亚盛医药宣布，耐立克®（HQP1351）原创1类新药已获NMPA CDE批准进行临床试验，旨在治疗系统性全身治疗失败的SDH缺陷型GIST患者，并将展开全球注册III期临床研究，标志着该公司实体瘤领域临床开发的重要进展。这项研究是一项全球多中心、单臂、开放性的关键III期登记临床试验，旨在评估耐立克®在SDH缺陷型GIST患者中的有效性和安全性。CDE已批准该临床试验的结果将支持将来SDH缺陷型GIST的适应症上市申请。胃肠道间质瘤（GIST）是最普遍的消化道软组织肿瘤，全球每年发病率约为每10万人中1至1.5例。KIT和PDGFRA是GIST主要致癌基因，85%至90%的患者携带这些基因的突变。通过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的使用，这类GIST患者的预后有所改善。即便如此，大约85%的儿童GIST和10%至15%的成人GIST患者并未带有KIT或PDGFRA突变，即被称为野生型GIST。根据缺失是否在SDH基因中发现，野生型GIST可被分为SDH缺陷型和非SDH缺陷型。SDH缺陷型GIST具有独特的临床病理特征。研究显示，患者的平均诊断年龄为21岁，女性患病较多，好发部位为胃，易转移，免疫组化结果显示SDHB蛋白缺失。部分早期局限型患者可通过手术治疗，但大多数患者会出现复发。目前，对于复发和晚期的SDH缺陷型GIST患者尚无标准治疗方案，伊马替尼治疗效果不佳，其他TKI也并不理想。据统计，5年无病生存率仅为24%。SDH缺陷型GIST通常在年轻时发病，对患者生存质量造成严重负面影响，生存期也明显缩短，因此迫切需要新的治疗方法以满足临床需求。耐立克®是亚盛医药自主研发的一种新型口服抗癌药物，属于第三代酪氨酸激酶抑制剂。此前，这种药物已被国家药品监督管理局列入突破性药物范畴，用于治疗SDH缺陷型GIST患者，这些患者的病情曾经接受过一线治疗。作为一种多靶点的抗酪氨酸激酶抑制剂，耐立克®在治疗SDH缺陷型GIST患者中表现出卓越的疗效和良好的安全性。截至2022年，该药物已连续三年被选入美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，并在最近举办的第60届ASCO年会上进行了口头报告，介绍了最新研究进展。数据显示，对SDH缺陷型GIST患者的临床疗效率高达92.3%。耐达替尼®是中国首个推出的第三代BCR-ABL抑制剂，目前已经有两个批准适应症，分别用于治疗任何TKI耐药、并且伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（-CP）和加速期（-AP）的成年患者；以及治疗对一代和二代TKI耐药和/或无法耐受的CML-CP成年患者。耐达替尼®在中国的市场推广由亚盛医药和信达生物共同负责。

研究人员已经找到了引发多动腿综合征（一种在老年人中常见的疾病）的基因线索。这一发现对于识别患有此病风险最高的人群，并提出潜在的治疗方法有所帮助。焦躁腿症状会导致腿部感到不适的蠕动感，同时产生强烈的想要不停动腿的冲动。有些人只是偶尔会出现这种症状，但也有人每天晚上都会感受到。这种不适通常在晚间或夜间加重，并会严重影响入睡。尽管不安腿综合征是相对普遍的疾病，老年人中有高达十分之一的人可能出现症状，而有 2-3% 的患者严重受影响并求医寻求帮助，但人们对其病因了解甚少。患有这种综合征的患者通常还患有其他疾病，例如抑郁、焦虑、心血管疾病、高血压和糖尿病，但尚不清楚其原因。先前研究已确认了22个遗传风险位点，这些位点表示我们基因组中可能与疾病风险增加相关的变异区域。然而，目前还没有已知的生物标记，例如特定的遗传特征，可用于客观地诊断该疾病。