乳腺癌是最容易发生脑转移的癌症之一，其中约30%的乳腺癌患者在疾病过程中经历脑转移，尤其是HER2阳性患者，其脑转移风险高达30%-50%。尽管这一现象在临床中普遍存在，但科学家对于乳腺癌脑转移的具体分子机制仍然知之甚少。近日，美国克利夫兰诊所的研究团队在顶级期刊《Cancer Research》上发表了一项重要研究，揭示了肿瘤相关小胶质细胞的TBK1信号通路如何促进乳腺癌脑转移，为靶向治疗提供了新的方向。　　乳腺癌脑转移的现状与挑战　　乳腺癌脑转移导致患者预后非常差，这源于对其分子机制的有限认知。尽管已有研究表明肿瘤微环境对乳腺癌脑转移至关重要，特别是肿瘤相关小胶质细胞在帮助转移性乳腺癌细胞定植和增殖中有所参与，但具体的作用机制仍不明确。　　研究新发现：TBK1信号通路的关键作用　　克利夫兰诊所的研究团队聚焦于小胶质细胞中的关键分子TBK1(TANK结合激酶1)。TBK1已经被证实在调控小胶质细胞的生物学功能中具有重要作用，而此次研究揭示了其在乳腺癌脑转移中的具体机制：　　激活TBK1信号通路促进乳腺癌细胞迁移与侵袭　　研究人员用乳腺癌细胞的培养基处理小胶质细胞以模拟肿瘤微环境，发现经过处理的小胶质细胞能够提升乳腺癌细胞的上皮-间质转化(EMT)、迁移、侵袭和增殖能力。而使用TBK1抑制剂后，小胶质细胞的这一促进作用消失，说明TBK1信号通路在促进乳腺癌脑转移中发挥关键作用。　　下游机制：GM-CSF介导的影响　　转录组数据分析显示，肿瘤“教育”后的小胶质细胞中编码GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)的基因CSF2表达显著上调;　　敲低CSF2基因或耗竭乳腺癌细胞表面的GM-CSF受体(CSF2RA)，都可以显著抑制乳腺癌细胞的EMT、迁移、侵袭和增殖能力。　　这些发现表明，肿瘤相关小胶质细胞通过TBK1信号通路上调GM-CSF，从而促进乳腺癌脑转移的进程。　　动物实验：TBK1抑制剂减少脑转移、延长生存期　　研究团队进一步在乳腺癌脑转移小鼠模型中测试了TBK1抑制剂的效果。结果显示：　　使用TBK1抑制剂显著减少脑转移病灶，并延长小鼠生存期;　　即使在已经发生脑转移的小鼠中，TBK1抑制剂也能抑制脑内转移灶的生长。　　研究意义与未来探索　　治疗乳腺癌脑转移的新方向　　肿瘤相关小胶质细胞的TBK1信号通路在乳腺癌脑转移中扮演重要角色，靶向TBK1的药物或能显著减少脑转移风险。目前已有TBK1抑制剂获批用于抗炎和抗过敏治疗，其临床用途正在迅速扩展，这将加速其在乳腺癌领域的临床探索。　　进一步机制研究需求　　此次研究揭示了TBK1通过GM-CSF介导乳腺癌脑转移的机制，但肿瘤相关小胶质细胞是如何被乳腺癌细胞“教育”成促转移细胞仍需深入研究。这或将明确乳腺癌脑转移的全链条分子机制，为更多靶点开发提供可能性。　　总结　　克利夫兰诊所的最新研究突破性地揭示了肿瘤相关小胶质细胞中的TBK1信号通路在乳腺癌脑转移中的作用。通过上调GM-CSF，TBK1促进乳腺癌细胞的EMT、迁移和侵袭，为开发靶向TBK1的治疗方案奠定了理论基础。随着相关研究的深入，以及TBK1抑制剂在乳腺癌脑转移治疗中的应用探索，未来有望为乳腺癌脑转移患者提供更有效的治疗策略，也为脑转移研究开辟了新的方向。

　　2025年9月22日，罗氏宣布其下一代口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)Giredestrant在乳腺癌III期临床研究evERA中取得了突破性积极结果。作为首个在头对头标准治疗III期研究中取得成功的全口服治疗方案，这一成果标志着乳腺癌治疗领域的新进展。罗氏表示，将尽快向监管机构提交数据，使患者能够尽早获益于该创新疗法。　　Giredestrant：创新口服SERD药物　　Giredestrant是罗氏自主研发的一款口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)和完全拮抗剂，其作用机制旨在阻止雌激素与雌激素受体(ER)结合，同时诱导受体降解，从而抑制癌细胞的生长和增殖。它适用于ER阳性HER2阴性(ER+/HER2-)乳腺癌患者，并为那些内分泌治疗耐药的患者提供了新的希望。　　