互联网医疗一直被视为一个艰难的领域，许多公司在尝试过程中倒下了，幸存者的处境也往往并不理想。而在这一领域中，京东健康布局家庭医生的步伐相对较晚，但其退场的速度却也不算慢。　　《健康咨询》近日报道，京东健康旗下的京东家医事业部被整体裁撤，原部门负责人谭天弘被调岗，部分员工离职，少部分在内部转岗。　　在京东健康内部，京东家医事业部曾是与互联网医疗事业部平行的核心部门，直接向京东健康CEO金恩林汇报。这个曾被寄予厚望的部门，完成“历史使命”后退出了舞台。京东健康在面对投入产出比更确定的卖药业务与投入产出比不确定的医疗服务时，选择了前者。　　不仅是京东健康，近年来，互联网医疗企业普遍面临困境。曾被视为行业标杆的好大夫在线，经过裁员和业务调整后，依旧面临巨大压力，甚至传出被阿里健康收购的消息;春雨医生在重启五芒星模型后，再度陷入沉寂。　　对于这些入局者而言，如果不是打出通过互联网解决医疗资源分布不均的口号，他们根本拿不到当初的估值。2020年8月推出京东家医的京东健康，正处于港股上市的关键时期。进军家庭健康管理服务领域，让京东健康的互联网医疗属性有所增强。　　然而，随着互联网医疗的故事失去吸引力，所有人都面临着商业化探索无解的困境。但大部分人没有京东健康那般从容。在放弃“从药到医”的野望后，京东健康依然是国内医药电商的龙头企业。　　回归现实　　2020年8月，京东健康正式推出家庭医生服务“京东家医”，并计划在未来5年内进入5000万个家庭。京东家医旨在为用户及家庭提供全天候健康咨询、不限次专科问诊、复诊续方、医院门诊预约、线上名医会诊、健康信息收集建档和健康计划制定等服务。　　京东家医曾被视为京东健康的重要入口，寄托着通过创新服务模式完善互联网医疗生态的期望。然而，尽管产品和服务不断调整，但京东家医的市场表现未达到预期。从2023年财报数据来看，药品零售仍然是京东健康的主要收入来源，全年相关收入达457亿元，占总营收的比重超过85%。　　经过四年多的探索，京东健康裁撤京东家医事业部，这实际上已经回答了“是否能行”这一问题。　　商业飞轮转不动　　5月29日，京东健康回应称，这是内部组织架构调整，将原家庭医生事业部的C端业务及职能合并至互联网医疗事业部，B端业务及职能合并至企业业务事业部。然而，曾经平级的战略级服务产品，已经不再单独存在。　　京东家医究竟遇到了什么问题?简单来说，线上的医疗服务本就十分复杂，与卖药相比，诊费和会员费都显得微不足道。京东健康曾计划将京东家医打造成类似微信朋友圈的入口，通过优质的用户体验提升零售业务的交叉销售能力，吸引用户使用更多高价值的健康管理服务。然而，实际情况却未如预期。　　初期，京东家医提供两种版本的服务产品：“小家护航版”售价799元/年，“全家安心版”售价1999元/年，目标人群与“新中产”群体重合。然而，面对激烈的市场竞争，京东健康将年费降至499元，并转向高端市场推出4899元的版本，但依然未能取得预期的市场表现。　　放弃野望　　站在行业层面看，京东家医的困境早有端倪。即使主打单次付费、线上问诊的互联网医疗平台日子也不好过。好大夫在线和春雨医生等企业都面临着类似的商业化难题。　　好大夫在线创始人王航倡导“三不做”原则，赢得了医生和用户的信任，但也遇到了商业化难题。春雨医生也曾尝试会员付费模式，但效果不佳。　　当互联网医疗故事不再性感，这些企业都面临着与京东家医同样的困境——商业化探索仍然无解。归根结底，互联网医疗仍难克服自身硬伤，线上诊疗无法突破物理限制，用户也难以将医疗需求完全交给线上。　　对于京东健康而言，2020年推出京东家医正值港股上市关键时期，进军家庭健康管理服务让其互联网医疗的属性增强。然而，随着时间推移，京东健康选择了更加确定的卖药业务。　　自成立以来，京东健康的核心业务一直是药品零售，药品零售业务占营收比重保持在85%以上。近年来，京东健康大力开拓新特药业务，与多家药企合作，进一步巩固全品类供应优势，提高客单价，获得更高的增长。　　京东健康的能力归结为三点：最全的医药健康品类供应能力、最高效的全渠道流通能力、覆盖产品全生命周期的营销能力。这些能力与互联网医疗、家庭医生并没有太大关系。　　综上所述，京东健康通过大力发展药品零售和新特药业务，巩固了其在医药电商领域的领先地位。放弃家庭医生服务，是京东健康在面对现实和市场需求时做出的理性选择。

