绿叶制药在5月6日宣布，梁怡被任命为首席运营官。他将全面负责集团的战略发展、产品线管理、市场规划以及新产品上市策略等管理工作，同时协同支持该公司在中国和国际市场上的销售业务发展。梁怡在4月30日前已辞去再鼎医药大中华区首席商务官和总裁职务。先声药业前首席运营官、高级副总裁朱彤已经接替梁怡成为再鼎医药大中华区首席商务官。梁怡持有复旦大学临床医学学士学位和中欧国际工商学院EMBA学位，在肿瘤治疗领域拥有长达24年的市场营销经验。他的职业生涯始于罗氏公司，他在那里工作了13年，期间担任了多个商业运营管理职位。在罗氏公司，他最后的职位是香港肿瘤事业部总监。后来，他还曾在雅培公司出任中国商业运营总监，以及在百时美施贵宝公司担任中国肿瘤事业部副总裁。梁怡于2014年6月加入阿斯利康，担任公司中国区副总裁兼肿瘤事业部负责人。在任期内，他扩大了团队规模，并引入了以患者为核心的商业模式，促使泰瑞沙等多个产品成功上市。2018年6月，梁怡离开阿斯利康，加盟再鼎医药担任首席商务官和大中华区总裁。同年，再鼎医药迎来了商业化的起步之年，首个产品乐®也在香港上市。梁怡加入后，积极构建商业团队，并推动多款产品成功获得上市许可。截至2023年底，再鼎医药的商业化产品已达到5款。收获创新成果的时期专注培养商业技能梁怡最近开始在绿叶制药工作，这家公司创立已有近30年历史，在市场上有超过30种产品，涵盖了肿瘤、中枢神经系统、心血管、消化与代谢等不同治疗领域。近年来，绿叶制药在创新研发方面投入重要资源，正在逐渐看到成果的收获。根据2023年的全年财务数据显示，绿叶制药全年的营业收入达到61.43亿元，同比增长2.7%；产品销售收入约为56.3亿元人民币，同比增长11.2%。在不同的治疗领域中，肿瘤产品的销售收入大约是19.2亿元，同比增长了26.3%。中枢神经系统（CNS）产品的销售收入约为13.9亿元，同比增长了14.8%。心血管产品的销售收入约为16.9亿元，同比增长了10.8%。绿叶制药目前有35个研发项目处于不同阶段，其中包括17个肿瘤治疗产品、12个中枢神经系统治疗产品和6个其他治疗产品。此外，在美国、欧洲和日本还有12个产品正在不同的开发阶段。绿叶制药在公布业绩的同时宣布，未来将积极推动核心产品在国内和国际市场上的出色上市和商业化运营。梁怡的加入也为绿叶制药带来了更丰富的商业实践经验。

2024年5月6日，加科思药业宣布他们的抑制KRAS G12C的药物glecirasib（JAB-21822）已成功向中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）递交了新药上市申请（NDA），该药物旨在治疗晚期或转移性非小细胞肺癌患者，且这些患者具有KRAS G12C突变的二线及以上治疗需求。这份NDA的提交基于在中国进行的第二阶段注册性临床试验（NCT05276726）的数据。该研究的目的是评估glecirasib单药治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。注册性临床试验的结果将于2024年4月在美国临床肿瘤学会（ASCO）的全体系列（ASCO Plenary Series）以及6月的美国临床肿瘤学会年会教育专场（Education Session）中正式公布。2024年4月，ASCO Plenary Series公布的glecirasib二期注册性临床试验结果显示，在非小细胞肺癌患者中，使用该药作为二线治疗，客观缓解率为47.9%（56/117）。其中，有4例患者完全缓解（CR），36例患者肿瘤缩小超过50%，疾病控制率达86.3%。