PCOS：一种代谢紊乱驱动的复杂疾病　　多囊卵巢综合征(Polycystic Ovary Syndrome，PCOS)是育龄女性中最为常见的生殖内分泌紊乱疾病之一，全球患病率约为10%至13%。尽管多年来，PCOS被定义为一种以排卵障碍和高雄激素症为特征的生殖疾病，但近年来研究发现，其本质或为代谢紊乱问题。2025年9月4日，山东大学附属生殖医院/妇儿与生殖健康研究院陈子江院士、赵涵教授、张玉青研究员在《Cell Metabolism》发表了题为《Polycystic ovary syndrome: A metabolic disorder with therapeutic opportunities》的观点文章，提出了代谢视角下的PCOS病理新认识，为疾病管理开辟了全新的干预方向。　　PCOS的主要特征与全身性威胁　　PCOS以其复杂的病理特征令人困惑：典型表现包括雄激素过多、排卵功能障碍、多囊卵巢形态、以及抗苗勒管激素(AMH)水平升高。而更多研究发现，其代谢异常也十分显著，主要涉及：　　胰岛素抵抗与高胰岛素血症：患者胰岛素信号通路受损，导致血糖调节困难。　　肥胖与血脂异常：这些代谢紊乱进一步加重2型糖尿病(T2D)及心血管疾病的风险。　　遗传与表观遗传特性：PCOS常在家族中聚集，并可通过代谢紊乱影响后代健康。　　这使得PCOS成为一种贯穿女性生命全周期、具有跨代健康威胁的复杂疾病。　　PCOS的病理机制：代谢与生殖异常的交织　　PCOS尽管被认为是一种生殖疾病，但代谢因素在其发病和进展中扮演着核心角色。近年来，关于PCOS病因的关键问题是：究竟PCOS是由于卵巢功能异常引发代谢问题，还是代谢功能紊乱推动了生殖异常?抑或二者相互影响?　　山东大学研究团队通过整合遗传学和实验数据，强调整体代谢紊乱——尤其是胰岛素抵抗和脂代谢异常——是PCOS发病的主要驱动因素。肥胖、胰岛素信号受损等代谢变化不仅加剧了卵巢的病变，还可能通过表观遗传机制影响后代的健康发展。　　代谢调控成为治疗新方向　　这篇文章提出，重新定义PCOS为代谢性疾病的本质，为针对代谢紊乱的干预提供了新机会。以下方法已显示出改善PCOS症状的可行性：　　热量限制与生活方式干预　　减少热量摄入、改善饮食结构及增加运动，不仅有助于体重减轻，还可改善胰岛素敏感性，缓解生殖和代谢紊乱。　　基于GLP-1的疗法　　GLP-1受体激动剂(如司美格鲁肽)能有效改善胰岛素抵抗，帮助降血糖和减轻体重，对PCOS患者的代谢调控具有良好前景。　　减重手术等代谢干预　　减重手术在严重肥胖的PCOS患者中表现出了持久改善症状的效果，甚至可能阻止疾病对后代的遗传影响。　　未来发展：以代谢管理为核心的精准治疗　　尽管PCOS的具体发病机制尚未完全清晰，但越来越多的证据支持其代谢根源驱动的观点。深入理解代谢紊乱在PCOS中的病理作用，不仅为患者提供了全新的治疗靶点，也为制定个性化、长期管理策略铺平了道路。　　研究团队强调，将代谢调控作为PCOS管理的重点，不仅有助于有效缓解症状，还可能切断其跨代传递机制。未来，更多针对代谢功能异常的临床研究有助于揭示PCOS的复杂机制，并转化为更加精准的预防和治疗方案。　　总结　　PCOS作为一种复杂的内分泌代谢紊乱，生殖与代谢异常交织，使其对女性健康产生深远的持久威胁。山东大学研究团队的观点文章为PCOS的代谢驱动特性提供了有力证据，进一步确立了代谢调控作为核心干预手段的重要地位。未来，以代谢平衡恢复为目标，开发高效、精准的干预策略，或将为PCOS患者带来全新的治疗和管理方式。这一理念转变无疑为PCOS研究与治疗翻开了新篇章。