　　5月27日，韩国食品药物安全部(MFDS)已批准LEQEMBI®(Lecanemab)用于治疗阿尔茨海默病(AD)或轻度AD(早期AD)引起的轻度认知障碍，这是一项重要的医学突破。LEQEMBI®是一种人源化抗可溶性聚集淀粉样蛋白-β(Aβ)单克隆抗体，具有选择性结合可溶性Aβ聚集体(原纤维)和不溶性Aβ聚集体(纤维)的能力。通过减少大脑中的Aβ原纤维和Aβ斑块，LEQEMBI®有望降低疾病进展速度并减缓认知和大脑功能衰退。　　这一批准使韩国成为继美国、日本和中国之后，第四个批准LEQEMBI®的国家，为该国的阿尔茨海默病患者提供了一种新的治疗选择。据统计，截至2021年，韩国约有90万名痴呆患者，其中65岁以上的人群中有十分之一患有痴呆，五分之一患有轻度认知障碍(MCI)。这些患者的医疗费用相当高昂，每名痴呆患者的年平均护理和医疗费用约为2,110万韩元，严重痴呆患者的费用约为3,310万韩元。　　LEQEMBI®的全球开发和注册申请由卫材主导，卫材和渤健共同商业化和推广该产品，其中卫材拥有最终决策权。卫材韩国公司将负责LEQEMBI®在韩国的分销和信息推广活动，并与医疗专业人员和其他利益相关方合作，实现AD的早期诊断和治疗。这一举措有望为韩国的阿尔茨海默病患者带来新的希望和改善生活质量的机会。

　　斑秃常被视为美容问题，但实际上是一种炎症性自身免疫性疾病。复旦大学附属华山医院皮肤科主任吴文育教授5月28日接受采访时表示，斑秃不是不治之症，患者应该积极接受治疗;但不要抱有一次治疗好了之后就不会再复发的心理。　　他解释，作为炎症性自身免疫性疾病，治疗不能断。“这次通过治疗调整，实现人体免疫平衡，但不能保证人体一直保持平衡状态。一旦出现诱因，打破免疫平衡，又会出现免疫异常，斑秃就可能复发。”吴文育教授表示。　　5月28日是全国爱发日。吴文育教授介绍，绝大部分的脱发是非瘢痕性的，其中最重要的两种就是雄秃和斑秃。雄秃，即雄激素性脱发，它与遗传、雄激素水平相关。斑秃，俗称“鬼剃头”，因免疫系统攻击身体毛囊而导致毛发成“斑块状”脱落，通常发生在头皮位置，也会影响眉毛、睫毛及胡须等面部毛发和其它部位毛发及指(趾)甲。吴文育介绍，除了影响美观，斑秃患者可能伴有焦虑、抑郁等症状。斑秃发病不分年龄、性别，对青少年和成人的生活质量会带来不同程度的影响。尤其是青少年斑秃患者，其承受的心理健康和社交多方面压力更加明显。　　吴文育教授强调：“斑秃跟雄激素性秃发最大不同在于发病机制，雄秃主要与雄激素代谢的异常改变相关，而斑秃目前被认为是由免疫细胞和炎症细胞因子对毛囊的攻击所致，易与其他自身免疫疾病并发，需要重视、更需要寻求及时的规范化诊疗。”　　这位专家介绍，斑秃的共病有不少，最常见的包括甲状腺疾病、白癜风等自身免疫性疾病。从病程上面看，雄秃是逐渐形成的，斑秃则是突发的。除了共病引发斑秃，在门诊中，很多患者的斑秃都是有诱因的，比如：精神压力大、天天熬夜等。患病年纪越小，家长越焦虑。数据显示，青少年斑秃患者目前占斑秃患者总人数不到13%，但门诊中，前来求医的青少年患者数量占比远不止13%。　　据悉，对于斑秃的治疗，医生会根据疾病严重程度采取不同的治疗手段：轻度斑秃可采用外用激素等治疗;中重度斑秃，医生会启用系统用药，包括口服激素、免疫制剂。不过，口服激素和免疫抑制剂尽管有效果，但不能长期使用。因为它们会引发高血压、高血糖、骨质疏松、消化道溃疡等。在采访中，记者了解到，从去年开始，中国有了斑秃适应证的JAK抑制剂，成为系统治疗中非常重要的一个治疗手段，给很多患者带来治疗新选择。近年来，斑秃诊治逐渐规范化，相关指南/共识已将JAK抑制剂作为斑秃系统疗法的一线治疗选择。　　在当日举行的“秃然发生 乐享新生”斑秃百科媒体沙龙上，多位专家表示，随着创新药物的获批上市，有望帮助斑秃规范化治疗更进一步，帮助中国斑秃患者更好管理疾病，满足患者的个性化需求。

