最近，诺华公司宣布其JAK抑制剂药物捷恪卫®（磷酸芦可替尼片）已经被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于新的适应症，可治疗12岁及以上患有慢性移植物抗宿主病（cGVHD）且对糖皮质激素或其他系统治疗无充分反应的患者。早前，芦可替尼已在国内于2023年获批用于治疗12岁及以上急性GVHD（aGVHD）患者，这些患者对糖皮质激素或其他系统治疗反应不佳。2017年，该药物也被批准用于治疗中危或高危的原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化（PPV-MF）或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化（PET-MF）的成年患者，可帮助缓解疾病相关的脾脏肿大或疾病相关症状。造血干细胞移植是许多血液病患者重获新生的希望。然而，30%至70%的接受异基因造血干细胞移植的病人可能会面临慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的风险。捷恪卫®（磷酸芦可替尼片）近期成功获批用于治疗慢性移植物抗宿主病，有望满足临床对治疗激素难治性GVHD药物的迫切需求。这也意味着芦可替尼成为中国首个同时适用于治疗急性和慢性GVHD的药物，将进一步扩大受益群体，使更多中国病患受惠。慢性 GVHD 治疗面临挑战，急需寻求新突破。慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的一个主要并发症，患病率约为30%～70%。cGVHD可能会波及一个或多个器官，主要包括皮肤、眼睛、口腔、肝脏、消化道、肺等，致病表现包括硬皮病、闭塞性细支气管炎、肝脏和皮肤纤维化、靶器官异基因抗体沉积等多器官受损的自身免疫性血管性胶原病的特征。该并发症是allo-HSCT后晚期非复发死亡的重要原因，会严重影响患者的社会功能和生活质量。目前，糖皮质激素仍然是cGVHD的主要治疗药物，但其治疗有效率仅为50%至60%。一些患者可能会发展为对激素难以治疗的cGVHD（SR-cGVHD）。这些患者的预后较差，而长期使用糖皮质激素可能会导致感染、骨质疏松等不良反应，增加不良结果的风险。对于这些患者，临床上有很多未能达到的医疗需求。慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的产生机制复杂，主要的病理生理过程为免疫炎症反应，常见的病理改变是纤维化，Janus激酶1和2(JAK1-JAK2)信号传导在导致炎症、组织损伤的过程中扮演重要角色。利妥昔单抗是JAK1/2抑制剂，通过抑制供体T细胞的繁殖、炎性细胞因子的生成，以及调节性T细胞功能和活性来降低cGVHD的发病率。此外，针对系统性硬化症的临床前研究表明，利妥昔单抗可预防或改善皮肤和肺部纤维化，具有抗纤维化的特性。“卢卡特尼在慢性移植物抗宿主病的新适应症中获得批准。”一项随机、开放性、第三阶段临床研究（REACH3）进行了芦可替尼和当前最佳可用疗法（BAT）在治疗异基因干细胞移植后出现中、重度糖皮质激素难治性或依赖性cGVHD患者（≥12岁）中的疗效比较。研究结果显示，芦可替尼的疗效明显优于BAT。在第24周时，芦可替尼治疗组的总缓解率明显高于BAT组（49.7% vs. 25.6%；P<0.0001），最佳总缓解率也更高（76.4% vs. 60.4%；P=0.0011）。而针对不同受累器官的疗效，芦可替尼治疗组的单个器官缓解率均显著高于对照组，包括下消化道、食道、口腔、皮肤、上消化道、关节和筋膜、眼、肝脏和肺。此外，芦可替尼组患者的症状缓解率也高于对照组（24.2% vs. 11.0%；P=0.0011）。根据患者报告的生活质量量表评分对比结果，第24周时芦可替尼治疗组和BAT组分别有72.6%和54.6%的患者无症状或有轻度症状。三年随访显示，芦可替尼组的中位无失败生存期较BAT组更长（38.4个月 vs. 5.7个月；风险比[HR]=0.361，95% CI：0.268-0.485），12个月的无失败生存率分别为64.0%和28.8%。在安全性方面，两组中3级及以上的不良事件发生率、巨细胞病毒感染和再激活率相似，芦可替尼治疗组没有观察到任何新的安全问题。根据高质量的循证医学证据，欧洲血液骨髓移植学会(EBMT)在2024年的共识中明确将芦可替尼列为首选治疗方案。

主动脉扩张引起的血流异常与血管壁发生炎症和破裂有关。一项由林雪平大学研究人员领导的研究揭示了这一现象。这一发现对于更准确诊断并探索新的方法以评估如主动脉破裂等严重且常致命的并发症的风险具有重要意义。人体的全血约每分钟会循环一次通过心脏。在每次心跳时，心脏将血液泵入主动脉。主动脉在各个部位都可能会发生扩张。目前尚不清楚扩张的原因，但有一种可能性是血管壁的结缔组织变弱。高血压、年龄和遗传因素等都会增加罹患此病的风险。患有主动脉扩张的患者通常没有任何症状。然而，越来越多的患有主动脉扩张的患者被医疗机构发现，通常是偶然发现的。绝大多数动脉扩张患者需要定期接受动脉直径监测，因为直径越大，风险就越高。有时，为了避免急性并发症，医生会实施预防性动脉手术，但可能在动脉扩张到手术阈值之前就发生破裂。同时，很多检查对象的动脉直径却没发生变化。早期发现高风险患者的新方法可能为提供更加个性化和具有成本效益的护理提供帮助。因此，在《欧洲心脏杂志-心血管成像》上发表的这项研究中，研究人员正在探讨了新的方法来了解风险和疾病本身。这项研究的主管、林雪平大学医学图像科学与可视化中心的教授 Petter Dyverfeldt 表示：“我们发现了一些新的发现，这些发现比仅凭主动脉直径判断疾病严重程度更为准确。”