为了深入探索该疾病，来自慕尼黑的亥姆霍兹慕尼黑神经基因组学研究所、慕尼黑工业大学（TUM）人类遗传学研究所以及剑桥大学的研究人员联合领导了一支国际团队，对三项全基因组关联研究的数据进行了综合和分析。这些研究通过比较患者和健康对照者的DNA，旨在发现不安腿综合征患者中更为普遍的遗传差异。该团队整合这些数据，创建了一个庞大的数据集，包含超过100,000名患者和超过150万名未受影响的对照者。今日研究成果已刊登于《自然遗传学》期刊。剑桥大学的史蒂文·贝尔博士作为论文的合著者表示：“这项研究是同类研究中规模最大的，研究对象是这种常见但了解程度很少的疾病。通过研究了解不安腿综合征的遗传基础，我们希望找到更有效的方法来管理和治疗该疾病，以期改善全球数百万患者的生活质量。”研究团队发现了超过140个新的遗传风险点，从而将已知点的数量增加了八倍，达到164个，其中包括三个位于X染色体的位置。研究人员发现，尽管这种疾病在女性中的患病率是男性的两倍，但男性和女性之间并没有明显的遗传差异，这表明，我们在现实生活中观察到的性别差异可能是遗传和环境（包括激素）复杂相互作用的结果。研究团队发现的两种遗传差异与谷氨酸受体1和4有关，这两种基因对神经系统和大脑功能起着至关重要的作用。目前已有药物（如吡侖帕奈和拉莫三嗪等抗癲癇藥）可能会针对这些基因进行作用，或者借助这些基因来研发新药。早期试验显示，患有不安腿综合征的患者对这些药物有积极的反应。研究人员称，通过年龄、性别和基因标记等基本信息，可以精确地识别出90%的人更有可能患上严重的不安腿综合症。为了研究不安腿综合征对整体健康的影响，科研人员采用了一种名为孟德尔随机化的技术。这一技术利用遗传信息来研究因果关系。研究结果显示，该综合征会提高患糖尿病的风险。尽管认为血液中铁含量的降低可能引发不安腿综合征，因为这可能导致多巴胺等神经递质水平下降，但研究人员尚未发现铁代谢与遗传之间有紧密联系。尽管如此，他们指出，他们无法完全排除铁代谢是一个潜在的风险因素。

随着前列腺癌的进展，它的侵袭性不断增强并可能发生转移。这类肿瘤难以治疗，死亡率高：在全球范围内，前列腺恶性疾病是男性癌症死亡的第二大常见原因。一项国际研究由卢卡斯·肯纳（维也纳医科大学）和莎宾·拉格（维也纳兽医大学）领导，他们已发现了一种可减缓肿瘤生长的蛋白。此研究结果刊登在知名期刊《分子癌症》上，为疗法的发展提供了新的起点。目前，科学界尚未完全阐明导致前列腺癌进展的复杂分子过程。研究人员正深入研究一种名为JUN的蛋白质，认为它可能推动肿瘤生长。许多研究已经发现癌症中JUN的产生过多。据维也纳医科大学临床实验室的医学研究所以及维也纳兽医大学实验动物病理学系的Lukas Kenner解释，这意味着肿瘤生长与高JUN水平之间存在连接。与国内外合作伙伴一起合作，研究结果表明前列腺癌的情况与预期相反：通过小鼠模型和临床样本的研究显示，JUN含量高时，前列腺癌的进展并未加速，而是减缓。相反，当蛋白质缺失时，肿瘤生长速度更快。上世纪八十年代早期，科研人员发现JUN在基因激活和细胞生长等各种过程中扮演着重要角色。“在我们的研究中，我们发现JUN通过影响免疫反应，明显参与调控前列腺癌，”维也纳兽医大学实验动物病理学系的Sabine Lagger解释了正在研究的关联。如果这种蛋白质缺失，就会影响肿瘤微环境中某些免疫细胞的招募，导致癌症加速生长。这些发现有助于解释为何前列腺癌对免疫疗法的反应较弱，也为如何重新激活局部免疫反应提供了帮助。男性最普遍的癌症近几十年来，前列腺癌一直是奥地利男性中最普遍的癌症之一。每年约有6,000例新病例和1,300例因前列腺癌而死亡。大多数情况下，前列腺肿瘤仍然局限于原发地，并且治疗相对较容易。但大约20%的患者会发展为转移性前列腺癌，这种类型的癌症治疗难度较大。Sabine Lagger和Lukas Kenner的研究表明，激活JUN可能是一种有望减缓前列腺癌发展的治疗选择。在进一步调查并确认结果之前，他们总结了研究的重要性。