evERA研究：设计与结果　　evERA研究是一项随机、开放标签、多中心的临床试验，专门评估Giredestrant联合依维莫司对比医生选择的内分泌疗法联合依维莫司治疗的效果与安全性。研究入组了局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者，这些患者均曾接受CDK4/6抑制剂和内分泌疗法治疗。　　研究设计与患者背景　　主要目标：意向治疗(ITT)人群和ESR1突变亚组的无进展生存期(PFS)。　　ESR1突变扩展队列：由于约40%的ER+乳腺癌患者在接受CDK抑制剂治疗后携带ESR1突变，该研究针对这类患者进行了抽样扩展。　　研究结果　　主要终点达成：Giredestrant联合依维莫司在ITT人群及ESR1突变亚组均显著延长了无进展生存期(PFS)，体现出统计学意义和临床意义的改善;　　总生存期(OS)：尽管OS数据尚未成熟，但已呈现积极趋势，后续将继续随访进一步分析;　　安全性结果：Giredestrant联合依维莫司具有良好的耐受性，未观察到新的安全性风险，不良事件与各自单药的已知安全性一致。　　乳腺癌领域未满足的治疗需求　　乳腺癌仍是女性癌症相关死亡的主要原因之一，同时也是全球第二大常见癌症类型。每年全球新增约230万乳腺癌病例，其中67万人因此死亡。在所有乳腺癌患者中，ER+乳腺癌占比高达70%。对于许多患者来说，现有治疗方案的耐药性与疾病进展风险使治疗面临极大挑战。特别是接受过CDK抑制剂治疗的患者，其残疾累积与预后不良问题更为突出。这类患者亟需新的治疗选择。　　口服SERD药物竞赛：全球进展　　目前，全球已有四款口服SERD药物顺利完成III期研究：　　艾拉司群(Menarini)：EMERALD研究中对照方案包括氟维司群、阿那曲唑、来曲唑或依西美坦;　　Imlunestrant(礼来)：EMBER-3研究中对照方案为氟维司群联合依西美坦;　　Camizestrant(阿斯利康)：SERENA-6研究中对照方案包括阿那曲唑、来曲唑联合哌柏西利、阿贝西利或瑞柏西利;　　Giredestrant(罗氏)：evERA研究中对照方案为医生选择的内分泌疗法联合依维莫司。　　Giredestrant是首个实现全口服治疗方案并超越头对头标准治疗的SERD药物，显示出强劲的竞争优势。　　总结与展望　　GiredestrantIII期研究的成功为乳腺癌治疗提供了新的突破性选择，特别是在内分泌治疗耐药的患者中展示了显著效果。随着罗氏计划快速推动相关数据提交，Giredestrant有望成为全球乳腺癌患者的全新治疗方案，改善疾病管理和患者预后，同时加速推动口服SERD药物的临床应用。

　　2025年9月22日，赛诺菲宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)已将其脑渗透性布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂Tolebrutinib的审评时限延长至2025年12月28日。该药物的新药申请(NDA)旨在治疗非复发型继发进展型多发性硬化症(nrSPMS)，以减缓独立于复发活动的残疾进程。延时审评的原因是赛诺菲在审评期间递交了补充分析资料，这一重大修订被FDA认定为对NDA的“重大修改”(major amendment)。　　赛诺菲表示，虽然审评时限有所延长，但公司仍对Tolebrutinib可能带来的积极临床影响充满信心，并将在审查期间与FDA继续紧密合作。　　Tolebrutinib：首个在nrSPMS领域获突破性疗法认定的脑渗透性BTK抑制剂　　Tolebrutinib是赛诺菲针对神经系统疾病开发的一款脑渗透性BTK抑制剂。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)通过调控B细胞激活及炎症通路的作用，成为治疗多种免疫相关疾病的关键靶点。　　与现有作用于外周B细胞和T细胞的多发性硬化症(MS)治疗药物相比，Tolebrutinib具有脑渗透性，针对中枢神经系统(CNS)固有免疫过程——一种在MS残疾进展中发挥重要作用的机制，提供更好的干预可能。在2022年，Tolebrutinib被FDA授予nrSPMS领域的突破性疗法认定。　　