当心脏将血液泵送到主动脉时，血液与血管壁之间的摩擦力变得重要。这对一些位于血管壁上并感知血液流向的细胞至关重要。当摩擦力正常时，这些细胞通常是健康的。但是，一旦摩擦力发生明显改变，偏低或产生其他异常情况时，似乎就会向血管壁发送信号，导致血管变得脆弱。人体血液在大血管和心脏中的运行状况可以被测量和呈现出来，这是通过磁共振成像技术实现的，称为4D流MRI。一些医院拥有这种技术，以协助研究人员更好地了解血液流动对血管血壁的影响。在现有研究中，专家进行了这类检测，并评估了血液中多种蛋白质的含量。研究指出，血液流动对主动脉壁的影响与炎症以及结缔组织的生成和分解相关蛋白质之间存在着引人注目的关联。我们注意到，主动脉扩张患者的异常血流动力学可能与炎症增加和结缔组织更新有关，这可能反映了血管壁的病变过程。根据过去研究显示的机制，这一观点似乎是合理的，但我们目前采用磁共振成像和血液样本相结合的方法来证实这些联系，是一种全新的做法，”Filip Hammaréus提到。研究成果加强了之前的研究，同时也带来了新的观点。“我们研究的发现很有趣，血流对主动脉壁的测量结果有影响，而与主动脉直径无关。因此，医疗保健中常用的传统测量方法并不能反映我们研究中发现的异常血流、炎症和血管壁破裂之间的关系。”彼得·戴维飞尔德这样说道。该研究涉及了47位男性和女性参与者，他们参与了瑞典心肺生物影像研究（SCAPIS），并且其主动脉直径超过40毫米。这些参与者被与50名性别和年龄相匹配的对照组进行了比较。

2024年6月7日，刘念教授领导的清华大学生命学院课题组在《自然遗传》杂志上在线发表了题为“LINE-1转录激活遥远基因表达”的研究论文。20世纪50年代，Barbara McClintocks在玉米中首次发现了一类能够在基因组中移动、改变自身位置的DNA序列——转座子，并于1983年荣获诺贝尔生理学或医学奖。人类基因组中约一半的序列由转座子组成，其中，LINE-1（长散布核元件-1，L1）占据着接近17%的基因组序列，是目前唯一在人体内活跃且具有自主逆转录转座能力的转座子。虽然L1在体细胞中通常受到抑制，但在人类和小鼠早期胚胎发育的合子基因组激活（zygotic genome activation，ZGA）过程中表达却瞬间高涨。这不仅表明L1的表达受到极其严格和精确的调控，而且提示L1的表达在关键的生理过程中扮演着重要角色。然而，有关L1表达是如何被调控的，以及L1在基因调控和ZGA中的功能等方面我们知之甚少。2024年6月7日，刘念课题组在《自然遗传》杂志上在线发表了题为“LINE-1反转录转座子激活远程基因表达”研究论文。该研究为首次通过全基因组筛选揭示了L1表达的调控机制，系统性地确认了L1在激活远程基因表达中的广泛作用，并详细阐述了L1转录如何促进早期胚胎中ZGA过程的进行，为深入了解L1在发育和疾病中的生理功能提供了新的视角。刘念课题组专注于逆转录转座子的调控和功能研究。他们先前的研究中，成功识别了影响L1转座的调控因子(Liu等，自然2018)，并指出L1可能充当拓扑结构领域边界(Hong等，分子细胞2024)。进一步实验表明，多个影响L1表达的调控因子与增强子的调控和功能相关，如KMT2D、CTBP1、METTL3、METTL14等，这暗示L1可能具有增强子活性。通过分析全基因组自转录活性调控区测序(STARR-seq)数据，他们发现L1的5’非翻译区(5’ UTR)具有增强子属性，有能力在不受其位置或方向限制的情况下激活基因表达。在针对L1 5’ UTR的CRISPRa/i系统靶向实验中，作者观察到激活L1后，L1直接与遥远的靶基因发生物理接触，同时L1与基因之间的互动增强；在沉黙L1时，L1与基因的接触减弱。为了研究L1在ZGA过程中的功能，研究者首先比较了人类和恒河猴的基因组中L1插入和早期胚胎发育过程中基因表达的差异，发现L1的家族特异性插入可能有助于提升ZGA基因的表达。进一步分析显示，在小鼠中L1的5’ UTR区域富含增强子信号。因此，研究者利用CRISPRa/i和L1 ASO技术在小鼠胚胎干细胞中操纵L1的表达，结果显示L1具有选择性地调控二细胞阶段特异基因的表达。单细胞RNA测序和Hi-C数据表明，在小鼠胚胎发育的早期二细胞阶段，L1开始表达，并直接与次级ZGA基因互动，促进其表达。研究者注射L1 ASO到小鼠合子期胚胎中发现，L1的抑制会影响合子基因组的激活，并导致胚胎在二至四细胞阶段发育停滞。总的来说，这项研究提供了多功能的L1表达调控因子，并发现验证了L1 5' UTR在早期胚胎发育阶段作为增强子，通过转录依赖的方式直接与ZGA基因相互作用并激活其表达。由于L1的活跃转座导致其在人类基因组中持续扩增，因此可能不断增加新的顺式DNA调控元件，从而影响多种人类疾病和发育过程。这项研究为研究L1的调控网络提供了丰富的资源，揭示了L1表达调控的复杂性和多样性；解释了为何L1在胚胎发育过程中被激活，并为我们提供了新的视角来理解L1在基因组中的功能。本文的通讯作者是清华大学生命科学学院和清华-北大生命科学联合中心的刘念副教授。文章的第一作者包括清华大学生命科学学院2019级博士生李秀峰，博士后别路垚，CLS项目2016级博士生王洋（已毕业），博士后洪雅强。研究受到了清华大学生命科学学院的颉伟教授、孟安明教授、郗乔然副教授，以及清华大学医学院的沈晓骅教授，清华大学生命学院实验动物中心的常在和张静的大力协助。支持来自清华-北大生命科学联合中心、北京生物结构前沿研究中心、国家重点研发计划、国家自然科学基金、清华大学自主科研计划，以及本源公益基金等。