斯坦福医学院研究了成千上万例乳腺癌患者，发现在怀孕时我们所继承的基因序列可以有效地预测我们未来数十年可能患上的乳腺癌种类和疾病严重程度。这项研究对于“大部分癌症是由我们一生中积累的偶然突变所致”这一传统看法提出了挑战。相较之下，研究指出，我们从父母那里继承的基因序列（也就是生殖细胞基因组）在决定带有潜在致癌突变的细胞是被免疫系统检测和清除，还是逃过检测而发展成新癌症中扮演了积极的作用。“自2015年起，我们开始假设某些肿瘤可能在一开始就具备恶性潜能——也就是说，在疾病早期就确定了它们可能发生转移，” Curtis说。“我们和其他人后来在多种肿瘤中证实了这一发现，但这些发现为我们认识到这种现象可能早在多久前就已发生提供了全新视角。”癌症形成的新理解这项研究深入剖析了新生癌细胞与免疫系统之间的相互作用，为研究者和医生提供了更全面和有效的了解，或许有助于更准确地预测和治疗乳腺癌。目前，只有极少数备受关注的癌症相关基因突变被广泛用来预测癌症，但这些突变仅占很小一部分。其中包括BRCA1和BRCA2，大约有500名女性中就有1名患有这两种突变，这会增加患乳腺癌或卵巢癌的风险；还有一种少见的TP53基因突变，会导致李-法-美尼综合征，易导致患儿和成年人患上肿瘤。研究显示，健康人群中可能存在数十甚至数百种额外的基因变异，这些变异通过与免疫系统的互动影响了为何一些人终身不会患癌症。霍拉汉表示：“我们的研究结果不仅可以推测某人会患哪种亚型乳腺癌，还提示了该亚型的侵袭性和转移性。此外，我们猜测这些基因变异可能会影响个体患乳腺癌的风险。但是，未来的研究需要进一步确认这一观点。”我们所继承自父母的遗传物质称为生殖细胞基因组。它们是由父母基因构成的映像，可能会带有微小的差异，这导致一些人拥有蓝眼睛、棕色头发或 O 型血型。一些遗传基因中包括一些从一开始就提高患癌症风险的突变，例如BRCA1、BRCA2和TP53。相反的是，大部分癌症相关基因其实是我们所称的体细胞基因组的组成部分。在我们生命中，有数以百万计的细胞正在不断地进行分裂和死亡。每次细胞复制 DNA 时，都有可能发生错误，这些突变会逐渐积累。肿瘤中的 DNA 通常会与个体的血液或正常组织中的生殖细胞基因组进行对比，以确定哪些变化可能导致细胞癌化。乳腺癌的分类方式2012年，Curtis开始利用机器学习的技术深入探究数千种乳腺癌中发生的体细胞突变类型。她最终将乳腺癌分类为11种亚型，每种亚型的预后和复发风险各不相同。她还发现，其中四种亚型无论在确诊后的10年还是20年内，都存在更高的复发可能性。这些发现对于临床医生进行治疗决策以及与患者讨论长期预后至关重要。先前的研究指出，携带 BRCA1 基因遗传突变的人更容易罹患三阴性乳腺癌。这种关联表明生殖细胞的基因组可能存在某些潜在影响，会决定一个人患某种乳腺癌亚型的可能性。霍拉汉表示：“我们希望了解遗传DNA是如何影响肿瘤演变的。”因此，他们对免疫系统进行了深入研究。生物学中存在一个怪现象，即使细胞健康，也会经常将细胞质中漂浮的小蛋白块用来装饰细胞膜——这种外观体现了它们内部的特征。这种显示的基础是H LA（人类白细胞抗原）蛋白，这些蛋白在不同个体之间有显著的变化。类似时尚警察，名为T 细胞的免疫细胞在体内巡视，寻找任何可疑或异常的物质（称为表位），这可能表明细胞内部存在问题。受病毒感染的细胞会展示一些病毒蛋白；患病或癌症的细胞会以异常蛋白为标记。这些不端行为会激活T 细胞来消灭这些罪犯。Houlahan和Curtis决定聚焦于致癌基因，当这些正常基因发生变异时，会导致细胞摆脱原本维持正常状态的调控途径。通常，这些变异以正常基因的多个副本形式出现，这些副本会依次连接在DNA上——这便是基因组变异的结果，被称为扩增。致癌基因的特定扩增会推动不同的癌症通路，在Curtis最初的研究中，它们被用来区分不同乳腺癌亚型。