　　5月27日，健康元发布公告，控股子公司上海方予健康医药科技有限公司(简称：上海方予)自主研发的丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液收到国家药品监督管理局核准签发的《药品注册证书》，获批上市。　　丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液适用于4-16岁儿童及青少年轻度至中度哮喘急性发作的治疗。丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液为吸入糖皮质激素(ICS)类药物，通过局部抗炎作用，发挥哮喘治疗效果，已纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》医保乙类产品目录。丙酸氟替卡松是一种具有抗炎活性的合成三氟化糖皮质激素，具有亲脂性高、受体亲和力强等药理优势。体外研究显示，丙酸氟替卡松对人糖皮质激素受体的亲和力是布地奈德的3倍以上。　　丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液最早由GSK公司开发，于2017年获得国家药监局批准进入中国市场，商品名辅舒酮。国家药品监督管理局药品审评中心网站及咸达数据库显示，截至目前，除原研(含地产化)外，上海方予为国内首仿获批上市，国内另有1家企业(按上市许可申请人计)申报。根据IQVIA抽样统计估测数据，国内丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液2023年度国内终端销售金额约为人民币2.26亿元。

　　克利夫兰诊所领导的一个科学家和医生团队发现，免疫检查点蛋白VISTA可以直接关闭免疫疗法中的抗肿瘤T细胞，并对治疗产生抗性。团队的前临床研究，包括使用小鼠模型的实验，显示VISTA可以与一种名为LRIG1的蛋白结合，而LRIG1以前只被认为促进骨骼和脂肪的发育。当VISTA与LRIG1结合时，LRIG1会发送信号，抑制T细胞的复制、生存和功能。　　这种相互作用可以发生在肿瘤细胞和T细胞之间，健康细胞和T细胞之间，甚至在同一个T细胞内的分子之间。研究结果表明，阻断LRIG1的功能可以在许多癌症中阻止肿瘤生长。　　这些发现继Li Lily Wang博士领导的实验室的另一项发现之后，揭示了VISTA通过促进称为髓源性抑制细胞(MDSCs)的细胞间接抑制我们的免疫系统，这些细胞众所周知会阻止T细胞的功能。　　“我们这两个发现结合起来，创造了一个新的范式，解释了VISTA如何作为一个‘超级恶棍’在癌症治疗期间使用多种武器削弱抗肿瘤反应，”Wang说。“这是药物开发人员需要考虑的见解，如果他们想将治疗反应率提升到最大潜力。”　　研究团队在《科学免疫学》杂志上发表了他们的最新工作，文章标题为“LRIG1结合配体VISTA并削弱肿瘤特异性CD8+ T细胞反应”。在论文中，团队总结道：“在此，我们鉴定并表征了一个与VISTA相互作用的T细胞共抑制受体LRIG1，一个已建立的免疫检查点蛋白……这些结果描绘了LRIG1作为抑制性免疫检查点受体的角色，并提出了靶向VISTA/LRIG1轴进行癌症免疫疗法的合理性。”　　免疫检查点抑制(ICI)是癌症治疗的一种有前途的方法，通过激活肿瘤免疫力提高患者的生存率。VISTA作为一个负面检查点调节器，调节健康细胞的免疫反应，防止它们攻击我们的身体，保护身体免受自身免疫问题的困扰。　　然而，Wang领导的小组的研究表明，在免疫治疗期间，VISTA削弱了免疫激活，阻止T细胞攻击癌细胞。虽然研究人员一直在努力制定策略以阻止VISTA在免疫治疗期间的激活，但由于VISTA的工作机制尚不清楚，成功一直有限。“VISTA在维持T细胞静息中起重要作用，”团队表示，“……然而，VISTA调节抗肿瘤免疫的分子机制尚不明确。”先前的研究支持VISTA作为一个强有力的抗肿瘤免疫调节器，但其“难以捉摸的信号机制阻碍了具有精确作用的VISTA抑制剂的开发，并阻止了与VISTA生物学相关的生物标志物的识别。”　　作为他们最新报告研究的一部分，Wang和同事发现LRIG1作为一个抑制性VISTA受体。他们的初步研究证实，在T细胞受体(TCR)激活后，LRIG1在小鼠和人类T细胞中高表达。小鼠研究表明，LRIG1作为一个T细胞抑制受体，在体内介导了VISTA的抑制效应。进一步的研究提供了“有力证据表明LRIG1削弱了肿瘤特异性CD8+ CTL的扩增、生存和效应功能，”科学家们写道。　　