研究揭示类人猿Y染色体的快速进化　　由宾夕法尼亚州立大学和美国国家人类基因组研究所领导的国际研究团队，对六种灵长类动物的性染色体进行了全新基因组研究，揭示了类人猿Y染色体的快速进化。这项研究不仅为这些濒危物种的保护提供了新信息，也为人类及其近亲的性相关遗传病研究提供了线索。　　全新基因组研究的背景　　在这项研究中，科学家们生成了六种猿类性染色体的详细基因组，展示了Y染色体的显著变异和快速进化。这项研究有助于我们理解生殖遗传学，并可能对与这些染色体相关的人类疾病的研究产生重大影响。　　端到端染色体序列揭示Y染色体变异　　这项研究通过生成新的端到端X和Y染色体序列，揭示了Y染色体上的巨大变异。研究结果为人类进化和疾病研究提供了重要信息，同时也有助于濒危类人猿的保护遗传学。合作研究小组为几种大猿和小猿生成了完整的参考基因组，发现Y染色体上存在快速的进化变化。这些发现为进一步研究类人猿的繁殖、生育和性别特异性遗传性状提供了基础，增强了我们对灵长类动物进化和相关人类疾病的理解。　　类人猿性染色体的研究发现　　研究团队对五种大猿和一种较小类人猿的性染色体进行了完整的基因组测序，揭示了Y染色体的快速进化变化。这些发现增强了我们对性染色体进化的理解，并有助于了解影响类人猿和人类的遗传疾病。研究表明，Y染色体对人类的生育能力至关重要，而X染色体则包含对生殖、认知和免疫系统至关重要的基因。　　基因组测序技术的进步　　尽管早在2001年，研究人员就对人类基因组进行了测序，但由于当时技术的限制，许多空白未能填补。直到2022-2023年，端粒到端粒(T2T)联盟的努力才得以填补这些空白。研究团队利用T2T联盟开发的实验和计算方法，确定了类人猿性染色体的完整序列。　　比较基因组学的进展　　研究小组对五种大猿和一种小猿进行了完整的性染色体测序，这些猿类包括黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩、婆罗洲猩猩、苏门答腊猩猩以及暹罗猿。为每个物种生成的序列作为基因和染色体区域的地图，可以帮助研究人员对该物种其他个体的基因组进行排序和组装。此前，这些物种的性染色体序列是不完整的，或根本不存在。　　Y染色体的高变异性　　研究发现，Y染色体在六种猿类中表现出高度变异，与X染色体相比，Y染色体在不同类人猿间的差异更大。Y染色体的DNA序列在暹罗猿中仅有3000万个字母，而在苏门答腊猩猩中则有6800万个字母。相反，X染色体的大小在黑猩猩和人类中相对稳定，约为1.54亿个字母。　　此外，Y染色体的基因序列较易发生重排或部分遗传物质被复制。研究人员发现，Y染色体上重复序列所占的比例也高度可变，达到了71%至85%，而X染色体的重复序列比例为62%至66%。　　Y染色体的生存策略　　尽管Y染色体积累了许多突变和重复，但它并未消失。研究显示，Y染色体上的许多基因通过基因冗余和回文结构这两种策略来生存。基因冗余意味着同一基因在染色体上存在多个拷贝，可以弥补突变的拷贝。回文结构则通过重复序列的交换，保护基因免受突变的影响。　　研究组首次完成了类人猿性染色体上多拷贝基因家族的图谱，并量化了基因冗余。还发现，类人猿Y染色体上的回文尤其丰富和长，但通常只在近亲之间共享。　　对未来研究和保护工作的启示　　通过对大猩猩和黑猩猩性染色体的测序，研究人员更好地理解了每个物种的遗传变异，并寻找自然选择和其他进化力量的证据。这些研究成果不仅为灵长类动物进化研究提供了重要信息，也为人类疾病研究提供了新的方向。　　结论　　总的来说，这项研究揭示了类人猿Y染色体的快速进化，为人类及其近亲的性染色体研究提供了新的视角。研究成果有助于保护濒危类人猿，并为人类性相关遗传疾病的研究提供了宝贵线索。未来，随着研究的深入，这些发现将继续推动我们对灵长类动物进化和人类疾病的理解。