多发性硬化症领域的未满足需求　　多发性硬化症(MS)是一种慢性、免疫介导的中枢神经系统疾病，随着病程推进，患者可能出现不可逆的残疾累积，包括身体和认知功能的损害。尤其是患有非复发型继发进展型MS(nrSPMS)的人群，这些患者已不再经历MS复发，但其残疾仍在持续累积，包括疲劳、认知障碍、平衡问题、步态受损、膀胱功能丧失等症状，这显著影响患者生活质量。现有治疗药物对这一人群干预有限，对CNS驱动的病理机制作用尤其不足，从而使治疗MS残疾累积成为领域中的显著未满足医疗需求。　　关键临床数据支持：III期试验进展　　FDA对Tolebrutinib的审查基于多个已完成III期试验的数据支持，其中包括全球、双盲、随机的关键研究：　　HERCULES研究：评估Tolebrutinib对nrSPMS患者的有效性和安全性;　　GEMINI 1和2研究：针对复发型多发性硬化症(RMS)患者的疗效和安全性。　　此外，还包括正在进行中的针对原发进展型多发性硬化症(PPMS)的III期研究——PERSEUS研究，其结果预计将在2025年下半年揭晓。　　赛诺菲未来前景及战略布局　　此次FDA对Tolebrutinib审评时限的延长虽延缓了药物上市进程，但也体现了赛诺菲在高创新性治疗领域的持续投入。作为赛诺菲推进神经系统疾病治疗的重要战略产品，Tolebrutinib不仅着眼于nrSPMS，还在复发型MS及原发进展型MS领域展开广泛试验布局。　　Tolebrutinib 如果最终获得FDA批准，将成为第一个可显著减缓MS残疾进展的脑渗透性BTK抑制剂，为需要更精准治疗的MS患者群体带来新的希望，同时也有望填补这一领域的治疗空白。　　总结：　　随着多发性硬化症治疗领域的不断突破，针对残疾累积的精准疗法正成为研究和临床实践的重要方向。作为首个在nrSPMS领域获突破性疗法认定的脑渗透性BTK抑制剂，Tolebrutinib的深度研发将为MS患者提供更多优质治疗选择，改善患者预后，并在神经系统疾病治疗中发挥持续性革新作用。

　　2025年9月20日，大冢制药(Otsuka)和灵北(Lundbeck)宣布收到了FDA关于布瑞哌唑(Rexulti)联合舍曲林治疗创伤后应激障碍(PTSD)成人患者的补充新药申请(sNDA)的完整回复函(CRL)。FDA指出，该申请未提供足够的有效性证据支持药物的批准，并拒绝了此次申请。　　布瑞哌唑：多靶点抗精神药物　　布瑞哌唑是一款5-HT1A受体部分激动剂、5-HT2A受体拮抗剂、多巴胺D2受体部分激动剂，由Otsuka研发并与Lundbeck共同推进全球开发和商业化。自2015年首次在美国获批上市以来，布瑞哌唑被用于治疗重度抑郁症(MDD)及精神分裂症，并于2023年进一步扩展至阿尔茨海默病激越治疗领域。　　尽管布瑞哌唑在上述领域表现稳定，但其治疗PTSD的适应症扩展未能获得FDA的批准。　　FDA拒绝的主要原因　　FDA指出补充申请未能提供足够的、实质性的证据证明布瑞哌唑联合舍曲林对PTSD的有效性。今年7月，FDA精神药物咨询委员会(PDAC)就此申请召开了讨论会议，并以10:1的投票结果认为该联合疗法并无显著疗效。　　这一结果主要来源于三项随机对照试验的数据(Trial 061、Trial 071、Trial 072)。尽管部分研究显示联合疗法对PTSD症状有减轻趋势，但疗效数据并不一致，无法形成充分证据支持其效果。　　三项临床试验数据解析　　三项随机临床试验旨在评估布瑞哌唑+舍曲林治疗PTSD的疗效和安全性，其中主要终点是患者CAPS-5量表(PTSD症状评分)的变化。　　Trial 061：II期试验　　设计：布瑞哌唑联合舍曲林对比单药治疗或安慰剂。　　结果：　　CAPS-5评分较基线下降：联合治疗组-16.4分，显著优于布瑞哌唑单药组(-12.2分)、舍曲林单药组(-11.4分)和安慰剂组(-10.5分)。　　Trial 071：III期试验　　设计：评价布瑞哌唑联合舍曲林对比舍曲林+安慰剂的疗效。　　结果：　　CAPS-5评分差异：布瑞哌唑联合舍曲林组明显优于舍曲林+安慰剂组(-19.2分 vs -13.6分，LS平均差为-5.59，P<0.001)。　　Trial 072：III期试验　　设计：固定剂量评估布瑞哌唌联合舍曲林对比舍曲林单药的疗效。　　结果：　　未达主要终点：两组差异不显著(-18.3分 vs -17.6分，P=0.66)。　　