中位无进展生存期为8.2个月，中位总生存期为13.6个月。缓解持续时间中位数数据尚不确定，但6个月和12个月的持续缓解比例分别为73.6%和56.6%。2022年12月，glecirasib因疗效好且安全性高，被国家药品监督管理局药品评审中心认定为可用于KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的二线及以上治疗的突破性治疗药物。另外，全球范围内正在开展多项针对glecirasib单药和联合用药的研究，其中包括与SHP2抑制剂JAB-3312联合治疗非小细胞肺癌，与西妥昔单抗联合治疗结直肠癌，以及针对胰腺癌的注册性临床试验等。有关Glecirasib的信息Glecirasib（JAB-21822）是由加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂。目前，加科思已在中国、美国以及欧洲等多个国家展开了针对晚期实体瘤患者的I/II期临床试验。这些试验包括在中国进行的针对非小细胞肺癌的关键性临床试验，用作一线疗法治疗STK11共突变的非小细胞肺癌，与SHP2抑制剂JAB-3312联合治疗非小细胞肺癌，glecirasib与西妥昔单抗联合用于结直肠癌的治疗，以及作为单药治疗胰腺癌的注册性临床研究。胰腺癌适应症已被美国认定为孤儿药物，并且已在中国获得了突破性治疗药物的认定。

2024年5月6日，复宏汉霖宣布，公司已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，可以开始进行国际多中心III期临床试验的新药申请（IND），这个新药叫做HLX22，是一种创新型抗HER2单抗。这种药预计将用于与曲妥珠单抗和化疗联合治疗HER2阳性晚期胃癌。目前，在全球范围内尚未有其他类似针对HER2阳性胃癌治疗的双靶向药物获得批准上市。迄今为止，胃癌/胃食道连接部（G/GEJ）癌仍然是一个全球性重大健康问题。根据全球GLOBOCAN数据显示，2022年约有100万例新发病例。大多数G/GEJ癌患者在确诊时已处于疾病晚期，总体预后不佳，5年生存率仅为6%，其中HER2阳性患者占比约12%-23%，且其预后较HER2阴性患者更差。目前，对于HER2阳性的局部晚期/转移性G/GEJ患者，一线标准治疗为曲妥珠单抗联合化疗，针对PD-L1阳性（PD-L1 CPS≥1）患者，一些指南也推荐进一步叠加联合免疫治疗，但持续疗效和预后仍有待进一步改善。HLX22是一种靶向HER2的创新型单克隆抗体，由复宏汉霖公司许可引进并后续自主研发。与曲妥珠单抗相似，HLX22可以与HER2的亚结构域IV结合，但结合位点不同，使得HLX22和曲妥珠单抗能够同时结合HER2，从而产生更强的HER2受体阻断效果。临床前研究显示，HLX22与曲妥珠单抗联合治疗可以抑制EGF和HRG1诱导的细胞增殖，增强抗肿瘤活性。之前针对HER2过表达的晚期实体瘤的I期临床研究显示，HLX22在患者中具有良好的安全性和耐受性。2024年1月，在ASCO GI会议上发布的数据显示，将HLX22与曲妥珠单抗联合治疗HER2阳性胃癌可以提高一线治疗的生存期和抗肿瘤反应，并且安全可控。未来，我们公司将继续坚持以患者为核心，专注于未被满足的临床需求，积极研究优化HER2阳性肿瘤的联合治疗方案，并推动HLX22在更多国际临床试验中注册，以使更多患者受益。