当团队调查人类癌症组织中的LRIG1表达时，他们发现在人类黑色素瘤和子宫内膜癌中，肿瘤相关T细胞中的LRIG1表达与免疫治疗抗性相关。研究结果共同支持了“LRIG1是一个T细胞抑制受体，并且在CD8+ T细胞中LRIG1表达升高与ICI治疗的抗性相关”的结论。　　首席第一作者Hieu Minh Ta博士说：“研究LRIG1作为VISTA在T细胞上的受体的分子机制，可以提供如何成功阻断VISTA并改善对现有免疫疗法无反应患者的临床结果的见解。”共同第一作者Dia Roy博士补充说：“我们在人类癌症样本中的发现为将LRIG1作为新免疫检查点疗法的潜在药物靶点提供了信息和支持。”　　这项新报告的工作是Wang和Timothy Chan博士(克利夫兰诊所免疫治疗与精准免疫肿瘤中心主任、全球免疫治疗中心主任以及Sheikha Fatima bint Mubarak免疫治疗捐赠主席)领导的实验室之间合作进行的。科学家们与包括克利夫兰诊所外科肿瘤学家Brian Gastman博士和凯斯西储大学癌症病理学家Stefanie Avril博士在内的医生密切合作。Gastman和Avril为研究团队提供了研究LRIG1表达的黑色素瘤和子宫内膜样本。　　该实验室现在与克利夫兰诊所的众多临床医生合作，进一步了解VISTA/LRIG1轴在不同癌症类型中的免疫反应调节机制，包括肺癌和乳腺癌。他们预计，将VISTA特异性抑制剂与现有免疫疗法结合使用，可能会减少抗性和复发，并提高癌症患者的生存率。　　“LRIG1作为T细胞中与VISTA相互作用的共抑制受体的鉴定可能会导致新型癌症治疗的开发，”研究人员指出。“ICI已成为突破性的癌症疗法，但总体反应率仍不理想……LRIG1表达在多种人类癌症的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)中检测到，并且在黑色素瘤患者中与对ICI疗法的抗性相关。因此，选择性阻断VISTA/LRIG1轴可能是治疗癌症的一种有效免疫治疗方法。”

　　5月24日，广西医科大学研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上在线发表题为“KDM5B promotes SMAD4 loss-driven drug resistance through activating DLG1/YAP to induce lipid accumulation in pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究论文，研究证实了KDM5B-DLG1-YAP1通路轴在PDAC的发生和发展中起着至关重要的作用，KDM5B有望成为PDAC治疗的靶点。　　研究背景　　胰腺导管腺癌(PDAC)是胰腺癌最常见的组织学亚型，是最致命的人类癌症之一，预计到2030年将成为第二大致命癌症，目前总体5年生存率低于7%。 PDAC一旦完全发展，就很容易逃避当前的快速进展治疗策略，这种侵袭性会给患者带来灾难性的结果。治疗干预在很大程度上是无效的。迄今为止，手术仍然是胰腺癌的唯一治愈选择，只有20%的PDAC患者出现通过手术切除的局部肿瘤。PDAC具有侵袭性、诊断较晚、缺乏针对晚期疾病的有效治疗选择，导致预后不良。这些问题凸显了进一步更好地了解PDAC的病理生理学的迫切需要，以揭示癌细胞的新脆弱性。　　绝大多数PDAC在特定基因中具有致癌突变，这表明这些突变在PDAC的肿瘤发生中起着关键作用。全基因组测序分析发现，SMAD4是最常见的突变基因之一，对PDAC进展很重要。值得注意的是，大约50%-60%的PDAC患者发生SMAD4失活，表明SMAD4在PDAC中起着特异性肿瘤抑制因子的作用。已经证实Smad4在激活转化生长因子-β(TGF-β)信号通路和作为转录辅助因子转位至细胞核中发挥作用，以促进癌细胞中TGF-β反应基因的转录，从而调节多种关键过程，包括肿瘤发展和免疫治疗。最近的研究表明，smad4缺乏症作为肿瘤抑制因子在结肠癌、肺癌和乳腺癌的发生中起着重要作用。尽管新出现的证据表明smad4缺失在驱动PDAC中起关键作用，但smad4缺失对PDAC肿瘤恶性肿瘤影响的分子机制尚不明确。　　