综合来看，尽管部分试验显示减轻PTSD症状的趋势，但数据不稳定性和Trial 072未达到主要终点的结果，可能是PDAC和FDA拒绝批准的主要原因。　　安全性和耐受性分析　　三项研究均表明联合疗法安全性良好：　　均未发现新的安全风险或严重不良事件;　　常见不良事件包括恶心、头痛、体重增加、腹泻，发生率与舍曲林+安慰剂组相似;　　治疗期间不良事件(TEAE)总体发生率为布瑞哌唑+舍曲林组55.5%，舍曲林+安慰剂组56.2%。　　尽管安全性结果无担忧，但疗效不明确成为FDA否决的关键。　　PTSD治疗现状与挑战　　PTSD是美国最常见的心理健康障碍之一，每年约有1300万例患者。现有药物中舍曲林和帕罗西汀是唯一获FDA批准的PTSD治疗药物，但有效率低于60%，完全缓解率仅为20%-30%。此外，其他药物如MDMA(亚甲二氧甲基苯丙胺)虽进入申报阶段，但同样未获批准。　　目前，PTSD治疗仍面临疗效不足的困境，这也凸显了开发更具疗效的药物的紧迫性。　　总结与展望　　布瑞哌唑联合舍曲林治疗PTSD的补充申请未获FDA批准，主要因缺乏强有力的疗效证据。尽管其安全性和耐受性表现良好，但未能在临床试验中展现显著的统计学优势。这一结果提醒研发药企在开发新适应症过程中，需要提供更加一致且可靠的数据支持。　　未来，大冢制药和灵北或将针对布瑞哌唑联合舍曲林疗法进一步优化研究设计，并探索其他联合治疗可能性。而对于PTSD患者而言，更多创新疗法仍需快速引入，以改善现有治疗方案的局限性。

　　近年来，肠道菌群的研究已成为科学界的热门领域，与肠道菌群失调相关的慢性疾病，例如肥胖、糖尿病和炎症性肠病等，给全球约10%的人口带来严重健康负担。此外，抗生素使用导致的耐药性问题也引发了公共卫生挑战。而药物对肠道菌群长期效应的研究尚未深入，这种潜在隐患可能对疾病诊断和治疗产生深远影响。近日，《mSystems》杂志发表了一项重要研究，系统探讨了药物使用对肠道菌群的长期影响，为相关领域的探索提供了新方向。　　爱沙尼亚队列：药物使用与菌群分析结合　　研究团队利用爱沙尼亚微生物组队列(EstMB)中的2509名参与者(年龄23-89岁)的数据，通过电子健康记录(EHR)获取了过去5年的药物使用数据，同时结合肠道细菌的宏基因组测序数据进行分析。此外，328名参与者在中位随访时间4.4年后提供了第二份粪便样本，以验证长期药物效应。　　实验设计　　数据收集：记录参与者过去药物使用情况并采集粪便样本;　　菌群测序：使用Illumina NovaSeq6000平台进行宏基因组测序;　　统计分析：通过α/β菌群多样性评估及药物与菌群关联分析了解药物效应。　　研究过程中总共分析了186种药物对14213个微生物操作分类单元(mOTUs)的影响。　　主要发现：药物对肠道菌群的长期影响显著　　研究结果显示，药物对肠道菌群既有短期效应，也存在显著的长期影响。以下为关键发现：　　与肠道菌群显著相关的药物：186种药物中有167种(89.8%)显著影响肠道菌群的多样性或细菌丰度，其中包括β受体阻滞剂、大环内酯类抗生素及双胍类药物。　　长期效应药物：78种药物(41.9%)显示出长期效应。即使停药后，其对肠道菌群的影响仍持续数年。例如：　　大环内酯类抗生素：使用后超过3年仍显著影响细菌组成;　　苯二氮䓬类药物：使用量多时效应累加，对菌群长期构成影响。　　累积效应：药物使用量越大，对肠道菌群的扰动越强，例如双胍类药物显示显著累积效应。　　验证长期效应：对328名参与者的第二份样本分析进一步确认了药物启动或停用对肠道菌群的持久影响。　　药物与宿主健康的间接影响　　研究不仅揭示了药物对肠道菌群的深远影响，还提示长期药物使用历史会通过菌群变化间接影响宿主健康。这种效应可能改变人体代谢、免疫反应甚至药物耐受性，需在疾病诊断和个性化治疗中考虑其重要性。　　对疾病诊断与个性化医疗的启示　　疾病与菌群关联研究应考虑药物历史　　疾病与肠道菌群相关联的研究在设计时需加入既往药物使用数据，以避免“干扰变量”影响结论。　　药物与肠道菌群双向影响　　药物使用不仅改变菌群生态，菌群状态也可能影响药物效果及耐受性，为精准医疗提供新思路。　　优化药物治疗方案　　未来可通过调节肠道菌群改善药物治疗效果，例如结合益生菌或其他菌群调控策略。　　未来研究方向　　研究团队计划进一步探讨多种药物对不同人群中的具体影响，及如何通过菌群调节优化药物治疗。与此同时，将深入探索菌群对宿主代谢及慢性炎症疾病的长期贡献，为个性化医疗技术提供更多实践依据。　　结论　　这项研究首次系统评估了多种药物对肠道菌群的长期影响，揭示了一些关键药物的深远效应，强调在肠道菌群与健康研究中关注药物使用历史的重要性。药物对菌群的累积影响及其长期效应为个性化医疗、药物优化治疗开辟了新视角，同时也为公共卫生领域应对耐药性及菌群失调提供了借鉴。未来，我们有望通过结合菌群调控与精准用药，为人类健康管理提供更全面的解决方案。