珠宝在生活中的份量研究人员想要了解，具有高度可识别性的表位是否更容易吸引T细胞的关注，与其他更朴素的展示相比（类似于比较一个高尔夫球大小的悬垂式绿松石耳环和简单的银耳钉之间的不同）。如果是这样的话，那么相较于携带相同基因的较朴素版本的细胞，携带了更加华丽版本的致癌基因的细胞可能更难在不引起免疫系统警惕的情况下完成其增殖。（一对过于华丽的绿松石耳环可以被原谅；然而五对耳环可能会导致巡逻的时尚T细胞从好奇变为疑虑。）研究者对大约6,000例不同阶段的乳腺肿瘤进行了研究，以探究每种肿瘤的亚型是否与患者的生殖系致癌基因序列相关。研究结果显示，具有高生殖系表位负荷（即大量闪亮）的致癌基因遗传者，以及能够突显该表位的HLA类型的人患上乳腺癌致癌基因扩增的亚型的可能性明显减少。然而，也有研究人员意外地发现，患有较高生殖细胞负担的癌症，假如在早期发展时逃避了免疫细胞的攻击，通常比那些病情较轻的癌症更具侵袭性，预后也更糟糕。“Houlahan 表示，在癌症的早期和侵袭前阶段，高生殖系表位负荷可以起到预防作用。”“但一旦肿瘤受迫与免疫系统抗衡并找到克服机制，携带高生殖系表位负荷的肿瘤将表现出更强的侵袭性，更容易发生转移。在肿瘤恶化进程中，这种趋势会逆转。”“肿瘤和免疫细胞之间一直存在着一场竞争，”Curtis 表示。“在肿瘤刚形成时，它们可能更容易受到免疫系统监视和攻击。实际上，很多肿瘤可能会在这个阶段被清除掉，而没有引起关注。不过，免疫系统并非总能取得胜利。有些肿瘤细胞可能会逃过被清除，这些幸存的肿瘤会发展出能够躲避免疫监视和攻击的策略。我们的研究揭示了这个复杂的过程，或许能为治疗干预的最佳时机提供线索，包括如何将免疫”。研究人员预计未来将利用生殖细胞的基因组，对Curtis确定的11种乳腺癌亚型进行更详细的分层，以指导治疗决策，提高预后并加强复发监测。这项研究的成果还有望为寻找个性化癌症免疫疗法提供更多线索，也可能帮助临床医生将来通过简单的血液样本来预测健康人患侵袭性乳腺癌的风险。柯蒂斯说：“我们是从一个大胆的假设出发的。这个领域以前从未以这样的方式思考过肿瘤的起源和演化。我们正在探索其他癌症，通过遗传、获得性因素以及肿瘤免疫共同进化的新视角。”

人类的生命从一个单一的卵细胞开始，然后发展成一个拥有数万亿细胞的人体。为了确保高度复杂的组织和器官的发展能够得到最大程度的保护，胎盘屏障会阻挡病原体和外部物质。Tina Bürki及她在圣加仑Empa的粒子生物相互作用实验室的团队正在研究这种保护机制如何应对纳米颗粒。纳米颗粒存在于许多产品中，同时也随着磨损和燃烧而释放（参见方框）。"我们会通过食物、化妆品或呼吸空气从环境中吸收这些物质," Bürki解释道。有一些纳米颗粒被怀疑可能对子宫内的婴儿造成危害。低出生体重、自闭症和呼吸系统疾病是儿童可能会面临的后果之一。神秘的遥远影响目前尚未完全了解纳米颗粒对尚未出生的婴儿会带来何种影响。“我们知道胎盘屏障可以阻止许多纳米颗粒通过，或者至少可以延缓它们传输到胚胎的速度，” Bürki表示。但即使在胎儿体内没有检测到颗粒，也可能会对胎儿组织造成伤害。Empa团队目前正在深入研究纳米颗粒可能产生的长期影响。该团队与圣加仑州立医院的临床伙伴以及日内瓦大学、阿姆斯特丹大学医学中心和杜塞尔多夫莱布尼茨环境医学研究所的合作伙伴一起，研究二氧化钛或柴油烟等常见纳米颗粒对胎盘功能的影响，以及其潜在对胚胎发育造成的间接危害。因此，这个团队采用了经过全面筛选的人类胎盘，用于计划的剖腹产后。Empa的研究人员表示：“人类胎盘组织是获取有关纳米颗粒运输和影响的有意义结果的唯一方法。母体和胎儿组织的结构、代谢和相互作用是独特的，差异也存在于物种之间。”研究表明，在胎盘组织中存在的纳米颗粒会破坏大量信使物质的生成。这些信使物质会导致胚胎发育出现严重变化，如血管形成的紊乱。这些影响可以通过实验室中使用鸡蛋模型来展现。