多伦多大学的研究人员发现，肠道中存在的一种自然化合物，可以减少炎症和其他消化问题的症状。他们发现这种效果是通过该化合物与一种重要但知之甚少的核受体结合实现的。肠道中的微生物包含细菌，这些细菌会生成化合物，这些化合物是我们以消化残渣为食物时的副产品。这些化合物可以与核受体结合，有助于转录DNA，产生蛋白质和非编码RNA片段。研究人员希望通过确定可用于调节受体的微生物副产物，来发掘它们治疗疾病的潜力。这项研究最近在《自然通讯》杂志上刊登。汽车在调控肝脏内异物（包括药物）的分解、吸收和清除过程中扮演着至关重要的角色，同时与肠道炎症有密切关联。亨利·克劳斯指出：“CAR研究的挑战之一是，目前没有一种化合物可以同时与人类和小鼠版本的受体结合，而后者在进行人体测试之前的研究和疾病建模是必不可少的。”这项研究的首席科学家是唐纳利中心和特默蒂医学院的分子遗传学教授。他表示：“之前的工作都专注于开发具有强大结合和激活能力的分子，但这种方法可能会导致合成调节剂过度激活受体，进而导致意想不到的后果。我们发现的天然化合物则没有这个问题。”在代谢产物筛选中发现了二种化合物，分别为二吲哚基甲烷 (DIM) 和二吲哚基乙烷 (DIE)。虽然 DIM 之前已在人类肠道中检测到，但是 DIE 却尚未被发现。这项研究首次在人体微生物群中检测到 DIE。这两种化合物可以影响人和小鼠肝脏中的CAR。研究表明它们与一种名为CITCO的人工合成CAR调节剂的效果相吻合。CAR 受体调节研究的一个潜在发现是，这些化合物对小鼠体内不会引起不良反应，如肝脏增大。因此，DIM 和 DIE 可以被用来研究小鼠 CAR 受体的功能和调控，之后将研究成果应用到人类身上。“在糖尿病、脂肪肝和小肠溃疡性结肠炎患者身上，这个受体发挥作用，”刘表示。“我们可以利用人类肠道中已存在的两种天然化合物来治疗这些疾病。”该研究得到了国家研究院、美国癌症协会、加拿大健康研究所、美国国立卫生研究院、加拿大自然科学和工程研究委员会，以及新前沿研究基金的资助。

最近刊登在《老年神经生物学》期刊上的研究表明，与独自老化相比，高脂肪饮食可能会导致老年人记忆力减退。饮食与衰老深加工的食品越来越受欢迎，尽管它们高能量但低营养。然而，随着食品消费量的增加，导致肥胖、高血压和2型糖尿病等相关疾病的发病率不断上升，这些疾病都是心血管疾病和癌症的危险因素。肥胖还会引发焦虑、抑郁、记忆力减退、执行功能低下和学习障碍，因此与体重指数正常的人相比，这些人认知功能障碍的风险增加。肥胖会导致神经炎症，并与神经衰退和认知障碍相关。研究表明，摄入高脂肪饮食后一周内就可能引发炎症性神经元损伤，甚至在体重增加之前就会发生。高脂肪的饮食会引发肥胖，并导致下丘脑发炎，这是一种重要的内分泌腺。这进而会导致啮齿类动物的饮食失调和体重增加。摄入高脂肪和糖也会刺激海马的炎症，进而导致实验中记忆力和空间定位能力的丧失。认知能力下降时，小胶质细胞的功能。微胶质细胞是与炎症和免疫反应相关的大脑细胞中最丰富的类型。之前的研究表明，即使短暂进行高脂肪饮食，也会引起啮齿动物的神经胶质增生，在这一过程中星形胶质细胞和微胶质细胞会增殖，最终导致神经元的受损。尽管在暴露结束后通常会自行恢复，但长期的暴露会导致持续的神经胶质增生。随着人们年龄的增长，认知障碍往往会出现，同时神经炎症导致的神经退行性疾病的风险也会增加。相反，随着年龄的增长，小胶质细胞会对免疫刺激过度反应，包括老年人摄入高脂肪。老年人摄入高脂肪饮食会引发过度活跃的小胶质细胞，进而对认知功能产生不利影响，而在年轻人群中却未观察到此现象。这种不良影响可能导致老年人更易患上神经退行性疾病和认知缺陷。发现衰老和肥胖引发认知障碍的共同机制表明，有可能这种神经系统事件因高脂饮食在衰老过程中的影响而加剧。然而，先前的研究指出，随着年龄增长，肥胖者患认知障碍的风险较低。