　　癌症转移是导致90%癌症死亡的主要原因，其复杂性源于癌细胞通过一系列分子信号从原发肿瘤扩散到身体其他部位。然而，这些信号通路与免疫系统的正常功能密切相关，如何在不损害免疫功能的前提下有效阻止癌症转移成为科学研究的一大难题。近日，普渡大学研究团队在权威期刊《Nature》发表了一项革命性研究，揭示非典型趋化因子受体3(ACKR3)中的“条形码”机制，这一发现为癌症转移的治疗提供了新视角。　　ACKR3与癌症转移的关键角色　　ACKR3属于广泛存在于细胞表面的G蛋白偶联受体(GPCRs)家族，GPCRs在感知环境变化并引发细胞信号反应中具有重要作用。具体到癌症转移，研究发现癌细胞能通过提高ACKR3表达沿着趋化因子的轨迹向远处器官扩散，这使ACKR3成为抵御癌症转移的重要靶点之一。　　GPCR激酶“条形码”机制：精细信号调控的核心　　研究团队通过冷冻电镜技术精确解析了GPCR激酶(GRKs)安装磷酸基团“条形码”来调控ACKR3信号的机制。不同GRKs(如GRK2与GRK5)在ACKR3受体的不同位置安装“条形码”，形成了两种截然不同的相互作用：　　GRK2安装的“条形码”：位于受体口袋末端，造成较松散、动态的结合位点，信号通路更灵活。　　GRK5安装的“条形码”：位置更靠近受体口袋，导致阻遏蛋白与ACKR3结合更紧密、更刚性，对信号传导控制更精准。　　这一精细调控机制不仅揭示了ACKR3传递信号的复杂性，还为调控癌症转移信号而不损害免疫功能提供了理论基础。　　冷冻电镜技术揭示ACKR3与GRKs结构细节　　研究团队利用冷冻电镜技术捕获了ACKR3与不同GRKs以及阻遏蛋白之间的相互作用。数据显示：　　“条形码”的位置对于调控信号的作用甚至超过其序列本身;　　ACKR3信号传导的可塑性为关闭特定信号通路同时保留有益通路奠定了基础。　　这一发现对GPCR结构和功能领域的发展具有重要的意义，超过30%的FDA已批准药物直接靶向GPCR家族，这项研究将进一步推动癌症相关药物的开发。　　研究意义与未来应用方向　　关闭特定信号通路：研究为科学家提供了机会开发能够精确调控ACKR3信号传导的药物，从而抑制癌细胞扩散，同时保留免疫系统功能。　　扩展至其他疾病研究：GPCRs在多种疾病(如心血管疾病、炎症性疾病)中扮演关键角色，这项研究为探索GPCR机制在其它病理过程中的应用提供了新视角。　　推动精准药物研发：通过靶向不同“条形码”位置对信号传导机制进行精细调控，实现个性化药物开发。　　总结　　普渡大学团队的研究揭示了癌症转移中ACKR3信号传导“条形码”机制，并通过冷冻电镜技术解析了GPCR激酶在ACKR3调控过程中的关键作用。这一发现为癌症治疗提供了新的思路，也为药物开发提供了明确的目标。未来，科学家将继续探索如何通过精准调控ACKR3信号通路开发新型抗癌药物，为癌症患者带来更多希望。

　　2025年9月19日，国家药品监督管理局(NMPA)官网公示，信达生物与礼来制药联合开发的GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽正式获批新适应症，用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。这是玛仕度肽继肥胖或超重患者长期体重管理适应症后，又一重要市场拓展。该药物不仅能够显著改善血糖水平，还在体重减轻以及心血管、肾脏代谢指标方面表现出了综合疗效，为广大中国糖尿病患者带来全新的治疗选择。　　玛仕度肽的创新机制与临床优势　　玛仕度肽是一款靶向胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)与胰高血糖素受体(GCGR)的双重激动剂，作为一种哺乳动物胃泌酸调节素(OXM)类似物，其作用机制独特：　　通过GLP-1R激动：促进胰岛素分泌，降低血糖，并抑制食欲，达到血糖控制和减重效果。　　