　　2025年9月10日，中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网发布消息，恒瑞医药研发的1类新药——注射用瑞康曲妥珠单抗，拟被纳入优先审评通道，适应症为既往接受过一种或多种抗HER2药物治疗的局部晚期或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。这一进展，意味着更多患者有望尽早获得创新疗法。　　HER2靶向ADC新药的研发背景　　瑞康曲妥珠单抗(研发代号SHR-A1811)是一款由恒瑞自主研发的HER2靶向抗体药物偶联物(ADC)。该药物能够与肿瘤细胞表面的HER2特异性结合，并通过细胞内吞作用进入溶酶体，在细胞内释放有效载药，最终诱导肿瘤细胞凋亡。今年5月，该药物已率先在国内获批用于非小细胞肺癌(NSCLC)，展示了其在HER2相关肿瘤中的广阔应用潜力。　　早期临床数据亮眼　　在国际1期临床试验中，瑞康曲妥珠单抗针对多线治疗后的HER2过表达或突变晚期实体瘤展现出可观疗效：　　HER2阳性乳腺癌患者：中位无进展生存期(mPFS)可达20个月，客观缓解率(ORR)高达79.1%。　　HER2低表达乳腺癌患者：mPFS达11个月，ORR为62.0%。　　安全性：仅2.6%的患者出现间质性肺病，整体耐受性可控。　　2024年在SABCS会议公布的随访数据显示，该药物的持久疗效与安全性再次得到验证。　　脑转移患者治疗新突破　　在2024年ASCO大会上，瑞康曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌合并脑转移(BCBM)患者中的研究结果也引发关注：　　单药治疗颅内缓解率达到 84.4%;　　与贝伐珠单抗联合使用时颅内缓解率为 72.7%。　　这一结果为HER2阳性乳腺癌脑转移患者带来了新的治疗选择，拓展了ADC药物的临床应用前景。　　行业意义与未来展望　　恒瑞医药的瑞康曲妥珠单抗凭借创新机制和可观疗效，已逐步成为HER2相关肿瘤治疗领域的重要候选药物。此次拟纳入优先审评，有望加快其在乳腺癌领域的获批进程，尤其是针对既往多线治疗后仍面临疾病负担的患者，提供新的治疗希望。　　未来，随着更多临床研究数据的积累，瑞康曲妥珠单抗有望在乳腺癌及其他HER2突变或表达相关的实体瘤中，发挥更加广泛的治疗价值。

　　2025年9月9日，歌礼制药(Ascletis)宣布其自主研发的ASC30在美国开展的Ib期临床研究中取得重要成果。研究表明，ASC30以每季度一次的给药频率在肥胖患者(BMI≥30 kg/m²)中具备长期体重管理的维持治疗潜力。　　ASC30：创新GLP-1受体偏向激动剂　　ASC30是歌礼制药开发的一种小分子GLP-1受体(GLP-1R)偏向激动剂，具有口服和皮下给药双重开发路径。这款新化学实体(NCE)拥有至2044年的全球化合物专利保护(不含专利延期)，是目前唯一一款能够开发为每日口服、每月皮下注射乃至每季度一次皮下注射的GLP-1R药物。　　ASC30 SQ维持制剂：单次注射显现超长效药物体内特性　　在Ib期临床试验(NCT06679959)中，研究团队通过对8例肥胖受试者单次皮下注射100mg ASC30 SQ维持制剂后观察，发现：　　半衰期长达75天：注射后血药峰浓度的中位时间(Cmax)在17天达到，约75天后血药浓度降低至Cmax的50%。　　