研究发现　　在本研究中，研究人员报道了SMAD4的缺失通过上调组蛋白赖氨酸去甲基化酶、赖氨酸特异性去甲基化酶5B(KDM5B，也称为JARID1B或PLU1)赋予PDAC细胞耐药性。在PDAC中发现KDM5B上调，与PDAC患者的不良预后和复发有关。上调的KDM5B促进PDAC肿瘤恶性肿瘤，即癌细胞干性和体外和体内耐药性，而KDM5B敲除则发挥相反的作用。机制上，Smad4介导的KDM5B上调的缺失通过抑制圆盘大同源物1(DLG1)促进耐药性，从而促进YAP的核易位以诱导从头脂肪生成。此外，m6A去甲基化酶FTO通过维持KDM5B mRNA稳定性参与KDM5B的上调。总的来说，本研究表明，在Smad4激活DLG1/YAP1通路缺失的背景下，FTO介导的KDM5B稳定通过重编程PDAC中的脂质积累来促进肿瘤发生。研究证实了KDM5B-DLG1-YAP1通路轴在PDAC的发生和发展中起着至关重要的作用，KDM5B有望成为PDAC治疗的靶点。　　研究结论　　综上所述，研究证实了KDM5B-DLG1-YAP1通路轴在PDAC的发生和发展中起着至关重要的作用，KDM5B有望成为PDAC治疗的靶点。

　　IgA肾病赛道的热度正在迅速上升。　　5月28日，CalliditasTherapeutics宣布，其收到了AsahiKasei的收购要约，要约价为10.6亿美元，而其当前市值仅为6.68亿美元。　　该收购要约也受到了Calliditas董事会的支持，董事会表示，AsahiKasei的收购将增强其开发和商业化产品的能力。　　消息一出，Calliditas盘前大涨超70%。　　从去年年底至今，包括诺华、Vertex、渤健等在内的行业巨头纷纷通过并购手段进入IgA肾病领域。这场IgA肾病赛道的竞逐，正在变得愈发激烈。　　1、被盯上的Calliditas　　Calliditas成为被并购的对象并不让人感到意外。　　其IgA肾病领域的药物Tarpeyo已经获FDA批准上市。Tarpeyo也就是云顶新耀引进的耐赋康。　　目前，市场对于IgA肾病主流的机制是“四重打击”学说，即位于回肠包括派尔淋巴结部位的黏膜B细胞，负责诱导产生的Gd-IgA1引发一系列免疫反应，最终诱发IgA肾病。　　耐赋康的机制，是精准释放于回肠末端派尔集合淋巴结处，调节B细胞活性，从而治疗IgA肾病。从临床数据来看，耐赋康长期治疗效果突出，且安全性非常良好。　　肾脏疾病权威机构——全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南优化后的治疗策略，耐赋康已被推荐为优先于激素类药物的IgA肾病治疗选择，并预计在未来五年内将成为主流的一线基础治疗药物。　　也正因此，市场不管是对于耐赋康还是Tarpeyo，都有较高的期待。Calliditas预计，Tarpeyo今年的销售额将达到1.5亿美元左右。AsahiKasei也表示，Tarpeyo有可能成为一流产品。　　当然，Calliditas的管线不只有Tarpeyo，还有潜在FIC药物setanaxib。目前，该药物正在开发用于治疗一系列纤维化罕见疾病和实体瘤，预计今年将有三项II期研究结果公布，分别针对原发性胆汁性胆管炎、特发性肺纤维化以及头颈部鳞状细胞癌。　　正是拥有诸多潜在催化剂，Calliditas坐上了收购谈判桌。　　2、IgA肾病赛道起风了　　又一收购要约的出现，无疑预示着IgA肾病赛道彻底起风了。　　虽然在海外，IgA肾病属于罕见病，但患者群体并不小。例如，在美国有13万名患者。　　而亚洲国家发病率明显高于欧洲、美洲及非洲等国家，而在亚洲国家中，中国和日本的发病率又是最高。根据最新数据，在中国，2022年IgA肾病的新确诊人数在10万左右，存量患者的规模超过100万人。如果算上未明确诊断IgA肾病的患者，这一数字可能会超过400万。　　由于有效治疗手段欠缺等因素，导致IgA肾病患者长期预后极不理想。这意味着，IgA肾病药物具有不错的市场前景。　　也正因此，随着海内外biotech陆续展示出令人期待的研究成果，跨国大药厂开始蠢蠢欲动。　　去年，诺华斥资35亿美元收购Chinook，今年Vertex决定49亿美元收购Alpine、渤健也以19亿美元对价格收购HI-Bio。　　很显然，主打IgA肾病药物研发的biotech，潜力和价值正在被市场重新评估和认识。那么，下一个会是谁呢?