实际上，鸡蛋中的血管会以极快的速度和高密度生长，以促进胚胎的发育。密集的微血管网络覆盖着蛋壳的内部。与接受纳米颗粒处理的胎盘中信使物质处理的鸡蛋相比，情况完全不同：实验显示，血管系统的密集程度不同，呈现网状结构。健康后果目前研究人员正在研究处理胎盘释放的全部信使物质，即所谓的分泌物时所使用的纳米颗粒。清洁的激素、炎性介质和信号物质对器官系统的形成就如同一个协调完美的交响乐队。目前已经明确，纳米颗粒的存在会破坏胎盘与未出生胎儿之间的交流，并对血管的形成造成损害。但初步研究结果表明，神经系统的发育似乎受影响较少。未来的分析将揭示纳米颗粒可能间接导致哪些其他疾病。“鉴于这些影响可能影响孕妇的健康及儿童的成长，因此在纳米材料的风险评估中应充分考虑这些研究发现，”研究人员指出。圣加仑州立医院作为临床合作伙伴，对这个问题也十分关注。正如来自妇女诊所的Thomas Rduch和Empa的临床研究员所强调的那样：“胎盘健康对胎儿的发育至关重要。因此，准确评估环境污染的风险对孕妇来说极为关键。”

卢修斯版阿达格拉西布作为全球首仿，可以在索托拉西布耐药后，成为患者的潜在替代治疗选择，不仅在疗效方面表现突出，还能显著减轻患者的经济负担。索托拉西布介绍索托拉西布是一种特异性、不可逆的GTP酶蛋白KRAS G12C抑制剂，临床用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者，这些患者需至少接受过一种全身治疗。阿达格拉西布介绍阿达格拉西布由Mirati Therapeutics公司开发，是一种强效的KRAS G12C突变亚型小分子抑制剂，用于治疗转移性或局部晚期非小细胞肺癌。这些患者需至少接受过一次既往治疗，并且其肿瘤具有异常的KRAS G12C基因。阿达格拉西布通过干扰癌细胞的生长来发挥抗肿瘤作用，显示出良好的治疗效果。耐药后使用如同其他靶向治疗药物，索托拉西布在使用过程中也可能出现耐药的情况。面对这种情况，阿达格拉西布凭借其独特的分子结构和药理特性，被认为是索托拉西布耐药后的重要治疗选择。临床研究表明，阿达格拉西布不仅能有效抑制KRAS G12C突变，还在部分索托拉西布耐药病例中显示出良好的临床疗效，表现为疾病控制率的提升和无进展生存期的延长。临床依据根据一项针对KRAS G12C突变晚期实体瘤的研究显示，阿达格拉西布在局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中表现出持久疗效。Shirish M. Gadgeel医学博士在2023年世界肺癌大会上提出的研究结果显示，中位随访26.9个月后，132名患者的中位总生存期（OS）为14.1个月，1年OS率为52.8%，2年OS率为31.3%。在128名可评估患者中，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，1年PFS率为35.0%，2年PFS率为13.9%。疾病控制率为80%，43%的患者出现客观缓解，中位缓解持续时间（DOR）为12.4个月。阿达格拉西布在治疗过程中表现出持久的临床益处，并且没有发现新的安全问题。通过上述信息，可以看出阿达格拉西布在治疗索托拉西布耐药的非小细胞肺癌患者中展现了显著的临床疗效，为这类患者提供了新的治疗希望和选择。