耐受性良好：胃肠道相关副作用如呕吐、恶心的发生率为0%，腹泻和便秘的发生率分别仅为12.5%，且严重程度均为1级，没有出现3级及以上的严重不良事件(SAE)。　　安全性数据优异：未观察到肝酶(ALT、AST、TBL)的升高，实验室检查、生命体征、心电图(QTc间期)结果均正常。　　ASC30药物特性表现突出，其缓慢上升的Cmax速率，以及保持约2.5:1的血药浓度峰谷比，可能是其安全性和胃肠道耐受性良好的主要原因。　　支持减重治疗与维持的双重潜力　　研究显示，ASC30 SQ储库型制剂不仅在维持治疗中表现优秀，同时体现出剂量与药代动力学的比例性关系。今年7月公布的数据表明，ASC30也可用于减重治疗，并支持每月一次的皮下给药。在肥胖受试者中，ASC30单次注射疗法的半衰期为46天，完全支持以每月一次的频率有效治疗肥胖。　　前景展望：减重与维持的一体化管理　　此外，ASC30 IIa期研究的顶线数据预计将于2026年第一季度公布。ASC30的开发成功将为肥胖患者提供一种长期、安全、便捷的药物管理模式，满足越来越多患者对减重与体重维持的一体化需求。　　总结：革新肥胖治疗的里程碑　　随着ASC30临床研究的不断推进，歌礼制药展现了其创新药物在肥胖管理领域的深远潜力。无论是每月一次的治疗方案还是每季度一次的维持疗法，ASC30有望开创肥胖治疗的新局面，对全球范围内的肥胖管理格局带来积极改变。

　　2025年9月9日，强生宣布其创新药物释放系统INLEXZO(吉西他滨膀胱内释放系统，TAR-200)正式获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，成为治疗非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)的首创疗法。该药物适用于无法或不愿接受根治性膀胱切除术、卡介苗(BCG)治疗无反应，并伴有原位癌(CIS)、伴或不伴乳头状肿瘤的成人患者。　　INLEXZO：创新膀胱内药物释放系统　　INLEXZO是强生旗下Taris Biomedical团队设计的一种膀胱内药物释放系统(iDRS)，其核心设计理念是帮助患者避免膀胱切除手术。与传统全身给药不同，该系统简化了治疗方案，通过导尿管和针心管将缓释药物吉西他滨直接植入膀胱，仅需几分钟即可完成，无需全身麻醉或进一步监测。这种疗法为希望保留膀胱的癌症患者提供了一种有效且低侵入性的治疗选择。　　FDA批准：基于SunRISe-1研究的积极数据　　FDA的批准主要基于IIb期临床试验SunRISe-1研究中队列2的结果，这是一项单臂、开放标签试验，评估了INLEXZO在BCG无效且拒绝或不符合根治性膀胱切除术的NMIBC患者中的疗效和安全性。　　主要终点：完全缓解率　　研究显示，接受INLEXZO治疗的患者中有82.4%在治疗后达到了完全缓解(CR)，即癌症迹象消失。　　次要终点：缓解持续时间　　INLEXZO的治疗效果持久，约51%的患者维持了至少一年的完全缓解状态。　　不良反应：记录详尽　　研究中观察到的一些常见不良反应(≥15%)包括尿频、尿路感染、排尿困难、尿急、血红蛋白水平降低、脂肪酶升高、尿路疼痛等。大多数不良反应较轻，未影响临床使用，展现了INLEXZO较好的耐受性。　　