　　为了阐明压力相关疾病的发展，需要一种综合的方法来研究多种生物过程的交集。在一项新的研究中，来自麦克林医院的研究人员，麻省总医院布莱根医疗保健系统的成员，与德克萨斯大学奥斯汀分校和利伯脑发育研究所的同事一起，发现了创伤后应激障碍(PTSD)和重度抑郁症(MDD)患者的大脑区域、基因组层、细胞类型和血液中共有的和不同的分子变化。这些结果发表在5月24日的《科学》杂志上，可能为新的治疗方法和生物标志物提供潜在的途径。　　“创伤后应激障碍是一种复杂的病理状况。“我们必须从多个大脑区域和分子过程中提取信息，以捕获正在发挥作用的生物网络，”第一作者Nikolaos P. Daskalakis博士说，他是麦克莱恩医院神经基因组学和转化生物信息学实验室的主任，也是哈佛医学院精神病学副教授。　　压力相关的疾病随着时间的推移而发展，源于遗传易感性和创伤性压力暴露之间相互作用引起的表观遗传修饰。先前的研究发现，激素、免疫、甲基组学(表观遗传学)和转录组学(RNA)因素主要存在于外周样本中，这些因素与这些疾病有关，但对患病PTSD患者死后脑组织的获取有限，限制了在适当规模上对基于大脑的分子变化的表征。　　“我们这项研究的主要目标是解释和整合创伤后应激障碍、抑郁症和神经典型对照的死后脑队列中的差异基因和蛋白质表达、表观遗传改变和途径活动，”麦克林医院恐惧实验室抑郁和焦虑症和神经生物学部门的首席科学官兼主任、哈佛医学院精神病学教授Kerry Ressler说。“我们基本上将电路生物学与强大的多组学工具结合起来，深入研究这些疾病背后的分子病理学。”　　为此，研究小组分析了231名创伤后应激障碍、重度抑郁症和神经正常对照组的多组学数据，以及来自复制队列的114名个体的三个大脑区域的差异——内侧前额叶皮层(mPFC)、海马齿状回(DG)和杏仁核中央核(CeA)。他们还对118个PFC样本进行了单核RNA测序(snRNA-seq)，以研究细胞类型特异性模式，并评估了50,000多名英国生物银行参与者的血液蛋白，以分离与压力相关疾病相关的关键生物标志物。最后，将这些关键的基于大脑的疾病过程基因的重叠与基于全基因组关联研究(GWAS)的风险基因进行比较，以确定PTSD和MDD风险。　　PTSD和MDD个体在mPFC中都有基因表达和外显子的改变，但在表观遗传改变的定位上有所不同。进一步的分析表明，童年创伤史和自杀史是这两种疾病分子变异的强大驱动因素。作者指出，重度抑郁症疾病信号与男性特异性结果的关联更强，这表明性别差异可能是疾病风险的基础。　　跨区域、组学和/或特征的顶级疾病相关基因和通路涉及神经元和非神经元细胞的生物学过程。其中包括分子调节因子和转录因子，以及涉及免疫功能、代谢、线粒体功能和应激激素信号传导的途径。　　德克萨斯大学奥斯汀分校戴尔医学院精神病学和行为科学系主任、研究员Charles B. Nemeroff博士说:“理解为什么有些人会患上创伤后应激障碍和抑郁症，而另一些人则不会，这是一个重大挑战。”“我们发现，患有这些疾病的人的大脑存在分子差异，尤其是在前额皮质。这些变化似乎会影响我们的免疫系统、神经的工作方式，甚至是压力荷尔蒙的行为。”　　这项工作的基因组成部分建立在上个月由Ressler和Daskalakis等研究人员在《自然遗传学》(Nature Genetics)上发表的一项研究的基础上，在这项研究中，他们确定了基因组中95个与PTSD相关的位置或位点(包括80个新的)。他们的多组学分析发现了43种可能导致这种疾病的基因。　　研究人员现在只能揭示顶级基因和GWAS研究中涉及的基因之间的有限重叠，强调了目前对疾病风险和潜在疾病过程的理解存在差距。相比之下，他们发现大脑多组学和血液标记物之间存在更大的相关性。　　Daskalakis说:“我们的研究结果支持开发大脑信息血液生物标志物，用于实时分析。”　　“这些生物标记物可以帮助克服目前在获得脑活检以推进新治疗方面的挑战。”　　本研究的局限性包括死后脑研究的固有偏见，包括人群选择、临床评估、合并症和临终状态。作者还警告说，他们并没有完全描述所有的细胞亚型和细胞状态，未来的研究需要了解组学或大脑区域之间的分子信号对比。　　研究小组计划利用这个数据库作为未来分析遗传因素如何与环境变量相互作用从而产生下游疾病影响的基础。　　“更多地了解大脑中PTSD和MDD的分子基础，为发现更有效的治疗和诊断工具铺平了道路。”“这项工作之所以成为可能，是因为利伯研究所大脑储存库的大脑捐赠来自于那些死于这些疾病的亲人的家庭，”利伯大脑发育研究所临床科学副主任Joel Kleinman医学博士说。“我们希望我们的研究有一天能给那些与这些疾病作斗争的人及其亲人带来解脱。”