绿叶制药集团宣布，他们的合作伙伴东和药品已向日本厚生劳动省提交了用于治疗轻至中度阿兹海默症相关的利斯的明透皮贴剂（每周2次）的新药上市申请。利斯的明透皮贴剂（每周2次）是基于绿叶制药的透皮释药技术平台自主研发的，采用创新的途径通过皮肤进行给药。这种创新的贴剂剂型是利斯的明，每周使用两次。2020年12月，绿叶制药与东和药品签署协议，授予后者在日本市场独家开发和商业化该产品的权利。这种新药的上市申请是基于东和制药在日本进行的一项治疗阿尔茨海默病相关痴呆症的第三阶段临床试验的中期分析结果。该临床研究已经取得了主要疗效终点。老年痴呆症是一种逐渐减退的神经疾病，会导致记忆和认知功能持续下降。老年痴呆症占所有痴呆症患者的50%至75%。根据日本政府数据显示，到2023年，日本总人口将达到1.25亿，其中65岁及以上的人口占比29.1%。其他数据表明，超过半数的日本老年人患有老年痴呆症，其中大部分是由老年痴呆症引起的。阿尔茨海默病患者在早期可能出现药物管理能力下降的情况，口腔崩片和透皮贴剂被认为是提高用药依从性的有效方法。与市售的日用一次的利斯的明透皮贴剂相比，两周使用一次的利斯的明透皮贴剂可以减少使用频率，有助于患者保持更好的用药依从性。绿叶制药日本市场业务负责人、绿叶生命科学集团（日本）总裁金子清表示：“在日本，与阿尔茨海默病相关的痴呆症患者需求十分巨大且未得到满足。在临床治疗中，患者常常面临用药管理困难、依从性欠佳等问题，这不仅会影响治疗效果，还会给家庭和医疗系统带来沉重的照护和经济负担。我们期待这种便捷的新型药物产品能够尽快投入临床使用，以帮助痴呆症患者和他们的照护者改善生活质量。”绿叶制药正在全球范围内推广和商业化他们独有的透皮贴剂（每周2次）利斯。目前，这款产品已经在多个欧洲国家和中国获得上市批准。除了日本市场外，公司还在东南亚和拉丁美洲地区与当地合作伙伴合作，推进该产品的注册与发展。

免疫疗法是对抗癌症的关键手段之一，其目的在于激发人体免疫系统对抗肿瘤。最新研究显示，消除免疫系统中的特定调节表观遗传过程的酶，会影响树突状细胞的发育，从而增强对抗肿瘤的免疫效力。这一发现也许为免疫疗法带来新的治疗方案。该研究由维也纳医科大学与维也纳综合医院癌症研究中心和综合癌症中心Maria Sibilia教授的Cristiano De Sá Fernandes小组进行，并最近发表在《Cell Reports》上。癌症细胞是人体内的细胞，它们无法按照正常方式生长和分裂，并且丧失了原有的位置和功能。免疫系统难以对抗它们，因为这些细胞本身属于人体内部的一部分，免疫系统难以识别它们。免疫疗法的作用在于帮助患者自身的免疫系统辨识癌细胞，并激发人体的自我防御系统。树突状细胞（DC）是免疫系统中关键的细胞，它们源自前体细胞，并且能够通过改变基因活性而形成不同的亚群。这些亚群在免疫系统中扮演不同的角色。然而，目前尚未了解到染色质中某些表观遗传变化是如何影响树突状细胞的发展的。在这项研究中，研究者抑制了两种调节这种表观遗传过程的酶，以探究这种影响对树突状细胞的成熟和功能有何影响。他们着重研究了特定的 HDAC1 和 HDAC2 两种酶。提升免疫系统反应透过多组数据学分析，即对基因表达和染色体可及性等多种生物学数据的分析，研究专家发现，某些树突状细胞亚群在 HDAC1 缺失的情况下发育受损。这提示 HDAC1 在其发育中扮演着至关重要的角色。缺乏 HDAC1，树突状细胞的免疫反应会改变，从而提升对肿瘤的监测作用。相反，缺少 HDAC2 酶对树突状细胞的发育影响不显著。总之，研究指出消除 HDAC1 会影响部分树突状细胞亚群的发育并改善抗肿瘤免疫能力。这些结果或许为癌症免疫疗法带来新的治疗策略。

最近发表在《自然》杂志上的研究探讨了在第21号染色体长臂上的基因间单倍型。这个单倍型与高安动脉炎、强直性脊柱炎、炎症性肠病和原发性硬化性胆管炎等炎症性疾病独立相关。研究人员进行了功能基因组分析，以更深入地研究这些炎症性疾病的机制。背景全球大约5%的人口受炎症和自身免疫性疾病影响，这些疾病在身体的不同部位产生不同的影响，具有极大的多样性。目前，治疗炎症性肠病、红斑狼疮、银屑病等炎症性疾病的有效方法仍然缺乏，只有少于10%正在进行临床试验的药物被批准使用。炎症性疾病机制的了解不足是导致这些疗法效果不佳的主要原因。然而，随着遗传学的发展和大量基因位置的确定，为研究与疾病发病机制直接相关的基因位置提供了新的途径。