NMIBC治疗的现状与突破　　NMIBC是一种非浸润性膀胱癌，合并原位癌(CIS)的患者约占NMIBC总人数的10%。现阶段，卡介苗(BCG)是NMIBC的标准护理方案，但部分患者对其无反应，仅能依赖根治性膀胱切除术。然而，膀胱切除术对大部分老年患者来说风险较高，手术死亡率可达3%-8%。很多患者希望保留膀胱，但却缺乏有效的替代治疗。INLEXZO作为一种膀胱输送药物系统，为这一临床难题提供了突破性解决方案。　　强生的创新承诺　　强生执行副总裁兼创新制药全球主席Jennifer Taubert谈到：“自2019年收购TARIS以来，我们始终致力于通过创新让膀胱癌患者重燃希望。INLEXZO的FDA批准标志着在一个长期缺乏疗效突破的领域，终于涌现出一项能够保护患者生命质量的新疗法。”　　未来展望：重新定义膀胱癌护理标准　　INLEXZO的成功上市为NMIBC患者打开了治疗新局面，尤其是高风险、无法接受切除术的群体。它不仅改变了传统治疗方式，还为保留膀胱的患者带来曙光。随着更多临床试验和实践数据的积累，INLEXZO有望成为膀胱癌医疗领域的新标准，为患者提供更多选择。　　这项创新疗法的问世，也再次证明了精准医学在复杂肿瘤治疗中的潜在力量，为改善患者治疗体验和预后起到了重要作用。

　　乳腺癌是全球范围内最常见的癌症之一，尽管早期治疗效果显著，但20%-30%的患者依然会因微小残留疾病而经历复发。这些残留的休眠性弥散肿瘤细胞(DTCs)成为乳腺癌复发的关键危险因素。近日，《自然·医学》发表了一项由美国宾夕法尼亚大学Lewis A. Chodosh、Angela DeMichele团队完成的突破性研究，通过靶向DTCs，新方案显示出阻止乳腺癌复发的潜力。　　DTCs：乳腺癌复发的“罪魁祸首”　　DTCs能够在体内潜伏多年，它们不会主动增殖，但会等条件成熟时重新激活并诱发肿瘤复发。为了破解DTCs的逃生机制，研究团队通过乳腺癌小鼠模型和临床试验，发现了一些常见药物可以破坏这些休眠细胞的生存策略，从而减少复发风险。　　自噬抑制与mTOR通路：打破DTCs的生存机制　　研究表明，当肿瘤细胞进入休眠状态时，自噬活性显著增强，为DTCs提供了生存的必要条件。使用氯喹(CQ)、羟氯喹(HCQ)等自噬抑制剂能够阻断DTCs依赖的自噬通路，抑制其存活。此外，抑制mTOR信号通路也能对DTCs形成沉重打击，mTOR通路负责人类细胞的生长和代谢调控，是DTCs赖以生存的一条重要路径。　　小鼠实验发现，CQ与mTOR抑制剂雷帕霉素联合使用效果尤为显著，不仅延长了乳腺癌的复发时间，还减少了DTCs的存活率。　　临床试验：CLEVER研究揭示治疗潜力　　基于前期研究，研究团队设计了CLEVER临床试验，共招募了197名乳腺癌幸存者，这些患者骨髓检测显示DTCs存在。试验分为四组：分别接受羟氯喹(HCQ)、依维莫司(EVE)单独治疗或两者联合治疗，还有一组方案为延后联合治疗。　　临床结果显示，三组中患者的耐受性良好，仅有少数患者因毒副作用终止治疗。尤为突出的是，联合治疗组的三年无复发生存率达到100%，而单药治疗组分别为91.7%(HCQ)与92.9%(EVE)。在清除DTCs的效果上，联合治疗组表现最佳，达到了87%的清除率。　　靶向DTCs：未来乳腺癌复发预防的新武器　　研究结果表明，羟氯喹和依维莫司通过分别抑制自噬和mTOR信号通路，能够显著减少休眠性肿瘤细胞的存活，从而提高乳腺癌患者的无复发生存率。