　　尽管人类的视觉系统有复杂的处理颜色的机制，但大脑在识别黑白图像中的物体方面没有问题。麻省理工学院的一项新研究为大脑如何如此熟练地识别彩色和彩色退化图像提供了可能的解释。　　通过实验数据和计算模型，研究人员发现了证据，表明这种能力的根源可能在于发展。在生命早期，当新生儿接收到非常有限的颜色信息时，大脑被迫学会根据物体的亮度或发出的光的强度来区分物体，而不是根据物体的颜色。随着年龄的增长，当视网膜和大脑皮层能够更好地处理颜色时，大脑也会吸收颜色信息，但也会保持之前获得的识别图像的能力，而不需要严重依赖颜色线索。　　这一发现与之前的研究结果一致，即最初退化的视觉和听觉输入实际上对感知系统的早期发展有益。　　“这个普遍的想法是，在我们的感知系统中，有一些重要的东西是关于最初的限制的，它超越了色觉和视觉敏锐度。我们实验室在听力方面所做的一些工作也表明，限制新生儿系统最初接触到的信息的丰富程度是很重要的，”麻省理工学院大脑和认知科学教授、该研究的资深作者Pawan Sinha说。　　这一发现还有助于解释，为什么那些天生失明但后来通过摘除先天性白内障恢复视力的儿童，在识别黑白物体时要困难得多。那些一恢复视力就接受丰富颜色输入的孩子，可能会对颜色产生过度依赖，使他们对改变或删除颜色信息的适应能力大大降低。　　麻省理工学院的博士后Marin Vogelsang和Lukas Vogelsang以及Prakash项目的研究科学家Priti Gupta是这项研究的主要作者，该研究发表在今天的《Science》杂志上。Sidney Diamond是一位退休的神经学家，现在是麻省理工学院的研究分支机构。　　黑白分明　　研究人员对早期色彩体验如何影响后来的物体识别的探索，源于一项对先天性白内障患儿的简单观察，这些患儿出生后视力恢复。2005年，Sinha在印度发起了“普拉卡什项目”(梵语为“光”)，旨在识别和治疗可逆性视力丧失的儿童。　　这些儿童中有许多因双侧白内障而失明。在印度，这种情况经常得不到治疗。印度拥有世界上最多的盲童，估计有20万到70万。　　接受普拉卡什项目治疗的儿童也可以参与他们视觉发展的研究，其中许多研究帮助科学家更多地了解视力恢复后大脑组织的变化，大脑如何估计亮度，以及其他与视力有关的现象。　　在这项研究中，Sinha和他的同事们给孩子们做了一个简单的物体识别测试，展示了彩色和黑白图像。对于天生视力正常的儿童来说，将彩色图像转换为灰度图像对他们识别所描绘物体的能力完全没有影响。然而，当接受白内障摘除手术的儿童看到黑白图像时，他们的表现明显下降。　　这让研究人员推测，儿童早期接触到的视觉输入的本质可能在塑造对颜色变化的适应能力和识别黑白图像中呈现的物体的能力方面起着至关重要的作用。在视力正常的新生儿中，视网膜锥细胞在出生时发育不完全，导致婴儿视力和色觉较差。在生命的最初几年里，随着视锥系统的发展，他们的视力显著改善。　　由于不成熟的视觉系统接收到的颜色信息明显减少，研究人员假设，在这段时间里，婴儿的大脑被迫熟练地识别颜色线索减少的图像。此外，他们提出，出生时患有白内障，后来摘除白内障的儿童在识别物体时可能会过度依赖颜色线索，因为，正如他们在论文中实验证明的那样，成熟的视网膜，他们在开始术后旅程时具有良好的色觉。　　为了严格验证这一假设，研究人员使用了一个标准的卷积神经网络AlexNet作为视觉的计算模型。他们训练神经网络识别物体，在训练过程中给它不同类型的输入。作为训练方案的一部分，他们最初只向模型展示灰度图像，然后引入彩色图像。这大致模仿了婴儿在生命最初几年视力成熟时色彩丰富的发展过程。　　另一种训练方案只包括彩色图像。这与普拉卡什项目儿童的经历很接近，因为他们在白内障摘除后就能处理全彩色信息。　　研究人员发现，受发展启发的模型可以准确地识别任何一种图像中的物体，并且对其他颜色操作也有弹性。