通过GCGR激动：增加能量消耗，进一步增强减重效能，同时显著改善肝脏脂肪代谢。　　玛仕度肽的双重机制使其在糖尿病治疗中表现出更优的综合疗效，尤其在血糖、体重和代谢指标方面均显示显著改善。　　III期临床数据：验证玛仕度肽的强效疗效　　此次新适应症获批基于两项中国III期临床研究的积极结果：DREAMS-1和DREAMS-2。　　DREAMS-1研究：玛仕度肽作为单药治疗　　研究人群包含320名通过饮食运动仍无法控制血糖的中国2型糖尿病成人患者：　　随机分组：玛仕度肽4 mg组、6 mg组，与安慰剂组;　　主要疗效终点：第24周HbA1c较基线下降：　　玛仕度肽4 mg组：-1.57%;玛仕度肽6 mg组：-2.15%，显著优于安慰剂组(-0.14%);　　HbA1c达标率(<7.0%)：4 mg和6 mg组分别为68.6%和87.4%，安慰剂组为10.7%;　　HbA1c≤6.5%达标率：分别为55.6%和81.5%，安慰剂组仅4.4%。　　体重变化：第24周时，玛仕度肽4 mg和6 mg组体重较基线分别减少-5.61%和-7.81%，显著优于安慰剂组(-1.26%);超过50%的受试者体重降幅≥5%。　　DREAMS-2研究：联合口服药物治疗结果　　研究纳入731名正在接受二甲双胍单药或联合治疗的中国2型糖尿病患者：　　随机分组：玛仕度肽4 mg组、6 mg组，与度拉糖肽1.5 mg对照组;　　主要疗效终点：第28周HbA1c变化：　　玛仕度肽4 mg组：-1.69%;玛仕度肽6 mg组：-1.73%;度拉糖肽组为-1.36%;　　HbA1c达标率(<7.0%)：4 mg与6 mg组分别为71.2%和74.2%，显著高于度拉糖肽组的62.1%。　　体重变化：玛仕度肽4 mg组体重下降9.24%;6 mg组下降7.13%，显著优于度拉糖肽组的2.86%。　　两项研究均显示，玛仕度肽全方位改善包括血糖、体重、腰围、血脂、肝酶等多项指标，且安全性良好，与既往GLP-1R激动剂一致，无新增安全信号。　　全球首创：为糖尿病患者打开新局面　　玛仕度肽是全球首个在2型糖尿病III期临床中取得成功的GLP-1R/GCGR双重激动剂。其显著的综合疗效，尤其在体重减轻和代谢指标改善方面超越了传统药物，未来将为中国数千万糖尿病患者提供更具优势的治疗选择。　　广泛应用与未来研究　　玛仕度肽当前已经在多个领域开展临床试验，包括：　　肥胖与超重治疗：如GLORY系列研究;　　糖尿病合并症治疗：如DREAMS-3研究(肥胖与糖尿病合并患者);　　新适应症开发：包括治疗代谢相关脂肪性肝炎(MASH)、青少年肥胖、射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)等。　　未来，通过进一步扩大适应症和开展前沿临床研究，玛仕度肽有望在减重外延疾病管理中发挥更广泛的影响力。　　总结　　信达生物与礼来制药开发的玛仕度肽不仅填补了中国2型糖尿病治疗中的空白，还凭借高效的血糖控制与体重管理能力，树立了GLP-1R/GCGR双重激动剂领域的新标杆。此次获批标志着糖尿病治疗进入个性化与综合获益的新阶段，为广大患者带来希望。

　　2025年9月18日，全球临床试验收录网站显示，康诺亚宣布其首款双特异性抗体药物CM336正式启动III期临床研究。这也是康诺亚旗下首个双抗药物进入III期阶段，为治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者带来新的希望。　　CM336：靶向CD3和BCMA的创新双抗药物　　CM336是一款创新的双特异性抗体药物，能够同时结合靶细胞上的BCMA(B细胞成熟抗原)和T细胞上的CD3分子。通过这一精准机制，CM336将T细胞募集至骨髓瘤细胞附近，诱导T细胞依赖性细胞毒(TDCC)作用，从而有效消灭肿瘤细胞。该药物在既往研究中展现出显著的疗效，为R/R MM患者的治疗提供了全新选择。　　III期试验：全面评估疗效与安全性　　此次启动的III期临床研究是一项随机、开放标签、多中心试验，计划纳入280名已接受过至少二线治疗的R/R MM患者，旨在比较CM336单药治疗与研究者选择的标准治疗方案的疗效与安全性。　　