这些发现为未来在乳腺癌复发的监测与预防提供了新的治疗策略。　　在临床应用方面，联合治疗方案虽然显著提升了疗效，但也出现了副作用提升的问题。因此，未来需要设计更大规模的随机对照试验来验证疗效，同时优化治疗方案以降低副作用，实现更精准的个性化治疗。　　总结：新方向推动乳腺癌复发防治　　通过靶向DTCs，研究者为乳腺癌复发防治提供了新的可能。在以HCQ和EVE联合使用为基础的治疗策略中，科学家们已经看到了延长无复发生存期、更高的患者清除率以及更好的预后结果。随着研究的深入与方案的优化，这种针对DTCs的治疗有望成为乳腺癌复发预防的新标准，为患者带来更多希望和更广阔的应用前景。

　　在现代社会，压力已经成为日常生活中无处不在的“隐形杀手”，不仅影响情绪和睡眠，还可能对身体的代谢系统造成严重威胁。近日，发表在《Nature》杂志上的一项研究揭示了一条大脑与肝脏之间的“神经专线”，解释了压力如何“偷袭”血糖，增加2型糖尿病的风险。这项突破性研究由美国西奈山Icahn医学院的研究团队主导，首次揭示内侧杏仁核(MeA)在调控血糖中的独特作用。　　内侧杏仁核：从情绪中心到血糖调节者　　长期以来，杏仁核一直被认为是大脑中处理情绪的核心区域，尤其与害怕、紧张等应激反应密切相关。然而，这项新研究发现，内侧杏仁核不仅与情绪相关，还通过特定神经回路调控血糖水平。实验显示，不同类型的压力(如社交压力、视觉压力或身体压力)都会激活小鼠内侧杏仁核的神经元，而这些神经元的活跃程度直接影响了血糖水平。　　更令人惊讶的是，即便小鼠未遭遇实际压力，只需用化学遗传学技术激活内侧杏仁核神经元，血糖也会迅速升高。这说明内侧杏仁核在血糖升高的过程中扮演了“精准指挥官”的角色，与焦虑或其他情绪反应无关。　　大脑与肝脏之间的“神经专线”　　通过病毒示踪技术，研究人员发现了一条由“内侧杏仁核(MeA)→腹内侧下丘脑(VMH)→肝脏”组成的神经回路。这条回路是杏仁核调控血糖的主要路径。更有趣的是，这一信号传递过程与传统应激激素(如皮质酮、胰高血糖素、肾上腺素)无关，表明它是一条“非激素驱动的快速通道”。　　实验显示，当小鼠遇到短期压力时，内侧杏仁核通过VMH迅速向肝脏发出信号，刺激糖异生作用，使肝脏增加葡萄糖合成。这一机制在进化过程中为应对威胁提供了能量，但如果过度激活，则可能导致代谢紊乱。　　长期压力与代谢失调的关系　　研究还发现，反复压力暴露会使这条神经回路逐渐“瘫痪”。对于长期承受压力的小鼠，内侧杏仁核对下一次压力刺激“反应迟钝”，血糖升高反应也变弱。然而，这种“脱敏”现象却伴随着代谢系统的紊乱：当小鼠接受高脂饮食时，其血糖水平进一步失控，糖耐量显著下降，肝脏中调节血糖的受体表现出异常。这一系列改变最终会增加2型糖尿病的患病风险。　　压力管理对血糖健康的重要性　　这项研究不仅揭示了压力如何直接影响血糖，还为2型糖尿病的预防和治疗提供了新思路。医生以往建议的“少吃多动”策略或许需要补充“管理压力”的重要性。保护内侧杏仁核的神经回路，避免压力造成过度刺激，有可能为代谢健康提供新的防线。　　未来，有望开发出通过调控特定神经元活动来精准治疗的药物，例如针对MeA-VMH-肝脏回路的特定调制剂。但对普通人来说，积极减轻压力、改善生活方式或许是最简单且有效的应对方法，例如通过正念冥想、适当运动等方式修复受损的代谢回路。　　总结　　管理压力不仅是调节情绪的需求，更是代谢健康的必要条件。压力通过内侧杏仁核→下丘脑→肝脏的神经专线直接干扰血糖调控，为糖尿病埋下隐患。因此，在当前压力高企的社会环境中，关注心理健康的同时，也要意识到其对身体健康的深远影响——即保持内心宁静，也是在守护血糖健康远离2型糖尿病威胁的重要一步。