6月6日是第29个全国“爱眼日”，国家老年大学联合河南、江西、云南、上海、宁波等十余家教育单位，共同开展“国家老年大学2024年健康科普系列活动——关注眼健康”。活动主题为“呵护老人眼健康，十座城市万人同行”，线上举办全视觉眼健康讲座，针对老年学员；线下邀请多位公立三甲医院眼科专家到老年大学进行科普义诊，与学员面对面交流眼健康问题，全面提升学员的健康素养和主动健康能力，营造爱眼护眼的良好氛围。活动现场，北京大学第三医院眼科主任医师齐虹教授接受新京报记者的采访，就老年人关注的白内障、老花眼的相关诊疗问题进行了答疑解惑。有些老年人同时遭受老花眼和白内障的困扰。作为感知外界的重要媒介，眼睛健康是参与老年大学学习的重要前提。例如，阅读诗词时需要清晰看见文字，在线学习需看到电脑屏幕，学习舞蹈时也要观察老师的动作示范。但是，中华医学会眼科学分会的调查显示，我国60-89岁人群患白内障的比例约为80％，一般人在38岁以后就会出现老花眼问题。国家老年大学的数据显示，学员的平均年龄均在50岁以上，绝大多数学员都正面临或已经经历老花眼和白内障的双重困扰。随着眼睛用途增加，齐虹教授指出，白内障和老花眼将显著损害视觉体验，影响近、中、远距离视觉。例如，阅读近距离文字会模糊，弹琴难以分辨黑白键，点菜时难以看清菜单，远处风景显得模糊。这些问题不仅会妨碍学习、生活和娱乐活动，还可能增加跌倒风险，甚至影响心理健康。鉴此，建议40岁后定期进行眼部健康检查，全面监测视力、眼压、眼底、眼轴、视野等，如有问题应及时就医，早发现、早治疗。在活动现场，齐虹教授团队为国家老年大学的学员提供专业检查服务，包括远视、近视和散光测试，以及真彩高清眼底拍照等，帮助学员了解个人眼部状况并解答疑问。摒除这些对眼睛的错误认识。针对老龄大学的学生来说，良好的视力不仅是进行学习所急需的，也是追求高品质生活的关键基础。因此，他们在面对白内障、老花眼等眼部问题时，渴望恢复视力的愿望非常迫切。然而，互联网信息五花八门，老年人相对于年轻人来说辨识虚假信息的能力较差，因此更容易陷入治疗误区，从而延误病情，给眼睛带来更大危害。此外，对白内障的治疗方面，公众普遍存在“药物是否能够彻底治愈白内障”、“眼药水是否对白内障有缓解作用”等疑问。齐虹教授还就眼病防治误区方面，专注于白内障和老花眼的治疗方式进行了科普。许多患者在面对眼疾时往往陷入“等待、忍耐、恐惧”的误区。事实上，白内障在发展过程中很容易引发闭角性青光眼的急性发作，对眼部健康构成更大威胁。因此，尽早进行治疗至关重要。齐虹教授指出，目前白内障的治疗领域尚未有明显有效的药物，唯有通过手术去除混浊的晶状体，并植入全新的人工晶状体来解决问题。老花眼不仅可以借助老花眼镜，还可通过白内障手术一体化解决。此外，老花眼高风险人群，如老花发作早、眼轴较短、前房较浅的患者，在必要时也可进行透明晶状体置换手术，及时改善视力状况。白内障手术中应该怎样选择人工晶状体？齐虹教授指出，眼科技术在不断创新，现在有单焦点、多焦点、全视觉三焦点、散光矫正等多种类型的人工晶状体可选。每位患者都应根据眼部状况、度数、用眼习惯来选择合适的人工晶状体，考虑因素包括职业和日常用眼需求，是否需要矫正老花眼、近视、散光，术后是否想做摘镜手术等。医患应充分沟通后才能找到最合适的解决方案。连续两年举办全视觉老视健康科普行动，是国家老年大学服务人口老龄化、健康中国等国家战略的积极实践，未来，国家老年大学还将深入开展更广泛的健康科普活动，助力健康老龄化事业长远发展。“希望此次活动能够全方位提升老年学员对白内障、老花眼等高发症状的认知，满足他们在眼健康方面的学习需求，全面提升眼健康素养与主动健康能力，为实现健康老龄化保驾护航。”国家开放大学（国家老年大学）党委副书记、纪委书记刘璇璇表示。

根据最新一期的《微生物组》杂志报道，丹麦奥胡斯大学的研究人员在格陵兰冰盖上发现了一种巨型病毒。该病毒栖息在以微藻为主的冰雪表面。研究人员相信，这种巨型病毒通过食用雪藻，间接减缓了冰的融化。病毒通常比细菌小得多。普通病毒的大小约为20到200纳米，而细菌的大小为2到3微米。可以这样说，普通病毒的尺寸大约是细菌的千分之一。巨型病毒的尺寸可增长至2.5微米，比大多数细菌都要大。它们不仅体型巨大，基因组也比普通病毒要庞大得多。感染细菌的噬菌体所含有的碱基数量在10万到20万之间，而巨型病毒的碱基数约为250万。1981年，人们首次在海洋中发现了巨型病毒。这种病毒主要侵袭海洋中的绿藻。随后，科研人员在陆地土壤以及人体内也发现了这种巨型病毒。研究人员在奥胡斯大学表示，他们首次发现巨型病毒存在于主要由微藻覆盖的冰雪表面。每年春天，北极在经历数月的黑暗后，终于见到太阳升起，万物重新苏醒。然而，春日的阳光唤醒的不仅仅是动物。冰面上休眠的藻类也会在春天开始繁衍，导致广泛的冰面变黑。一旦冰面变黑，反射太阳光的能力将减弱，进而加速冰的融化。这种融化加剧了全球变暖的现象。最近发现的巨型病毒以雪藻为食，可能成为一种自然的藻类控制机制。

最近，哈尔滨医科大学附属第一医院普外科的孙备教授团队与中国科学院长春应用化学研究所的马平安研究员团队合作，成功开发出一种针对双重抑制葡萄糖和谷氨酰胺摄取诱导胰腺癌细胞焦亡的纳米药物。相关研究成果发表在《美国化学会志》国际期刊上，并且获得该期刊封面文章的荣誉。胰腺癌是消化系统中最凶恶的肿瘤，现有治疗方法效果有限。研究表明，胰腺癌细胞对葡萄糖和谷氨酰胺依赖性极高，且具有“成瘾性”。破坏这种成瘾可能使得胰腺癌细胞失去生存基础。人血白蛋白纳米颗粒作为血浆中含量最丰富的物质之一，具有毒性低、稳定性高、易加工等优点，常被用作药物传递工具。其中，结合白蛋白的紫杉醇已被纳入临床指南，成为胰腺癌治疗的首选药物。目前，诱导细胞焦亡的葡萄糖饥饿疗法主要采用葡萄糖氧化酶，但此法需氧气参与，而胰腺癌缺血缺氧，因此疗效受限。研究团队利用生物信息学方法，确定了胰腺癌中两个重要的转运蛋白GLUT1和ASCT2分别调控葡萄糖和谷氨酰胺摄取。