发现了相互矛盾的情况让本研究的作者开始研究小胶质细胞在老年人暴露于高脂肪和高碳水化合物饮食时如何影响认知变化。有什么研究结果？在这项研究中，研究人员给雌性老鼠喂食高脂肪和高糖饮食（HFSD）八周，然后观察其大脑内的小胶质细胞和炎症标记物的表达情况。研究人员推测，与衰老有关的认知障碍可能会因小胶质细胞的变化而恶化。因此，与正常饮食的大鼠相比，摄入高脂高糖饮食的大鼠体重上升速度更快。老年大鼠在两周内显示出明显的不同，而摄入高脂高糖饮食的年轻大鼠则在六周内显示出明显的不同。老年大鼠的脂肪含量增加也比年轻大鼠更为显著。然而，八周时两组的脂肪含量都明显增加。在高脂饮食组和老龄组中，体重的减少和脂肪含量存在负相关关系。高脂饮食会导致外周炎症，细胞因子 IL-1β的水平升高表明了这一点；然而，在老化过程中并未观察到这种影响。老化与下丘脑和海马中的微胶质细胞表达增加有关，与普通饮食相比，将高脂高糖饮食喂养给大鼠时，微胶质细胞表达并没有显著增加。老年大鼠的微胶质细胞复杂性减弱。老年的老鼠和接受HFSD饮食的老鼠的海马神经元数量减少。老年老鼠的神经元更新速度也下降，但未观察到与HFSD有关。野外探索测试也显示出活动减少，焦虑行为增加。识别和记忆能力，或者辨识新物体和熟悉物体的技能，会随着HFSD的老化和消耗而变差；然而，HFSD并没有加速衰老的进程。有趣的是，并没有证据显示存在促炎反应。这些研究结果表明，HFSD引发的外周促炎反应与衰老过程中出现的中枢促炎反应（或至少激活的）之间可能存在某种脱节。这些观察结果促使科学家有选择性地减少 Cx3cr1-Dtr 基因植入到大鼠模型小胶质细胞的数量。然而，结果并没有显示出差异。结论根据我们的数据显示，不仅仅是急性小胶质细胞贡献，还有其他机制在老化和高脂饮食相关的记忆功能障碍中扮演作用。老化和 HFSD 可能会导致认知缺陷和焦虑，造成大鼠行为的影响。尽管小胶质细胞耗尽，但这些问题并不能得到解决。相反，尽管在多个大脑区域都会观察到与老化相关的神经胶质增生，但行为可能仍保持正常。因此，小胶质细胞可能不是导致衰老和HFSD认知功能障碍的直接原因。未来的研究应该考虑其它因素，以更全面地理解与衰老相关的认知障碍的发病机制。衰老后的大脑可能存在促炎症环境。此外，已有研究表明，外周T细胞的消耗可能与老年人饮食所导致的记忆丧失有关，因为减少这些细胞可以缓解中枢神经系统的炎症反应，从而预防这种损害。食物不良（如高脂高糖饮食）会迅速引起胶质细胞的反应，所以晚期移除这些细胞也许不会奏效。目前的研究测试或许无法准确确定这种饮食对记忆力表现的影响。

一项最新研究在《JMIR心理健康》期刊上公布，揭示了虚拟现实（VR）在治疗重度抑郁症（MDD）方面的潜力。由斯坦福大学Margot Paul博士及其团队领导的这项研究称为“探讨扩展现实增强行为激活对成年重度抑郁症患者的疗效：随机对照试验”，结果显示扩展现实（XR）增强行为激活的有效性（XR-BA）有望缓解抑郁症症状。情感性抑郁症(MDD)影响着全球数百万人，接受具证据支持的心理治疗对许多人来说仍具挑战性。传统治疗方法通常会遇到困难，因此研究人员正在寻求创新性解决方案。XR技术(包括虚拟现实)涵盖各种沉浸式技术，涉及将物理与数字世界融合的计算机生成环境。这项研究利用XR技术的沉浸力量，探索XR-BA作为治疗MDD潜在的游戏规则改变者。保罗博士和他的团队开展了一项针对 26 名接受远程护理的重度抑郁症门诊患者的随机对照试验。试验中使用了 VR Meta Quest 2 头戴设备，让参与者参与模拟的愉快或熟练活动，比如玩虚拟现实棋盘游戏、解谜题、跳舞听音乐，以及独自或与朋友一起玩迷你高尔夫。