研究主要终点：无进展生存期(PFS)。　　研究目标：验证CM336作为单药治疗的优越性，进一步巩固其在骨髓瘤治疗领域的应用潜力。　　I/II期研究结果：显著的疗效　　在此前完成的一项针对R/R MM的I/II期临床试验中，CM336显示出显著的治疗效果。研究剂量递增队列中，共有23例患者被纳入疗效评估：　　≤5mg组患者的客观缓解率(ORR)为17%;　　20-40mg组患者的ORR达71%;　　80-160mg组患者的ORR为80%。　　同时，中位随访期为12.1个月时，严格的完全缓解或完全缓解的患者比例分别为17%、71%和60%。这些数据表明，CM336在高剂量水平下的疗效显著，具有潜在临床应用价值。　　展望未来：多发性骨髓瘤治疗的新篇章　　多发性骨髓瘤(MM)是一种严重影响患者生活质量的恶性血液疾病，尤其是复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者，长期以来治疗选择有限。CM336作为一款靶向CD3和BCMA的双特异性抗体，不仅展现出了强大的抗肿瘤活性，还为骨髓瘤患者提供了全新的治疗路径。　　随着III期研究的推进，CM336若能进一步证明其疗效和安全性，有望填补骨髓瘤治疗的空白，为患者带来更多治疗选择，同时也彰显康诺亚在双抗药物开发领域的技术实力。　　总结　　康诺亚CM336的III期临床研究启动，标志着中国创新药物研发在双特异性抗体领域迈出了重要一步。通过靶向BCMA和CD3，CM336有望为复发或难治性多发性骨髓瘤患者提供新型治疗方案，其背后的精准机制和临床数据为解决这一重大医学难题增加了新的希望。未来的研究成果或将进一步推动其全球商业化和临床应用。

　　烟酰胺单核苷酸(NMN)作为提升体内关键辅酶NAD⁺水平的热门分子，长期以来备受关注。而近日，《科学·转化医学》发表复旦大学邵志敏等团队的最新研究，首次将NMN的作用拓展至抗肿瘤免疫领域，揭示了其逆转早衰T细胞功能从而提高免疫疗法效果的潜能，为三阴性乳腺癌(TNBC)的免疫治疗开拓了新的路径。　　三阴性乳腺癌免疫治疗的难点　　三阴性乳腺癌(TNBC)因缺乏关键治疗靶点，主要依赖化疗。然而，随着PD-1/PD-L1抑制剂的出现，免疫疗法为TNBC带来了新的希望。临床实践中却发现，仅少数患者能长期从免疫治疗中获益，尤其早期TNBC患者缺乏有效的免疫治疗响应预测标志物。研究表明，肿瘤免疫微环境(TME)可能存在隐藏的调控机制直接影响疗效。　　发现免疫治疗相关抑制性细胞群　　研究通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)和多重免疫组化(mIHC)，对171例早期TNBC患者样本进行分析。结果发现，在免疫治疗非响应者的TME中富集了一类高表达干扰素刺激基因(ISG)的T细胞群体——ISG⁺CD8⁺T细胞。　　关键特征：ISG⁺CD8⁺T细胞高表达IFIT1、IFIT2和IFIT3等ISG，表现典型衰老状态，如端粒缩短、增殖能力下降、细胞毒性减弱。　　衰老标志物：高表达CD57和KLRG1，进一步明确其功能受损状态。　　特异性影响：研究验证，这群抑制性细胞群与免疫治疗耐药显著相关，而化疗组中未观察到类似现象，提示其作为免疫治疗耐药的重要调控群体。　　HLA-DR⁺单核细胞–IFN–T细胞早衰机制　　进一步研究发现，HLA-DR⁺单核细胞是IFN的主要来源，在非响应者的肿瘤中显著富集。通过共培养实验，研究者证实HLA-DR⁺单核细胞通过分泌干扰素(IFN)诱导CD8⁺T细胞衰老。　　从分子机制上看，长期暴露于IFN的T细胞逐渐丧失功能，进入衰老状态，其关键机制为：　　IRF9转录因子：激活后上调PARP家族基因，直接导致NAD⁺耗竭。　　代谢紊乱：NAD⁺水平下降导致细胞能量代谢失衡，加速T细胞功能衰退。　　免疫失效：早衰的T细胞丧失抗肿瘤免疫能力，最终导致免疫治疗耐药。　　NMN逆转T细胞早衰，显著提升抗肿瘤效能　　针对T细胞早衰这一核心问题，研究者尝试通过补充NAD⁺前体——烟酰胺单核苷酸(NMN)来恢复T细胞功能。在体外实验、小鼠模型和患者类器官体系中均取得积极结果：　　恢复NAD⁺水平：NMN显著提升ISG⁺CD8⁺T细胞中的NAD⁺浓度。　　逆转衰老特征：NMN处理能恢复端粒功能，提高增殖能力和细胞毒性，改善细胞状态。　　