　　2025年9月9日，CDE官网显示，荣昌生物的创新药泰它西普申报新适应症，用于治疗原发性干燥综合征(pSS)。这一里程碑意义的申请使泰它西普成为全球首个为干燥综合征申请上市的生物药，标志着其在自身免疫性疾病治疗领域的领先地位。　　泰它西普：双靶点创新药物　　泰它西普是荣昌生物自主研发的“first-in-class”创新药物，是一种重组BLyS(B淋巴细胞刺激因子)和APRIL(增殖诱导配体)双靶点融合蛋白。通过同时抑制BLyS和APRIL与B细胞表面受体的结合，泰它西普能够阻止B细胞异常分化和成熟，显著降低机体的病理性免疫反应，从而有效缓解干燥综合征的临床症状。　　III期临床研究显示出显著疗效与安全性　　此前，荣昌生物已完成泰它西普治疗pSS的III期临床研究，并于今年8月13日公布其达到试验设计的主要研究终点。研究显示，泰它西普能够显著改善干燥综合征患者的临床症状，并持续稳定其病情，展现了良好的疗效和安全性。这为荣昌生物向监管部门递交上市申请打下了坚实基础。　　目前已获批多项适应症　　除了干燥综合征外，泰它西普已在国内获批用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎以及重症肌无力三项适应症。这使得泰它西普在广泛的自身免疫疾病治疗领域拥有重要的临床价值。　　国际化布局：与Vor Biopharma达成合作　　2025年6月25日，荣昌生物与Vor Biopharma达成全球合作协议，将泰它西普在除大中华区以外的开发、生产和商业化权利有偿许可给后者。荣昌生物因此获得了一笔总价值达42.3亿美元的授权收入，其中包括1.25亿美元现金及认股权证，约占Vor Bio扩大后总股本的23%。此外，荣昌生物还将获得高个位数至双位数的销售提成。这一合作进一步巩固了荣昌生物的国际市场地位，并推动了泰它西普的全球化应用。　　干燥综合征：临床需求巨大　　干燥综合征是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，其特点是淋巴细胞浸润及外分泌腺损伤，患者常出现口干、眼干等症状。同时，该病还可能引发多系统器官异常。我国干燥综合征的患病率约为0.3%～0.7%，随着发病率逐年上升，临床需求愈加迫切。然而，目前针对干燥综合征的疗法有限，泰它西普的申报为这一领域提供了全新的治疗选择。　　总结　　泰它西普作为全球首个为干燥综合征申请上市的生物药，标志着其在自身免疫性疾病治疗中的重要突破。凭借其双靶点创新机制及出色的III期临床数据，泰它西普不仅有望填补干燥综合征领域未满足的治疗需求，还为荣昌生物进一步拓展全球市场奠定了坚实基础。

　　9月7日，君实生物对外披露，其自主研发的抗IL-17A单克隆抗体JS005在治疗斑块状银屑病的关键注册性III期临床试验(JS005-005-III-PsO)中取得了积极成果。研究的主要和关键次要终点均实现了统计学与临床意义上的显著改善。基于此，公司计划近期向相关监管机构提交上市申请。　　JS005的作用机制　　JS005是一款由君实生物自主研发的特异性抗IL-17A单克隆抗体。其通过与IL-17A分子高亲和力结合，并阻断IL-17A与受体IL-17RA/IL-17RC的相互作用，进而抑制下游信号通路的活化和炎症因子的释放，从而有效缓解免疫相关疾病症状。