团队采用人血白蛋白纳米颗粒，通过自组装制备了传递这些转运蛋白抑制剂的纳米药物。这种纳米药物释放出特异性抑制剂，有效阻止了胰腺癌细胞摄取葡萄糖和谷氨酰胺，导致肿瘤细胞缺乏营养并加剧了氧化应激。抑制谷氨酰胺还妨碍了谷胱甘肽的合成，加剧了氧化应激反应。这两者协同作用，增加了活性氧水平，最终诱导了胰腺癌细胞焦亡。实验结果表明，该纳米药物在体内外均表现出良好的抗癌效果，并降低了胰腺癌标志物糖类抗原19-9的水平。细胞凋亡会释放免疫原性物质，从而激活免疫细胞，为胰腺癌免疫疗法提供新的方向。另外，糖类抗原19-9是胰腺癌细胞上高表达的糖蛋白，已被美国FDA批准作为胰腺癌的诊断标记物，被广泛应用于该癌症的诊断、预后评估和治疗效果监测。有关研究首次使用糖类抗原19-9来评估纳米材料对胰腺癌治疗的效果，更符合临床需求。专家们的评价显示，这项研究揭示了双重饥饿对胰腺癌细胞焦亡的影响途径，同时还提出了一种有效的策略，可以构建针对肿瘤代谢的靶向治疗纳米药物。这为未来纳米抗癌药物的设计奠定了重要基础，也展示了人类克服胰腺癌这一难题的希望。

恒瑞医药陷入了一场涉及多国监管的风波。在位於連雲港的生產基地，當其在年初接受FDA的例行檢查時，發現了一系列與CMC相關的問題。在海外药品上市申请方面，CMC问题并不稀奇，所以没必要太过惊讶。恒瑞医药还表示，已经提交了针对检查发现的缺陷的整改答复和完成情况跟踪报告。然而，恒瑞医药的经历也在一定程度上提醒国内药企，需要在CMC领域有更出色的表现。毕竟，不仅恒瑞医药，诸如科济药业等国内药企，因CMC问题而遭遇上市和临床方面的困难。医药产业的各个环节非常繁杂，不仅需要快速研发，还要考验临床试验、数据分析以及注册申报、产业化等多个步骤，每个环节都关系到成功与失败。木桶装水取决于最短的那块木板。需要注意的是，恒瑞医药的问题不只是在药品安全方面存在核心问题，还牵涉到企业试图隐藏关键生产记录的不当行为。这也引起了市场的关注。显而易见，对于所有希望走向国际舞台的国内药企来说，除了在临床领域全力以赴外，也需要在合规方面持续努力。八个重点问题在药品制造的复杂流程中，CMC起着重要作用，包括从改善生产工艺、控制杂质、设定质量标准到研究稳定性等多方面，是保证药品安全性和功效性的关键。考虑到其重要性，CMC合规性自然成为包括FDA在内的全球监管机构重点审查的焦点。根据数据显示，FDA在2008年至2017年间的所有回应函中，总共提出了644个具体问题，其中涉及CMC的问题最为普遍，共有125次，占总问题数量的30.4%。可以看出，涉及CMC的问题所占比例显著，凸显了该环节存在普遍性和严重性的潜在问题。随着国际化进程加快，国内药企需要迈过更高门槛，因为他们面临着更加严格的海外监管要求。恒瑞医药的遭遇是一个引以为戒的案例。2024年1月8日至16日，美国食品药品监督管理局对恒瑞医药在江苏连云港的工厂进行了全面检查。随后发布的报告指出，该公司面临一系列在CMC和GMP方面的合规挑战。举例来说，美国食品药品监督管理局指出恒瑞医药在废弃物处理区域中等待销毁的注射药品没有得到妥善的安全保管。恒瑞医药由于没有建立完善的灭菌流程来防止微生物污染，并且未能有效控制环境污染物，也同样受到FDA的指责。在检查中，美国食品药品监督管理局的调查人员发现存放大量已通过验收的注射药品托盘的仓库地面上有大量积水，并且空调冷凝器周围出现了类似黑霉的生长。根据美国食品药品监督管理局的档案，恒瑞医药主要存在以下八个问题。事实上，恒瑞医药寄予厚望的双艾组合，在美国上市时遇到了困难，主要是因为CMC问题。尽管恒瑞医药表示，双艾组合并非此次FDA提出问题的原因，但CMC问题依然需要引起我们的警觉。最严重的“疏漏”必须指出的是，恒瑞医药所面临的一些问题可能不仅仅局限于医药领域通常面对的问题。在接受FDA的审查时，恒瑞医药所面临的最主要问题是未能及时向授权人员提供药品生产相关记录，这可能是最明显的疏忽之一。在美国食品药品监督管理局对恒瑞医药进行现场审核时，要求检查团队前往办公废纸丢弃区，这个区域离他们不远。然而，在这个过程中，发生了引起注意的异常事件：当提出查看要求时，一名公司员工立即拿起手机开始通话，可能是在警示内部。在完成任务后，团队并没有回走原来的路线，而是被引导绕行到公司外围，经过侧门，穿过街道直到到达正门，这个多走的路无疑增加了距离。当检查人员走向设施外的垃圾箱时，他们看到一位女员工匆忙地把文件扔进了垃圾箱。周围有两三人在旁看着，其中两人站在副驾驶一侧车门前。另外，检查人员还发现有一人急匆匆地将看似被撕碎的文件从身前搬到身后藏匿起来。随后，他们在现场发现了一堆厚约8英寸的数据资料，这些资料是由质量控制实验室产生的并被遗弃在那里。这些发现和其他观察结果显示出，恒瑞医药在提供药品生产记录方面存在问题，严重阻碍了检查工作的顺利进行。特别重要的是，随后的调查证实，这些被抛弃的文件中包含的批次记录、验证报告和变更控制记录与公司存档的正式记录存在不一致之处。FDA将这些行为视为蓄意阻碍检查过程，试图以隐蔽的方式干扰审查，但最终却无法躲过FDA严格的监管。恒瑞医药不慎销毁证据，被FDA意外查获。恒瑞医药的启示根据FDA的纪录，恒瑞医药不是唯一一家试图销毁证据的制造商。去年，印度Intas公司在收到FDA的五项观察警告信后也面临相似情况。该警告是因为监管机构在楼梯间以及工厂外的一辆卡车里发现了装满撕碎并丢弃生产文件的塑料袋。更为尴尬的是，FDA人员发现Intas公司一名分析员正在将生产记录浸泡在醋酸中后销毁于垃圾桶中。很显然，Intas公司的所作所为更加糟糕。然而，在当前医药全球化背景下，我们不能将自己与他人作比较，因为这不是我们追求的目标。相反，这是推动行业标准提升，促进产业自我革新的绝佳机会。医疗行业对于人类健康和生命安全至关重要，企业的存活和发展基于质量和诚信。在应对监管机构的严格规定时，药企应将其看作是推动自身发展和流程优化的动力，而不仅仅是合规的负担。从产业的角度来看，每一次的监管挑战都是对药企的责任和专业水平的考验。随着全球监管机构审查愈发严格，以及公众对药品安全广泛关注，恒瑞医药和其他国内药企应该将之视为发展机遇，加强内部管理，确保研发、生产、销售等各个环节的透明度和合规性。这是确保医药行业信誉、保障患者生命健康的基础，也是关乎企业长期发展的重要因素。在全球化的背景下，制药公司需要跳出单纯的市场竞争思维，努力构建一个以质量和诚信为核心价值观的生态系统。只有那些专注于提升、遵守高标准的企业，才能在全球医药领域中赢得应有的尊重和地位。就像海外媒体所报道的一样，当FDA来检查制药厂时，最好与他们合作。这不仅是对监管机构的尊重，也是对企业声誉和患者安全的责任表现。