尽管参与者表示使用头戴设备有一定的学习曲线，但随着时间推移，他们认为体验变得更加愉快和实用。远程医疗提供的结果与传统的行为激活类似。根据对患者健康调查问卷进行的测量，XR-BA 和传统的行为激活都对减轻抑郁症的严重程度有显著作用。此外，研究结果显示，由于技术的新颖性和对心理健康治疗的潜在信念，XR-BA 组的个体可能会出现更高的期望效应或安慰剂反应。这项研究强调了虚拟现实（尤其是扩展实境技术）有可能通过模拟传统疗法的效果，彻底改变抑郁症治疗的前景。这种前景很有希望，可以提升治疗效果，解决接受抑郁症治疗的临床心理障碍，并有望扩大对受影响个体的护理范围。另外，对扩展实境技术放大安慰效应的研究表明，技术辅助心理健康治疗可能会有革命性的变化。

研究结果指出，IgG可能是导致机体衰老的主要原因，在未来为科学家们开发新的方法来恢复机体新陈代谢健康提供了新思路和研究基础。老化是一个影响每个人的特殊现象，也是人类生命周期的自然组成部分。然而，常常会导致焦虑。这些情绪与老化过程中的健康状况和疾病紧密相关，综合起来会缩短寿命，减少健康活跃的岁月，降低个体生活质量。为了缓解衰老带来的不良影响，最近在国际期刊Cell Metabolism上刊登了一篇研究报告，其标题是“免疫球蛋白G（IgG）是促进脂肪组织纤维化和代谢衰退的衰老因子”。这项研究报告由中国北京大学基础医学院等机构的科学家们完成，揭示了IgG在人体衰老过程中的关键作用，为抗衰老研究带来了新的观点和希望。研究员强强表示，这项研究的重要性是双重的。首先，它揭示了高水平的IgG可能会成为促使机体衰老的驱动因素。其次，与衰老有关的IgG在个体很小的时候就开始在机体脂肪组织中积累，并且在早期成年阶段就会发生。因此，研究人员不仅仅确认了机体衰老的一个重要变量，而且指出这种自然现象在人类寿命中会相对较早地出现，这可能会促使研究人员更好地监测患者，并通过早期干预和预防措施来延长机体的健康寿命。正如研究人员在文章中指出的，以往的研究主要关注衰老的结果，但在这项研究中，他们将致力于寻找引起衰老的“原因”，进行创新性研究。衰老的一个关键特征是机体代谢的明显减退，因此保持良好的代谢对于维持高质量的生活和健康的机体功能至关重要，可助于延缓衰老过程。近期研究发现，IgG对机体衰老有推动作用，过量的IgG在白色脂肪组织中可能引发多种疾病，如纤维化、炎症和胰岛素抵抗等，进而加速衰老过程，与不良健康状况相关。研究表明，限制热量摄入可防止、减缓甚至消除脂肪组织中IgG的过度积聚，有助于维持脂肪组织功能，延缓全身代谢健康的降解。研究人员研究了人类和小鼠的脂肪组织，并发现随着年龄增长，IgG浓度也在增加。虽然这是对衰老机制理解的重要进展，科学家们并未止步。他们正努力深入探索，试图揭示IgG如何调节衰老和代谢退化的具体机制，并测试干预方法。他们旨在通过调节IgG水平，揭开减缓衰老、恢复代谢健康之秘密。总的来看，研究显示IgG可能在机体衰老中起着重要作用，可以为未来科学家开发新策略恢复机体代谢健康提供新思路和研究基础。

2024年5月1日，羿尊生物自主研发的CNK-UT002细胞注射液已成功提交IND申请，国家药监局药品审评中心（CDE）正式受理，受理号为CXSL2400284。这是国内首个通过受理的通用型实体瘤细胞疗法。CNK-UT002细胞注射液是由羿尊生物自主研发的，采用了CNK-UT技术。此技术是整合了CNK-T和U-T两大平台技术的一种通用型细胞技术。该技术通过对健康供者的T细胞进行基因编辑改造，使其获得NK细胞的识别功能和T细胞的激活打击能力。这样的细胞可以特异性地识别和治疗肿瘤。