然而，仅在彩色图像上训练的prakash代理模型对灰度或色调处理的图像没有很好的泛化。　　“实际情况是，这个类似普拉卡什的模型在彩色图像上非常好，但在其他任何方面都很差。如果不是从最初的颜色退化训练开始，这些模型就不会泛化，也许是因为它们过度依赖特定的颜色线索，”Lukas Vogelsang说。　　发展启发模型的强大泛化不仅仅是因为它已经在彩色和灰度图像上进行了训练;这些图像的时间顺序有很大的不同。另一种物体识别模型首先在彩色图像上训练，然后是灰度图像，在识别黑白物体时表现不佳。　　Sinha说:“重要的不仅是发展舞蹈的步骤，还有它们的顺序。”　　有限感官输入的优势　　通过分析模型的内部组织，研究人员发现，那些从灰度输入开始的模型学会了依靠亮度来识别物体。一旦他们开始接受颜色输入，他们就不会改变他们的方法，因为他们已经学会了一种行之有效的策略。在引入灰度图像后，以彩色图像开始的模型确实改变了它们的方法，但不能像首先给出灰度图像的模型那样精确。　　类似的现象也可能发生在人类的大脑中，大脑在生命早期具有更多的可塑性，可以很容易地学会仅根据物体的亮度来识别物体。在生命早期，颜色信息的缺乏实际上可能对发育中的大脑有益，因为它学会了基于稀疏的信息来识别物体。　　“作为一个新生儿，正常视力的孩子在某种意义上被剥夺了色觉。事实证明这是一个优势，”Diamond说。　　Sinha实验室的研究人员观察到，早期感觉输入的限制也有利于视觉和听觉系统的其他方面。2022年，他们使用计算模型表明，早期只接触低频声音，类似于婴儿在子宫里听到的声音，可以提高需要长时间分析声音的听觉任务的表现，比如识别情绪。他们现在计划探索这种现象是否会延伸到发展的其他方面，比如语言习得。

　　Paul M. Lieberman 博士领导的威斯塔研究所的实验室团队与高级研究员兼第一作者 Samantha Soldan 博士合作，展示感染爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 的 B 细胞如何引发多发性硬化症 (MS) 的致病性炎症表型，并提出了选择性靶向这些疑问的 B 细胞以减少 MS 自身免疫反应风险。他们的研究成果发表在《自然微生物学》杂志上，题为“多发性硬化症患者来源的自发性 B 细胞在活动性疾病中具有不同的 EBV 和宿主基因表达谱”。　　多发性硬化症 (MS) 是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是人体免疫系统攻击大脑和神经系统中的神经元。尽管 MS 的判决原因尚未完全明确，但已知爱斯坦-巴尔病毒 (EBV) 与该疾病有关。EBV 是一种普遍存在的病毒，影响超过 90% 的人类，但大多数都是无症状的。然而，EBV 与多种疾病，包括 MS有关。在 MS 患者中，EBV 可能导致炎症和神经系统损伤，隐私引发疾病的发病　　为了促成 MS 的发展，Lieberman 实验室与美国国家神经疾病和中风研究所的神经免疫学分部合作，分析了健康方面的成功、活动性 MS 患者组和稳定 MS 患者组自发淋巴母细胞系 (SLCL) 细胞样本。通过基因分析，研究小组发现，MS 阳性样本组表现出溶解性 EBV 相关的基因表达增加，并且随后的炎症信号和 FOXP1 蛋白表达的增加。这些证据表明，在 MS 中，溶解性 EBV 的机制可能会加剧炎症和神经损伤　　进一步的研究表明，抗病毒化合物 TAF 可以有效降低溶解性 EBV 的表达，并可以通过细胞造成损伤。TAF 还能显著降低 MS 患者 SLCL 中性细胞因子的表达水平，如 IL-6。当在抗病毒 T 细胞存在的可能性对 MS 患者和强烈建议的培养 SLCL 施用 TAF 时，MS 为其 SLCL 的 T 细胞反应显著降低，而强烈建议的 SLCL 的 T 细胞反应则受到明显影响。表明 TAF 有望成为一种具有选择性细胞毒性的抗溶解治疗，可以减轻 MS 其症状并改善其生活质量。　　综上所述，Lieberman实验室的研究揭示了感染EBV的B细胞如何引发MS的致病性炎症表型，并且提出了针对溶解性EBV的治疗策略，这为治疗MS提供了新的方向。通过理解EBV在MS发展中的作用机制，可以更好地设计针对性EBV的B细胞治疗策略。