新药正在受到意料之外的力量压力。在A股近500家药企中，只有两家的营收达到了千亿元的水平。截至2023年，上海医药以2603亿元的营收在A股医药行业排名第一。这家巨头在短短一个半月内连续终止了7个新药研发项目，研发投入高达4.37亿元被视为无效投入。上海医药在左手切断管道的同时，表明中国创新药同质化产能过剩的问题仍在持续解决中；右手则积极拥抱跨国药企，通过药品合约推广服务业务实现收入快速增长，展现引进创新药物的势头日益强劲。作为中国最大的进口药品代理商，上海医药是我们了解进口创新药市场状况的重要渠道。跨国公司在中国新药市场长期保持主导地位，这是先发优势和临床效益共同作用的市场结果，是合理的。然而，在中国，医药合同制造组织和创新药面临分离的威胁之际，跨国公司正在透过上海医药和华润医药这两家医药基础设施运营商，掌控全国医药供应链的命脉，以加速扩大其在中国的市场份额。1、左手砍管线2024年的1至4月，全国基本医疗保险基金（包括生育保险）的总支出是7169.71亿元，较去年同期下降了9.8%。其中，职工基本医疗保险基金（含生育保险）的支出为3865.42亿元，同比减少了23.2%。截至2024年6月7日，港股创新药指数2023年/2024年的跌幅分别是19.33%/21.80%。在65家通过港股18A通道上市的生物科技企业中，有15家市值跌破10亿港币，而31家市值跌破20亿港币。在这个行业环境中，淘汰低效率的管道变得越来越常见，但大多数生物技术公司选择保密行动。在信息披露方面，它们应该向那些资深的国有企业学习。2023年，上海医药的净利润达到了376.8亿元，现金储备总额为407亿元。该公司成功削减了7个产品线，而且没有造成实质影响。作为医药行业的巨头，上海医药对终端市场有着深刻的了解。它对于哪些产能过剩进行了批量化的止损操作，为创新药企合理分配研发资源提供了有益的启示。I010（EGFR-TKI）：用于治疗非小细胞肺癌，于2016年11月获批开始进行临床试验，目前正在进行I期临床试验的尾声阶段，总投入研发经费达4759.90万元。B002（HER2单抗）用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌，同时也可作为新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的选择。该药在2017年9月获得批准进行临床试验，目前处于I期临床试验的收尾阶段，研发资金累计投入13279.03万元。B003（HER2ADC）：适用于治疗HER2阳性的局部晚期或转移性乳腺癌，已于2018年1月获批开展临床试验，目前正处于II期临床试验的招募阶段，研发累计投入14135.93万元。B001（CD20单抗）：用于治疗CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤，已于2016年8月获准进行临床试验，目前正处于I期临床试验的结束阶段。累计研发投入为6466.68万元，计划终止针对B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的治疗临床开发。B001-A（CD20单克隆抗体）：计划用于治疗多发性硬化症（MS），已于2021年6月获批开展临床试验，但随后未继续进行临床研究。本次决定终止针对MS的临床开发，并总计投入研发款项达593.46万元。I022（CDK4/6 抑制剂）：与来曲唑联合使用，用于一线治疗乳腺癌，于 2020 年 5 月获批进行临床试验，目前处在II期临床试验的结束阶段，累计研发投入为 699.37 万元。其他适应症的临床试验和后续开发仍在正常进行中。I022-K（CDK4/6抑制剂）是用来治疗晚期实体瘤（KRAS突变）的药物，已于2021年8月获批进行临床试验，目前正处于I期临床试验的收尾阶段，总研发投入金额达3699.90万元。作为一个国有企业，上海医药处于医药商业领域，却缺乏创新的基因。在选择了7个已经被竞争激烈的靶点进行立项后，再加上临床开发效率非常低，如今已经变成了废品。砍斷供應線的大刀也許還未落下。上海醫藥與俄羅斯BIOCAD公司合資成立的上藥博康企業，引進了首批6款生物製劑產品，其中PD-1單克隆抗體（BCD-100）已被適應於宮頸癌和非小細胞肺癌的臨床III期研究中，並持續至2021年。2023年，浙江省药品采购平台的前15名药品入库金额排名。2、右臂抱住 MNC公司2016年，47岁的周军被任命为上海医药董事长，他感慨地说：“平静的时代已经终结，汹涌的大时代正在开启。”2017年，上海医药以5.57亿美元收购了康德乐，这家美资医药流通企业在中国经营了近15年，随后成为了中国最大的进口药品代理商。2018年，公司获得了15个新药（包括K药、O药）的进口总代理资格，2019年再获得了17个重量级新药（包括达可替尼片、培塞利珠单抗、阿利西尤单抗）在国内的独家代理权。