同一种CNK-UT细胞药物可以有效地杀伤肝癌、黑色素瘤、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肾癌、胰腺癌等多种肿瘤细胞。羿尊生物计划规划未来1-2年，推动多款产品进入临床阶段，并在中美市场进行临床研究并提交申报，同时推动技术平台的优化升级，促进临床应用和国际合作。细胞疗法作为下一代肿瘤治疗药物的发展方向，预计未来十年国内市场将达到千亿规模。CNK-UT是一种创新通用型细胞药物，将为各种实体瘤、血液瘤以及自身免疫性疾病患者带来高度临床益处、经济负担轻、现货可获得的细胞治疗新选择。刘凌峰博士，羿尊生物的创始人、CEO和CSO，表示：“羿尊生物自主研发的CNK-UT002细胞注射液已被国家药监局接受IND申请，成为国内首个通过IND申请的通用实体瘤细胞疗法，填补了该领域的空白。这是羿尊生物发展的重要里程碑，也是新征程的开端。羿尊生物将加快推进CNK-UT细胞平台技术的临床研究和改进，尽早实现细胞治疗实体瘤的临床突破，并将成为国际一流的创新型工业级细胞制药企业。我们坚定信心，勇往直前，实现细胞药物的规模化生产和标准化制备，推动通用型细胞药物的大规模临床应用，为全球绝症患者带来生的希望。”关于羿尊生物羿尊生物是一家新兴的细胞治疗企业，拥有多项世界领先的原创平台技术，专注于实体肿瘤治疗和异体细胞通用技术。自2018年创立以来，公司秉承“改写细胞密码，赋予生命新生”使命，致力于满足临床需求，坚持创新，持续提升技术水平，不断取得临床突破，开展多项技术平台的研发和临床验证。公司已成功构建了CNK-T、VAC-T和UT等三大核心技术平台，并初步证实CNK-UT在晚期肝癌和神经母细胞瘤治疗中具有明显疗效。公司目前拥有符合国际GMP标准的生产基地和研发中心，占地超过3000平方米，并入选杭州滨江高新区“5050计划”重点培育项目，被认定为2023年和2024年杭州潜在独角兽企业。羿尊生物的创始人是免疫治疗领域杰出的学者刘凌峰博士。他曾在美国弗莱德·哈金森癌症研究中心工作，参与过CAR-T细胞治疗技术的开发和临床研究，获得多项国际专利，授权给了美国第一家在Nasdaq上市的细胞治疗企业Juno Therapeutics。该公司的科学顾问团队成员来自世界顶尖的科研机构，包括美国弗莱德·哈金森癌症研究中心、哈佛大学、华盛顿大学、美国希望之城和美国西北血液中心。羿尊生物目前已经与多家医疗机构建立了紧密的合作关系，其中包括浙江大学医学院附属第一医院、福建省肿瘤医院、福建医科大学附属第一医院、福建医科大学附属第二医院、华山医院福建医院、福建医科大学附属协和医院、上海东方肝胆医院、复旦大学附属中山医院等。这些合作涵盖了广泛的临床前研究和临床合作领域。

华中农业大学王湘如团队最新发表了一篇名为“链球菌细胞外囊泡通过自噬降解OCLN恶化肺泡上皮屏障功能”的研究论文。研究结果显示，小鼠感染链球菌后，肺部受损和肺泡上皮屏障(AEB)功能受损严重。链球菌感染导致小鼠肺组织和A549细胞中OCLN(occludin)紧密连接蛋白的蛋白表达降低，并激活了巨噬细胞的自噬。在机制方面，链球菌引发自噬囊降解OCLN，从而导致A549单层AEB受损。链球菌释放的pEVs可被肺泡上皮细胞摄入。作者通过蛋白质组学分析了pEVs内的载体蛋白，发现这些pEVs中含有多种毒力因子，作者鉴定出一种类似真核丝氨酸-苏氨酸激酶蛋白StkP。摄入的StkP可以诱导BECN1(beclin 1)在Ser93和Ser96位点磷酸化，启动自噬并导致自噬依赖的OCLN降解和AEB功能障碍。最终，删除链球菌中的stkP完全保护了感染的小鼠免于死亡，显著减缓了内部OCLN的降解，并在体外基本上阻止了pEVs引起的AEB损害。