IL-17A被认为是多种自身免疫性疾病的核心炎性因子，除银屑病外，还涉及类风湿关节炎、强直性脊柱炎等疾病的发生与发展。　　III期临床研究设计与结果　　JS005-005-III-PsO研究为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，共纳入747例中重度斑块状银屑病患者，采用150mg或300mg剂量皮下注射。主要疗效终点为第12周时达到PASI 90(银屑病面积与严重程度指数改善≥90%)以及sPGA评分为0或1的患者比例。　　结果显示，与安慰剂相比，JS005组患者在皮损改善和疾病严重程度缓解方面均有显著优势，达到sPGA 0或1的比例显著更高。同时，研究表明该药在患者群体中耐受性良好，安全性可控。相关数据计划在未来的国际学术会议上公布。　　银屑病的疾病负担　　银屑病是一种慢性、复发性、免疫介导的系统性炎症疾病，全球患病率约为2.0%-3.0%，我国的发病率为0.47%，目前全球患者人数接近1.25亿，并呈逐年增长趋势。对于中重度患者而言，疾病不仅会引发皮肤损害，还常伴随代谢综合征和心血管疾病风险上升。同时，心理层面的影响同样严重，抑郁、焦虑甚至自杀倾向在银屑病患者中更为普遍，使其成为一个严重影响生活质量的全球性健康问题。　　总结　　JS005的III期临床试验结果进一步验证了IL-17A抑制剂在银屑病治疗中的临床价值。随着上市申请的推进，JS005有望为中重度斑块状银屑病患者带来新的治疗选择，并在改善患者皮肤症状和生活质量方面发挥重要作用。

　　他莫昔芬作为治疗雌激素受体(ER)阳性乳腺癌的首个获批内分泌药物，至今仍是部分患者的标准治疗方案。除了用于乳腺癌治疗外，它也被用于高风险乳腺癌患者的预防。然而，尽管他莫昔芬为乳腺癌患者带来了积极效果，其副作用之一——增加子宫癌风险的现象，仍然备受关注。　　他莫昔芬与子宫癌的风险关系　　临床试验和大型观察性研究数据显示，乳腺癌患者使用他莫昔芬治疗2-5年内，子宫癌的风险增加2-7倍，且用药时间越长，风险越高，10年的使用风险几乎翻倍。尽管如此，研究者一直困惑：为何一种抗癌药物反而会促进另外一种癌症的发展?　　基因组测序揭示新机制　　近期，《自然·遗传学》杂志刊登了一项来自博德研究所、以色列理工学院和阿姆斯特丹癌症研究所联合团队的研究。研究者们对他莫昔芬相关子宫癌样本进行了全基因组测序，发现其PIK3CA突变率较一般子宫癌样本低。这一发现为我们理解他莫昔芬的致癌机制提供了新线索。　　进一步分析表明，他莫昔芬可能通过激活子宫组织中的PI3K信号通路，促进癌症的发生。而这一机制的激活，可能部分抵消了PIK3CA突变带来的生存优势，导致他莫昔芬相关子宫癌中PIK3CA突变的频率较低。　　他莫昔芬的双重作用机制　　作为一种选择性雌激素受体调节剂(SERM)，他莫昔芬在乳腺组织中与雌激素受体结合，从而阻止内源性雌激素与受体结合。但在子宫内膜等其他组织中，它则可能表现为雌激素的激动剂，进而促使子宫细胞增殖。多项研究已经表明，他莫昔芬在子宫组织中确实具有促增殖作用，且在实验动物中可能具有诱变作用。　　他莫昔芬激活PI3K通路的机制　　研究者对21例他莫昔芬相关的子宫癌进行了全外显子组测序，结果显示，尽管他莫昔芬并没有直接导致突变或基因组不稳定性，其突变负荷未见增加，也未发现他莫昔芬特异性的突变标记。