到2023年，公司将引进29种进口总代理药品。2023年11月6日，上海医药与赛诺菲签署了中国战略合作备忘录，涉及超过20种产品在重点疾病领域，合同金额超过50亿，是医药产业中规模最大、范围最广、程度最深的合作之一，开启了中国商业营销服务的新时代。周军在2023年11月18日宣布辞职后即淡出公众视野，随后接受了调查。2023年11月，上海医药与卫材达成了规模为15亿的战略合作，其中包括了仑卡奈单抗等进口药品。仑卡奈单抗是首个在过去20年中获得FDA完全批准的AD新药。自2024年以来，上药控股已成功与优时比、康维德、沃特世达成战略合作协议，并与默沙东进行高级别交流，合作产品领域和客户拓展步伐加快。上海医药与拜耳自2016年起合作探索跨国药企在中国的CSO业务模式。到2023年，药品CSO合约推广业务销售额约为29亿元，同比增长约50%。2024年第一季度，药品CSO合约推广业务销售额大约为17亿元，同比增长约128%，合作产品数量超过60个，团队成员达到1608人。跨国公司研发新药正在利用CSO加速进入中国市场，逐步将市场推广从成熟产品内部合作扩展到外部合作推广。2023年，华润医药作为另一家医药行业领军企业，其进口业务销售收入达到141亿元，较去年同期增长8%。该公司新增引进了14种进口产品，其中包括治疗斑秃的一类重要新药辉瑞利特昔替尼（乐复诺）。从多国跨国公司在中国市场的销售数据来看，他们也处于扩张阶段。2023年，阿斯利康、默沙东、拜耳、赛诺菲、罗氏、诺华、诺和诺德、礼来等8家跨国制药公司在中国市场的总收入约为300亿美元，其中默沙东、诺华、诺和诺德和礼来均实现了两位数的增长。不论是否考虑到新药的竞争力，跨国公司在中国的销售渠道优势也是非常显著的。每年，浙江都会公布医药采购平台中药品入库金额的排名，截至2023年，前15名中有13家来自外资公司。进入紧张的2024年，跨国公司仍然表现强劲。2024年第一季度，阿斯利康在中国区实现了营收17.48亿美元，同比增长13%，在新兴市场表现突出。而诺华在同一时期中国市场收入达10亿美元，同比增长31%。这主要归功于诺欣妥在高血压领域市场份额的增加，以及可善挺在中国市场成为IL-17抑制剂领先原研药。此外，抗癌药凯丽隆被纳入国家医保目录，实现了高增长。诺华还计划在中国建设用于生产放射性配体疗法（RLT）Pluvicto和Luthathera的设施。在2025年之前，新型降脂药乐可为预计会持续在自费市场蓬勃发展，直至进入医保。根据IQVIA艾昆纬发布的2024年第一季度中国医院药品市场数据显示，外资药企的销售额同比增长了2.0%，本土药企的销售额同比下降了2.7%；中成药继续在各主要治疗领域占据第一位置，销售额同比增速为1.3%；在医院用药销售排名前十的产品中，有6款产品来自外资药企。

最近在一个CXO交流群中，盐酸美金刚片、帕瑞昔布钠注射剂、奥美拉挫纳注射剂这些仿制药的批准文号现在都标价三四百万成本，但已连续半年无人问津，几乎都被留给CRO或B证公司。“如果再无人问津，价格可能会下调。”该情况表明，一个市场规模曾一度达到千亿美元、拥有1000多家仿制药CRO公司的行业正进入衰退和淘汰的阶段。审批文件交易在一定程度上决定了仿制药CRO行业的生存和发展。随着集中采购的常态化，政策由独家中标转为降价竞争，导致全国市场的药企增加，利润普遍下降。这就意味着，持有B证的医药代理商，即使参与了集中采购，回报率也大幅降低。特别是在B证供应受限之后，办理B证的成本大幅上涨。由于利润减少，许多代理商选择注销B证，导致购买批文的需求急剧下降，这使得作为乙方的仿制药CRO公司陷入困境——项目无法立足，批文价格持续下滑。仿制药CRO的兴盛时期仅维持了短短8年。自2016年开始执行的仿制药一致性评价政策推动了仿制药CRO市场规模达到1500亿（国金证券测算）。此后，新出台的药品上市许可持有人制度（MAH）和药品集采制度赋予了众多医药代理商B证，为仿制药CRO行业注入了新的动能。仿制药CRO的模式已经不再仅限于为药企提供技术服务。一些公司选择自行发起项目，成为首家仿制药企，然后将批件出售给那些持有B证、希望进入集采的医药代理商。也有少数CRO在获得B证后，自身转型成为一家仿制药企。受政策优惠影响，仿制药CRO公司数量疯狂增长，导致技术服务价格极度竞争激烈。2019年药学服务价格高达四五百万元，但到了2023年已降至200万元。BE服务曾达到500万元的高峰，但在2023年已降至一半。药企项目开标时，近七八家仿制药CRO公司齐心竞标，导致价格下滑。多位专业人士一致认为，仿制药CRO公司服务的价格战，已于2023年陷入僵局，走向低价竞争的死胡同。低价竞争的结果就是自己被淘汰。一位仿制药企业的研发人员表示，“CRO只以批准为唯一目标，小规模生产工艺不稳定，成本太高。甲方最为无法忍受的是高产量的复制，造成了大量同类竞争对手的出现。”因此，作为购买方的仿制药公司重新启动内部研发工作，不再寻求外部代理。即使是领先的CRO公司，也面临着业务增长受限，现金流普遍下降的挑战。那些相对较小且不知名的CRO公司受到领先CRO公司向下委托订单的影响，处境更加不稳定。多家CRO公司在2024年宣布终止进行IPO的计划，其中包括诺康达、瑞一医药、皓天科技等。淘汰与整合是该行业不可避免的未来发展方向。1、在一致性评价的前提下，仿制药的CRO行业有很大的发展空间。2015年，随着中国药品审批制度改革的开启，仿制药CRO行业迎来了新的发展机遇。中国国家药品监督管理局在今年的7月22日发布了一项通告，关于开展药物临床试验数据自查核查工作。根据公告，对于当年涉及临床核查的1622种药品来说，未通过率已超过74%。根据一篇发表于2016年的《21世纪经济报道》文章，CFDA在2008年曾组织了一次摸底抽查，选择了一些国产仿制药和原研药进行体外溶出试验比较，结果显示国产仿制药没有一种达到合格标准。