总体来看，结果显示pEVs在链球菌毒力因子传播中扮演着关键角色。pEVs中的载体蛋白StkP能够与宿主靶蛋白相互作用，甚至操纵BECN1自噬启动途径，促进AEB破坏和细菌致病性。肺炎链球菌（S. pneumoniae）是一种常见的人类机会性病原体，是全球细菌性肺炎的主要致病原。这种细菌每年导致数百万人死亡，引起社区获得性肺炎、败血症和脑膜炎等侵袭性疾病。S. pneumoniae通常寄居在人类鼻咽和上呼吸道，但一旦传播至下呼吸道，可能引发严重疾病。这种细菌可以穿过肺泡上皮屏障（AEB）和血管内皮屏障进入气道间隙，进而进入血液，增加肺部通透性。通常来说，肺小叶炎的发展是由细菌附着于肺泡上皮细胞，随后复制并引发宿主损伤反应所致。这些过程受到细菌分泌产物与肺泡上皮之间以及随后的先天免疫防御之间的相互作用所影响。然而，至今仍有一些S. pneumoniae引起肺泡上皮屏障功能障碍的确切机制尚不明确。细菌膜囊泡（MVs）已被确定为一种独特的分泌途径，可将特定物质运送至细菌。这些MVs，也叫外膜囊泡（OMVs），已在革兰氏阴性细菌中广泛研究和鉴定，而在革兰氏阳性细菌中的研究较为有限。近期研究提供了证据显示，革兰氏阳性细菌也能释放出称为细胞外囊泡（EVs）的球形膜小颗粒。这些EVs将细菌成分传递至宿主细胞，参与了宿主-病原体相互作用，引发细胞毒性效应，增加细菌的致病性。例如，研究表明，源自金葡萄球菌（S. aureus）的EVs能刺激Toll样受体，在上皮细胞和巨噬细胞中诱导促炎细胞因子反应。尽管观察到EVs进入上皮和内皮细胞后增加了屏障通透性，但有关EVs如何破坏AEB完整性的证据还不足。噬React/自噬是一种传统的溶酶体降解途径，可清除受损细胞器和蛋白质，避免导致多种细胞和器官过度受损和细胞功能障碍。一方面，自噬通过作为对外部刺激的一种保护性反应，例如在缺氧情况下，有助于防止内皮细胞CLDN5的重新分布和异常堆积，从而减轻了BBB功能障碍。但另一方面，自噬过度可能导致自噬细胞死亡，进而导致组织受损。研究指出，自噬可以降解紧密连接蛋白(TJ蛋白)，并提升肠道和呼吸道上皮屏障的通透性。有报道称，S. pneumoniae感染可能在人类肺泡上皮细胞(AECs)、人类角膜上皮细胞和小鼠骨髓来源的中性粒细胞中诱导自噬激活。S. pneumoniae在细胞内可以被杀伤性自噬所识别，同时某些S. pneumoniae的蛋白质被认为是自噬激活的因子，例如表面暴露的胆碱结合蛋白CbpC、能形成孔的致病性链球菌裂素PLY和S. pneumoniae内切蛋白O PepO。然而，与S. pneumoniae感染相关的自噬的AEB破坏的直接证据和基本机制仍未可知，也尚未有关S. pneumoniaeEVs(pEVs)如何操纵这些自噬过程的研究。这项研究表明pEVs可以诱导肺泡上皮细胞自噬，造成AEB完整性破坏。研究人员还发现pEVs在A549细胞内部进入导致MAP1LC3/LC3（微管相关蛋白1轻链3）-II水平增加，这是自噬激活和自噬体形成的标志，并促使OCLN（occludin）通过自噬过程降解。此外，研究还鉴定出pEVs中含有真核丝氨酸-苏氨酸激酶(eSTKs)蛋白StkP，其进入细胞内后通过磷酸化BECN1(beclin 1)诱导自噬激活。综上所述，研究结果表明，作为pEVs的载体的细菌蛋白质StkP能够在肺炎链球菌感染期间诱导宿主自噬，揭示了革兰阳性细菌EVs通过自噬介导的细胞降解途径对造成上皮屏障破坏具有一个先前未知的作用。总的来看，这些发现加深了作者对pEVs及其载体对屏障破坏在细胞内影响的理解，为细菌的致病机制和宿主疾病进展提供了新的见解。

