以加速周围神经损伤修复”的研究成果。周围神经损伤是指由于各种因素，如牵拉、压迫、切割和缺血等，导致周围神经的神经功能障碍。这种损伤会引起各种症状，如感觉异常、运动障碍、自主神经功能紊乱以及肌肉萎缩等，并常常是创伤后的一个常见并发症。目前，在手术修复之后，半数以上的周围神经损伤患者仍未能完全恢复功能。因此，探索周围神经损伤修复的机制和改善策略具有重要的临床意义。研究团队观察了神经损伤后血管结构的修复过程，并发现了内皮细胞中富含轴突生长诱向因子1（Netrin-1, NTN1）的血管龛区域。细胞通讯分析显示，这些富含NTN1的内皮细胞具有更强的成血管能力和细胞间通讯活性。体外实验表明，NTN1通过上调VEGFA等血管生成相关蛋白的表达，并介导mTOR、eNOS以及ERK1/2等多种血管生成相关分子的磷酸化，促进血管新生。NTN1内皮细胞分泌的外泌体可以促进体外神经细胞的再生表型和轴突生长，经过细胞测序鉴定，发现let-7a-5p可能是外泌体的下游抑制靶点。多组学测序分析显示，NTN1内皮细胞分泌的外泌体增强了粘附和轴突导向等功能通路，并富集了PI3K-AKT和mTOR等与修复相关的信号通路。在体内应用这些外泌体能够促进血管生成、髓鞘和轴突再生，加速周围神经的修复过程。这项研究探究了血管龛的组成及其中内皮细胞通过NTN1的调控对周围神经再生的影响，阐明了外泌体在神经组织再生中的作用机制，为早期治疗周围神经损伤提供了新的潜在治疗靶点和生物治疗策略。