但与一般新发子宫癌不同，他莫昔芬相关的子宫癌中PI3K通路的突变频率显著降低，特别是PIK3CA和PIK3R1基因的突变较少。　　进一步的动物实验也证实了这一点：在模拟绝经的鼠体中，他莫昔芬显著增强了子宫内膜的增殖，效果优于雌二醇。此外，RNA测序表明，PI3K通路在该过程中得到了显著上调，而添加PI3K抑制剂(如alpelisib)后，这一变化得以抵消。　　可能的治疗途径　　基于上述发现，研究者认为，他莫昔芬通过非突变机制激活PI3K通路，推动了子宫上皮细胞的癌变进程，这种机制可能部分替代了PIK3CA突变的作用。此外，研究还指出，二甲双胍和PI3K抑制剂(如alpelisib)可能有助于减少他莫昔芬诱导的子宫内膜增殖，从而降低子宫癌的风险。　　结论　　这项研究为我们提供了全新的视角，揭示了他莫昔芬在子宫癌发生中的作用机制，尤其是通过激活PI3K通路，而非直接突变来影响癌症的进程。研究团队建议，未来可以考虑使用非突变选择性的PI3K抑制剂作为治疗或预防他莫昔芬相关子宫癌的潜在手段。

　　近日，清华大学基础医学院梁冠翔教授团队与北京大学口腔医院陈峰教授团队合作，在《Cell Reports Medicine》期刊上发表了题为《Oral virome metagenomic catalog linksPorphyromonas gingivalis phages to obesity and type 2 diabetes》的研究论文。该研究为我们提供了口腔病毒组与肥胖及2型糖尿病之间的相关性的新视角，并揭示了口腔病毒在全身性疾病中的潜在治疗作用。　　口腔病毒组数据库的建立　　该研究的一个重要成果是构建了人类口腔病毒组数据库(HOVD)。该数据库包含了24440个噬菌体病毒操作分类单元(vOTU)和83个真核病毒，为口腔病毒组的深入研究提供了宝贵的资源。研究人员通过整合220名肥胖患者的口腔宏基因组数据，进一步丰富了这一数据库，提升了研究的广度和准确性。　　口腔病毒组在2型糖尿病患者中的变化　　研究发现，患有2型糖尿病的肥胖患者的口腔病毒多样性显著降低，且与临床特征的相关性较弱。此外，口腔病毒与口腔细菌之间的相互关系也出现了明显的破坏，病毒-细菌相互作用的改变可能会影响疾病的进展。同时，研究还表明，肥胖和2型糖尿病患者的口腔病毒组与肠道病毒组之间的传播增强，提示着口腔和肠道微生物组的密切关联。　　噬菌体内溶素在牙周炎中的治疗潜力　　更为令人关注的是，研究团队发现特定的口腔噬菌体能够产生内溶素，这些酶可有效抑制牙龈卟啉单胞菌的生长。牙龈卟啉单胞菌是牙周炎的主要致病菌，且与2型糖尿病等全身性疾病有着密切的关系。通过实验验证，内溶素混合物在抑制牙龈卟啉单胞菌生长方面表现出了显著效果，为治疗2型糖尿病伴随牙周炎提供了新的治疗思路。　　研究意义与未来展望　　这项研究不仅增进了我们对口腔病毒组和宿主-病毒相互作用的理解，还为口腔和全身疾病的治疗提供了新的线索。口腔病毒组的变化可能与2型糖尿病和肥胖等慢性代谢疾病的进展密切相关，为疾病的诊断、预测和治疗带来了新的潜力。此外，噬菌体产生的内溶素在抑制牙周炎及其相关并发症方面展现了新的治疗希望，可能为糖尿病患者提供新的干预途径。　　总结　　总的来说，研究通过构建口腔病毒组数据库，揭示了2型糖尿病和肥胖患者口腔病毒组的变化，并为牙周炎的治疗提供了新的方法。这一发现为疾病诊断和治疗领域开辟了新的方向，未来可能为慢性代谢疾病的管理提供更加个性化的治疗方案。