在药品质量问题上，医药行业已司空见惯。然而，“722数据核查风暴”正从监管层面揭开了中国临床试验造假的深层问题，这让整个医药行业为之一振。在展开临床试验数据自查核查工作的同时，仿制药一致性评价已成为国家改进药品质量的“必杀技”。同一年，《有关展开仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》规定，国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前核准上市的化学药品仿制药口服固体剂型，必须在2018年底前进行一致性评价。首批需要进行一致性评价的国家基本药物目录共涉及289种产品，1.7万个核准文号，以及1800多家企业。进行一项完整的“一致性评价工作流程”，包括选择和购买参比制剂、进行全面的体外比较研究、完成生物等效性试验，以及进行各项检验核查和技术审评审批，总共约需要26到32个月的时间。在2018年底之前，这么多药物需要进行一致性评价工作，导致许多仿制药企业的研发人员紧张不堪。一位参与中国仿制药CRO行业发展的研发人员表示，除了审查压力外，许多仿制药企业都认为一旦通过一致性评价就能盈利。然而，他们后来发现，在有限的竞争中才能实现盈利。竞争激烈时，利润也难以维持。无论是主动还是被动，药企完成一致性评价后，只有在竞争有限的情况下才能盈利。在这种情况下，技术外包公司，如仿制药CRO，就忽然间接手临床前药物研究和生物等效性试验等业务需求激增。据国信证券大胆预言，如果假设药学评价的最高成本为200万元，BE评价的平均成本为300万元，那么一个仿制药制剂的评价成本会达到500万元，一致性评价在理论上可能达到1500亿元的市场规模。据东吴证券研究所的研究报告显示，考虑到仿制药一致性评价市场的大小、竞争情况、企业策略、参比制剂和BE资源等因素，预计2018年CRO市场规模将超过200亿元；随着一致性评价范围的扩大，预计2018年之后CRO市场可能达到535亿元。仿制药CRO公司数量迅速增加。在2015年，能够进行一致性评价工作的CRO大约有200多家。到了2018年，CRO公司的数量增长到了1000多家。服务价格也水涨船高，临床前药学服务的价格轻松能达到两三百万。生物等效性研究（BE）的费用从2008年左右的30万以内，增长至2016年的300多万，最高时能达到500万。自2018年起，国家采购将“一致性评价”列为药企参与集中采购的条件之一，并且允许通过一致性评价的仿制药与原研药进行公平竞争。因此，仿制药企对一致性评价的需求进一步上升。据数据显示，通过一致性评价的仿制药数量已从2018年的152个迅速增长至2022年的1815个。2、在MAH制度下，仿制药CRO迎来了新的机遇。2019年12月1日，全国正式推广MAH制度，这为仿制药CRO带来了更多的发展机遇。在MAH制度出台之前，药品上市许可和生产许可之间一直存在捆绑。MAH即药品上市许可持有人制度，允许上市许可和生产许可解耦，旨在促进创新药研发。在这一制度下，即使缺乏GMP工厂，CRO、CSO、原料药企等也可成为药品上市许可持有人。在2022年的“MAH制度推动制药产业变革与发展”主题会议上，一组数据显示，截至2022年4月，我国共有8781张药品生产许可证，其中MAH持有者获得的B证有1062张。新获得B证的企业有502家，涵盖研发型企业、原料药企业、药品销售企业、以及业外投资企业，其中药品销售企业占大多数。药品集中采购使医药销售公司的利润被压缩，但MAH制度的引入为它们提供了以轻装上阵成为“药企”的机会。获得B证后，它们可以委托CRO进行研发，再委托CMO进行生产。一旦药品在集中采购中获标，就能分享全国市场。CRO的客户群体已经从以前的仿制药生产企业扩大到了持有MAH的主体，主要是持有B证的药品销售代理公司。因为CSO公司在研发方面几乎一无所知，CRO公司在项目启动和审批阶段扮演了关键主导角色。一些头部仿制药CRO看到了这一商机，它们将注意力集中在自主研发上，项目获得CDE认可后，以三至五倍成本价卖给医药销售公司或制药企业。利润相当可观，其他仿制药CRO纷纷开始效仿。海纳医药特别强调在其上市招股书中，其经营模式与传统CXO（医药外包）行业不同，“委托什么、研发什么”，公司发展了自主研发成果转化的独特路径，可将自主研发产品转化为阶段成果或将药品上市许可直接转让给客户，形成“CXO+MAH”模式（MAH：药品上市许可持有人制度），实现“研发一批、转化一批”的目标。

研发抗肿瘤药物是一项艰巨的任务，而研发治疗胃癌的药物则更加具有挑战性。近年来，治疗晚期胃癌的方法不断增加，但患者整体生存时间的改善仍有很大的提升空间。同时，在这个领域仍存在一些未解决的问题。在CLDN18.2阳性的患者中，一个重要的未解之谜就是关于CLDN18.2单克隆抗体和免疫治疗的使用顺序究竟如何。当然，在目前肿瘤治疗迅速进展的情况下，这些未知情况终将过去。在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，创胜集团发布了TST001三联疗法的临床数据，或许预示着上述未知情况可能得到揭晓。根据数据，不管是与Z药或O药一起进行化疗相比，还是与O药一起进行化疗相比，“TST001+O药+化疗”这种三种联合疗法都可能明显增加临床效果。尽管上述比较并非“一一对照”，但极具积极性的数据可能证明一点，TST001有可能重新定义CLDN18.2阳性、HER2阴性胃或食道结合部腺癌患者的一线治疗标准。揭开悬念?虽然Z药还在等待FDA的批准，但其所带来的“悬念”已经逐渐显露。