增强抗肿瘤疗效：NMN联合PD-1抑制剂在小鼠模型中显著抑制肿瘤生长，提高细胞毒性CD8⁺T细胞比例，改善免疫微环境。　　临床验证与未来前景　　通过对早期TNBC患者的前瞻性队列研究，发现ISG⁺CD8⁺T细胞比例较高的患者对PD-1单药治疗响应较差，而联合使用NMN能显著改善疗效。这突出了ISG⁺CD8⁺T细胞作为免疫治疗预测标志物和NMN作为辅助治疗潜力的临床价值。　　未来，围绕以下方向展开研究或将开启免疫治疗新篇章：　　临床试验推进：验证NMN与PD-1抑制剂联合治疗在人类中的安全性和疗效。　　精准标志物开发：探索ISG⁺CD8⁺T细胞的更多检测手段，用于早筛免疫治疗适宜人群。　　个性化治疗方案：针对T细胞衰老状态开发特异性代谢修复药物。　　总结　　复旦大学团队的这一突破性研究揭示了免疫治疗耐药的深层机制，明确了IFN-IRF9-PARP轴导致T细胞早衰的关键环节，同时指明了通过NMN逆转T细胞衰老、提升抗肿瘤效果的方向。这不仅为三阴性乳腺癌患者带来了治疗新方案，也为免疫领域的广泛应用提供了科学依据和新希望。

　　肥胖现已成为全球公共卫生的重大挑战，不仅对身体产生深远影响，也显著影响认知功能和神经退行性病变的发生。传统的肥胖评估主要以BMI为标准，但BMI无法反映身体不同部位脂肪堆积的差异，而越来越多的证据表明，不同部位的脂肪对大脑结构和认知功能的影响存在显著差异。　　2025年9月，中国香港理工大学研究团队在《自然·精神卫生》期刊上发表了一项重要研究，通过分析英国生物库中超过18000名成年参与者的数据，揭示了身体不同部位脂肪分布与大脑健康之间的复杂关系，为基于脂肪分布的认知健康评估和干预提供了科学依据。　　不同部位脂肪对大脑结构和功能的影响　　研究利用双能X线吸收测定法(DXA)，测量手臂、腿部、躯干和内脏区域的脂肪分布，通过多模态脑成像评估大脑形态、功能连接，以及白质微结构完整性。结果显示：　　大脑形态　　内脏脂肪：与内侧前额叶皮质、楔前叶皮质等区域的体积减少显著相关，表现为严重的皮质萎缩。　　手臂、腿部和躯干脂肪：与内侧颞叶、后扣带回等区域相关，这些区域通常涉及默认模式网络。　　全脑功能连接　　内脏脂肪：显著削弱感觉运动网络和边缘网络的功能连接，进而影响包括思考、情绪调节与奖励系统。　　腿部脂肪：与边缘网络的连接减少显著相关，此网络主要参与情绪和记忆调节。　　白质微结构　　内脏脂肪：白质轴突密度显著下降，各向同性体积分数(ISOVF)增加，代表白质完整性受损，是最显著的相关因素。　　其他部位脂肪：手臂、腿部和躯干脂肪与白质完整性关联较弱。　　脑年龄差：脂肪分布与大脑健康的核心指标　　研究团队利用脑年龄预测模型计算参与者的“脑年龄差”(即预测脑年龄减去实际年龄)，通过该指标衡量脂肪分布对大脑健康的影响。结果发现：　　感觉运动网络、边缘网络及默认模式网络：脑年龄差显著介导了不同部位脂肪与多项认知功能(如推理能力、处理速度、记忆力)的关联。　　皮层下–小脑–脑干网络：脑年龄差未显著介导脂肪与认知功能之间的关联。　　特别是内脏脂肪与认知功能下降呈现最强的中介路径效应，显示内脏肥胖对大脑健康的危害最大。　　研究发现的意义　　综上，这项研究系统揭示了身体不同部位脂肪对大脑结构、功能及认知的复杂影响：　　内脏脂肪影响最大　　导致皮质萎缩，功能连接减弱，白质完整性严重受损，对认知功能造成显著负面影响。　　腿部脂肪对边缘网络的影响也需重视　　此前认为下半身脂肪具有代谢保护作用，但新研究显示腿部脂肪在某些机制上可能对大脑功能产生不利影响。　　未来展望：个性化脂肪分布管理的重要性　　研究强调，相较于单纯控制体重，管理身体不同部位的脂肪堆积可能对认知健康和神经退行性疾病预防更具价值。未来的干预措施需考虑脂肪分布的差异，制定精准健康管理方案，例如：　　关注内脏脂肪：通过饮食调控、定期锻炼和生活方式优化减少内脏脂肪堆积。　　全面评估腿部脂肪的影响：建立基于代谢与认知功能双重指标的监测体系。　　基于脑健康的干预策略：比如针对脑年龄差的个性化评估与改善。　　总结　　该研究首次揭示了不同身体部位脂肪分布与大脑健康的系统性关联，为肥胖对认知健康的研究提供了全新视角。通过测量特定部位脂肪对大脑结构、功能及认知的影响，强调了精准脂肪管理的重要性，或将改变未来肥胖相关疾病的干预策略，为保护中老年人的认知功能提供新的方案。