识别这些基因位置牵涉的通路为研发专门针对这些通路的药物提供了机会。关于研究在这项研究中，科学家们研究了一些常见疾病的共同机制，目的是找出导致多种炎症疾病易感性的基因变异。他们确定了位于第21染色体长臂(q)上第22位的基因区域(chr21q22)，该区域中包含了决定五种炎症疾病易感性的单倍体型。为了检验这五种疾病的发生机理是否相似，他们进行了定位共分析。他们的假设是，由于这五种炎症性疾病均受免疫介导，所以chr21q22基因区可能与免疫功能相关。本研究假设 chr21q22 基因区的远端增强子在免疫机制中具有功能，并采用染色质免疫沉淀测序技术鉴定活性启动子和增强子。研究人员利用人类单核细胞的定量基因座数据和启动子捕获 Hi-C 技术，对位于 chr21q22 基因区附近的众多基因进行了扫描，以确定哪些基因受到 chr21q22 区域的增强子调控。接着，利用成簇规则的短回文重复序列 (CRISPR)/CRISPR 有关蛋白 9 (Cas9) 系统来验证所识别基因的作用。为了实现这一目的，研究人员借助CRISPR/Cas9系统有选择性地删除了人类单核细胞中的增强子区域，然后将这些经过改动的细胞与炎性配体（如前列腺素 E2 和肿瘤坏死因子，它们分别是促炎脂质和细胞因子）以及 Toll 样受体激动剂 Pam3CSK4 一同培养。接下来会检测所有候选基因的信使核糖核酸（mRNA）表达水平，以确认哪些基因受到chr21q22增强子缺失的影响。随后会利用来自炎症性肠道疾病全基因组关联研究的数据来识别增强子的致病突变。选定的单核苷酸多态性之间存在高度连锁不平衡，所以很难确定致病变异体的增强子。因此，进行大规模并行的基因检测报告有助于筛选大量 DNA 序列以检测增强子的活性。结果研究显示，在chr21q22的基因间区域，存在一个能够增强红细胞转化特异性癌基因2（ETS2）的基因。该基因专门调控人类的炎症性巨噬细胞。研究表明，患病组织中明显观察到受ETS2蛋白调控的基因表达。在炎症性肠道疾病的全基因组关联研究数据中，这些基因也比其他途径更为显著丰富。另外，若在巨噬细胞中过度表达ETS2基因时，会重新观察到涉及chr21q22基因座的五种炎症疾病中的炎症状态，并且会上调各种药物靶点，如白细胞介素23和肿瘤坏死因子。研究人员目前致力于寻找能治疗炎症性疾病的潜在方法。其中一种方法是采用丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂来干扰ETS2信号传导，以达到针对多种细胞因子的目的。然而，这种方式可能会导致多种副作用，因为MEK在其他组织中也扮演着多种角色。因此，研究者认为，可以通过使用靶向蛋白水解的嵌合分子或PROTAC来直接作用于ETS2蛋白，或者利用抗体-药物偶联物有选择性地将MEK抑制剂传递至巨噬细胞，从而避免副作用并有效阻断基于ETS2的炎症反应。结论总的来说，研究表明在 chr21q22 区域，ETS2基因间存在增强，这和五种炎症疾病有关。直接瞄准ETS2蛋白或者有选择性地抑制巨噬细胞中ETS2信号传导的方式，可能是治疗炎症疾病的一种潜在方法。

在最近刊登在《自然医学》期刊上的一项研究中，科研人员对使用双腺相关病毒1（AAV1）-人类听毛蛋白（hOTOF）治疗五名常染色体隐性耳聋9（DFNB9）患儿的安全性和有效性进行了评估。背景全球有数百万人由于OTOF基因异常而导致听力损失，这种异常会引发DFNB9。基因疗法是治疗遗传性耳聋的有效选择，研究发现单侧AAV1-hOTOF基因治疗安全可靠，具有潜在的益处。双耳听力的恢复可能有其他优势，比如可以提升语音感知和声源定位能力。不过，预先存在的对抗AAV中和抗体可能会阻止AAV载体在靶细胞和组织中引发感染，从而减少免疫毒性的发生，同时也会限制再次给药的效果。