樊嘉、高强、张晓明（复旦大学）与郭国骥（浙江大学）合作，在Science杂志上发表了一篇名为“人类癌症中浸润肿瘤B细胞的蓝图”的研究论文，该研究利用单细胞转录组、B细胞受体库和染色质可及性数据，绘制出覆盖20种不同癌症类型（477个样本，269位患者）的B细胞图谱。B细胞表现出显著的多样性，包括15个亚群，可归入两种独立的发育途径（滤泡外和生发中心）。位于滤泡外途径的肿瘤类型与不佳的临床结果和对免疫治疗的耐受性相关。滤泡外功能异常涉及到谷氨酰胺代谢产物，通过表观遗传代谢干预，刺激T细胞介导的免疫抑制机制。这些数据提示，肿瘤内B细胞在滤泡外和生发中心反应之间可能存在平衡，也表明液态免疫疗法可能用于靶向B细胞的免疫治疗。B细胞是适应性免疫系统的重要组成部分，在液态免疫反应和抗体生成中扮演关键角色。在肿瘤微环境（TME）中，肿瘤浸润性B细胞（TIBs）表现出较大的功能多样性，覆盖广泛，包括原始B细胞、记忆B细胞（Bm）、生发中心（GC）B细胞和抗体分泌细胞（ASCs，包括浆母细胞（PBs）和浆细胞（PCs）），主要基于它们的免疫表型。然而，目前B细胞研究的范式在很大程度上是假设驱动的，可能无法全面捕捉肿瘤环境中B细胞状态的多样性。近期报道指出，B细胞可能成为下一代免疫治疗的潜在选择。它们的抗肿瘤效应主要体现在产生针对肿瘤相关抗原的抗体、促进吞噬作用和将抗原呈递给CD8+ T细胞。在空间上，这些细胞与淋巴结内的T细胞紧密互动，这对提高某些癌症患者的生存率和改善热肿瘤环境至关重要。然而，B细胞也可通过释放细胞因子、形成免疫复合物和参与免疫检查点发挥促进肿瘤生长的作用。这些研究结果强调了B细胞的双重作用，并强调了通过全面数据驱动分析对人类癌症中的B细胞进行研究的重要性。在历史上，大多认为ASCs源自GC反应。在这一情况下，B细胞遇到抗原，经历体细胞高频变异、类转换重组(CSR)和克隆扩增，最终分化为长寿的PCs并产生高亲和力的抗体。值得一提的是，最新发现的滤泡外(EF)差异化产生短暂的ASCs，导致形成低亲和力和多反应性抗体。有关EF的B细胞也被记录为老龄小鼠、自身免疫性疾病和慢性感染模型中的年龄相关B细胞(ABCs)、双阴性B细胞(BDN)或非经典记忆(AtM) B细胞，其特征是CD21−CD11c+和T-box转录因子(T-bet)的表达。已有研究指出Toll样受体7/9 (TLR7/9)、干扰素-γ (IFN γ)、白细胞介素-21 (IL-21)和CD40等信号在自身免疫性疾病中推动EF相关B细胞状态的成熟。这些数据提出了一个重要问题，即B细胞的命运是由何决定的，以及在癌症生态系统中如何确切调节。因此，系统地解读B细胞在癌症中的发展阶段可以勾勒出肿瘤特异性模式以及克隆分支。这项研究绘制了20种不同人类癌症的TIBs图谱。对15个B细胞亚群进行了系统性表征，并发现了以前未被识别的AtM B细胞以及TME中EF通路的存在。研究揭示了两种不同的ASC分化途径-GC和EF - 在癌症类型上表现出偏好。AtM B细胞的独特表型、功能、TLS定位和临床意义也进行了对比分析，相较于传统的GC B细胞。特别是，肿瘤浸润的AtM B细胞（ef来源的ASCs的祖细胞）表现出疲惫和旁观者表型，且独立于GC发展。这些发现与特定的转录因子和表观基因组调控联系紧密，证明了代谢微环境对AtM B细胞分化的影响，其中谷氨酰胺在调节AtM B细胞的分化中扮演重要角色，并具备免疫调节功能。该研究提供了前所未有的大规模B细胞转录组数据，作为研究TIBs的宝贵资源，并有望指导出有效的B细胞导向的癌症免疫治疗策略。