根据GLOW试验结果显示，无论PD-L1表达水平如何，将Z药和CAPOX联合使用可以将CLDN18.2阳性患者的PFS（无进展生存期）从6.80个月延长至8.21个月。在CLDN18.2呈阳性的病人群体中，这个数字大致与O药和化疗联合治疗的效果相当。参考CheckMate-649的研究，纳武利单抗与化疗联合治疗的中位无进展生存时间为7.7个月，与Z药物的联合应用结果相似。因此，针对CLDN18.2呈阳性的患者，如何选择治疗方案的顺序成为一个值得探讨的问题。此外，医学界还广泛关注一个关键议题：通过联合化疗、靶向治疗和免疫治疗这三项手段，是否能够超越单独进行靶向治疗与化疗或免疫治疗与化疗的疗效？最新数据显示TST001三联疗法的效果，为纠纷提供了有力支持，预示着问题或将迎来解决。根据具体数据显示，对于CLDN18.2高或中度表达的患者来说，无论PD-L1表达情况如何，在采用“TST001+O药+化疗”的组合疗法后，中位PFS达到12.6个月，明显超过目前治疗方案的平均值。此外，根据更全面和稳定的统计指标风险比（HR）来看，将CLDN18.2表达极低或不表达的患者群体作为替代参照组，对于高/中表达的患者来说，TST001三联疗法的优势得到了更多数据支持。根据分析结果显示，接受三联疗法的CLDN18.2高/中表达的患者群体与疾病进展或死亡风险较低表达或无表达的患者相比，降低了56%的风险，其风险比(HR)仅为0.443。若将CLDN18.2低表达患者并入分析，即CLDN18.2高中低度表达的患者相较于极低表达或无表达的患者，降低了44%的疾病进展或死亡风险，HR为0.56。通过对比，GLOW实验中Z药与其他治疗方案PFS的相对风险为0.687，而Checkmate-649研究中的对应数值为0.77。可以看出，TST001三联疗法在降低疾病进展风险、增加临床效益方面展示出更为显著的优势，进一步凸显了该疗法在改善患者预后方面的潜在价值。需要注意的是，在CheckMate649中，PDL1CPS<5的人群接受O药时获益有限，同时O药结合化疗的中位PFS为7.5个月，风险比仅为0.93。而在该研究中，CPS<5，CLDN18.2高/中表达的患者群体中位PFS同样达到12.6个月，验证了临床前研究中TST001治疗可提高PDL1的表达，与免疫检查点抑制剂联合具有协同增效。因此，不论CPS的表达情况如何，三联疗法都可能为患者带来相同的益处，成为最佳治疗选择。尽管TST001三联疗法显示出惊人的效果，给人留下了深刻印象，但与GLOW试验进行详细对比后，发现TST001实际上的战斗力可能还被低估了。由于GLOW实验将CLDN18.2阳性定义为表达量超过75％，大约占据所有胃癌患者的38％；在Z药的FAST试验二期中，CLDN18.2表达较低的患者没有得到益处，中位PFS仅为4.3个月。在TST001三联疗法研究中，高表达CLDN18.2患者的40%显示中位PFS为12.6个月；而低表达的30%患者中，中位PFS为8.5个月，仍旧表现出治疗效益。这表明TST001三联疗法可能对占68%比例的高低表达CLDN18.2患者群体带来临床好处。因此，市场对TST001三联疗法寄予了很高的期望，将其视为可能在胃癌治疗领域引起革命性变化的一种“规则改变者”。拉开差距TST001在CLDN18.2靶向治疗领域中的竞争优势将因三联疗法数据的公布而得到进一步巩固。凭借先进的临床战略和前瞻性市场布局，创胜集团早已将TST001打造成一线治疗的有力竞争对手，并正在准备启动该三联疗法的国际多中心III期临床试验。这次数据公布暗示了TST001作为一线治疗的成功可能性大大增加。因此，公司将加快全球III期临床试验的推进速度。根据公司的消息，TST001目前正在确认全球第三阶段合作伙伴的过程中，而很有可能的选择是MNC，这一举动将为项目注入更多活力。这种情况无疑会加大竞争对手“Z药”面临的压力。由于遇到CMC问题，“Z药”在美国食品药品监督管理局（FDA）的上市计划受到了影响，最新的目标行动日期被延迟至2024年11月9日，即使一切顺利，它在美国的批准时间也将比原计划晚大约一年。因此，“Z药”在美国市场的领先优势显著减弱。TST001展示出更出色的临床数据，得到强大合作伙伴支持，对“Z药”的挑战步伐可能会明显加快。除此之外，这一举措也将进一步扩大TST001与其他靶向CLDN18.2的药物之间的差距。目前，CLDN18.2靶向药物主要用于晚期治疗，例如热门的CAR-T细胞疗法和抗体药物联合疗法。针对追赶者来说，当前或许会遇到一线胃癌治疗方案可能被TST001颠覆的情况。这可能需要他们重新评估和调整研发路径和时间表。何况，TST001还具有在伴随诊断抗体领域的前瞻性布局优势。创胜集团与安捷伦合作的伴随诊断抗体在今年的AACR年会上披露了Claudin18.2IHC14G11pharmDx试剂的早期积极研究结果。目前，已经基本完成了支持注册临床开发工作，GMP伴随诊断试剂盒已经可以用于病人筛选。这不仅为全球III期临床试验提供了必要的设备，也为未来的FDA批准奠定了基础，这是当前国内许多CLDN18.2研发企业所缺失的重要环节。综合考虑，鉴于TST001在临床试验中所取得的积极结果，其潜在价值有望大幅提升。放大价值毫无疑问，TST001三联疗法最新研究成果的揭晓，最主要的受益者当属CLDN18.2这一特定靶点。自1998年被发现以来，人们一直对CLDN18.2格外关注。Z药的面世在一定程度上证明了这个靶点的潜在效果，尽管它本身的一些限制还未完全揭示CLDN18.2在治疗方面的潜力。TST001三联疗法的问世，不仅在治疗效果方面取得了明显突破，而且在覆盖CLDN18.2低表达患者群体方面呈现积极态势，无疑为CLDN18.2靶向药物的价值提供了有力的支持。考虑到CLDN18.2不仅在胃癌中表达，还在胰腺癌等缺乏。