关于研究本次研究探讨了AAV1-hOTOF基因治疗在DFNB9患者中的安全性和有效性。研究员对316位志愿者进行了资格评估，其中有5名儿童（3男2女）因为双等位基因OTOF基因发生突变导致患有双耳先天性听力障碍。这些志愿者参与了2023年7月14日至11月15日期间的入组。参与者包括那些具有OTOF基因突变，并且双耳听觉脑干反应（ABR）水平≥65 dB。排除标准包括AAV1中和抗体比例>1:2,000，之前有耳科疾病历史，药物滥用史，免疫缺陷或器官移植记录，神经或精神疾病史，以及接受过放射治疗或化疗。在这一次手术中，研究人员将1.50×10^12个AAV1-hOTOF 载体基因组（vg）通过注射方式注入患者双侧耳蜗。双侧注射手术时间是单侧注射的两倍长。他们对前三名患者进行了26周的评估，而对另外两名患者只进行了13周的评估。研究的主要发现是在六周后出现了剂量限制性毒性，而次要目标是安全性（不良事件）和有效性（听觉功能和言语感知）。该研究探讨了双耳治疗对DFNB9患者在嘈杂环境和声源定位中的其他好处。毒性分级是根据《不良事件通用术语标准》第五版（CTCAE V5.0）来确定的。评估包括听觉稳定态反应（ASSR）、听觉脑干反应（ABR）和扭曲产物耳声发射（DPOAE），以了解患者的听觉功能、声源定位和言语理解。研究人员对有意义听觉整合量表（MAIS）、IT-MAIS、听觉能力分类（CAP）和有意义语言使用量表（MUSS）的分数进行了分析。他们用言语清晰度评分（SIR）来测试言语感知水平，并运用父母听力空间和其他质量量表（SSQ-P）分数来评估声源定位能力。研究者在进行AAV1-hOTOF双侧注射前三天开始给予地塞米松静脉注射，持续八天，以缓解炎症。他们利用计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）技术研究了耳朵的结构。他们研究了桑格测序数据，并对 OTOF 基因变体进行了解读。为了基因分型，他们进行了全外显子组测序。他们从参与者身上提取血液样本，测量抗AAV1中和抗体的浓度。干扰素-γ (IFN-γ) 酶联免疫吸附斑点(ELISpot)对AAV1的反应显示血液中存在T细胞反应。结果参与者没有出现药物相关的毒性反应或严重不良事件。研究人员记录到了 36 起不良事件，它们的程度为1或2级，其中最常见的是淋巴细胞计数升高（6起）、和胆固醇水平升高（6起）。他们发现在注射后，耳朵的结构是正常的。所有的病人都恢复了双侧听力。在最初时，右耳（左耳）的平均ABR截至值超过了95分贝。在第26周，第一位患者的截止值恢复为58分贝，第二位患者的截止值为75分贝，第三位患者恢复为55分贝，第四位患者为75分贝，第五位患者为63分贝。经过13周的治疗，5名接受双侧治疗的患者的ABR平均阈值为69分贝。而5名接受单侧治疗的患者的ABR平均阈值超过64分贝。双侧基因治疗患者的平均ASSR阈值为60分贝，而接受1.50 × 10^12vg AAV1-hOTOF治疗的单侧患者的平均ASSR阈值为67分贝。五位患者的口语感知和声源定位能力已经康复。研究小组观察到所有患者的MAIS、IT-MAIS、CAP或MUSS评分均有所提升。经过六周治疗，所有病人都生成了AAV1的中和抗体。受治疗双侧基因的病人中和抗体水平为1:1,215，而单侧治疗的病人中和抗体范围在1:135至1:3,645。研究指出，在接受双侧注射的组别中，中和抗体的数量更多。治疗一周后，没有患者在血液检测中检测到负责携带DNA的阳性结果。进行了六周的AAV1-hOTOF双耳基因治疗后，AAV1外壳肽池的IFN-γ ELISpot检测呈阴性反应。结论根据研究所示，使用AAV1-hOTOF双耳基因治疗DFNB9患者是一个安全和有效的方法。这一研究拓展了治疗选项，并鼓励对因不同基因引起的遗传性耳聋进行基因治疗。