　　德国的科学家团队开发了一种创新的血液检测方法，能够识别如额颞叶痴呆(FTD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和进行性核上性麻痹(PSP)等严重的神经退行性疾病的特定生物标志物。这项研究为早期诊断和更有效的治疗这些疾病提供了新的希望。研究结果发表在最新一期的《Nature Medicine》杂志上。　　研究背景　　神经退行性疾病如额颞叶痴呆、肌萎缩性侧索硬化症和进行性核上性麻痹严重影响人类健康，尽管相对罕见，但其带来的健康损害是显著的。在德国，大约有6万人受到这些疾病的影响。由于这些疾病的异质性和复杂性，目前还没有治愈的方法。现有的诊断方法也不足以在患者生前对疾病的分子病理学做出确诊，因为必须通过检查脑组织才能确定。　　新型血液检测的突破　　在针对991名成年人的研究中，科学家证明，最常见的额颞叶痴呆以及ALS和PSP可以通过血液检测来识别。这项研究基于对血液中某些蛋白质的测量，这些蛋白质可以作为生物标志物，从而为早期诊断和个性化治疗提供了可能性。研究人员发现，利用tau和TDP-43蛋白的测量，可以提供诊断这些疾病的决定性证据。这些蛋白质在这些疾病中形成异常聚集体，不同疾病的聚集方式有所不同，这些蛋白质的血液水平反映了疾病的过程。　　实验和结果　　研究人员通过对来自德国和西班牙的991名成年人的研究数据和血液样本进行分析，证实了这一方法的有效性。这些参与者包括患有FTD、ALS、PSP的患者以及健康对照组。这项研究结果得到了广泛验证，证明了这种方法的可靠性和有效性。　　在实验中，科学家利用一种特殊的方法进行蛋白质测量，而不是直接在血浆中测量蛋白质。这是因为游离在血液中的tau蛋白通常是碎片化的，直接测量结果可能不准确。相反，研究人员测定了存在于囊泡中的两种形式的tau蛋白和TDP-43蛋白的水平。囊泡是由身体细胞分泌的微小脂质气泡，能够进入血液。通过多阶段制备，包括血液样本的离心，研究人员捕获了囊泡中包含的蛋白质。　　未来应用和研究　　目前，这项新技术还未准备好用于常规医疗用途，但从长远来看，它可以促进疾病诊断，并推动新疗法的发展。研究人员认为，进一步的研究是必要的，特别是要确定这些生物标志物在疾病过程中出现的时间有多早以及它们的纵向发展情况。这些信息将对开发有效的治疗方法至关重要。　　这一发现对于FTD的行为变体尤为重要，因为这种最常见类型的FTD的症状可能是由大脑中的两种不同病理过程引起的，通常只能通过死后分析组织来区分。现在，即使在没有遗传突变的情况下，血液检测也能在病人的一生中提供准确的诊断。这一突破为临床试验中测试针对这些不同FTD病理的新疗法提供了先决条件。　　结论　　总的来说，德国科学家开发的新型血液检测方法为早期诊断FTD、ALS和PSP等神经退行性疾病提供了新的可能性。这项研究不仅揭示了特定蛋白质作为生物标志物在这些疾病中的重要性，还为未来的治疗和诊断提供了新的方向。随着进一步研究的推进，这种检测方法有望在常规医疗诊断中发挥重要作用，为患者带来更早期和更有效的治疗。

　　在一项针对25名人类受试者的研究中，美国卡内基梅隆大学的研究团队首次成功整合了一种新型聚焦超声刺激技术，实现了双向脑机接口(BCI)功能。这项研究不仅对脑电波进行了编码和解码，还显著提高了整体非侵入式BCI性能。相关成果发表在《自然·通讯》杂志上，为BCI领域开辟了新的研究路径。　　研究背景　　脑机接口(BCI)技术的核心在于将人类大脑的神经活动转化为外部设备的控制信号，广泛应用于神经康复、假肢控制等领域。然而，传统BCI技术的信号质量和解码精度常常受到限制。为了解决这些问题，卡内基梅隆大学的研究团队引入了一种新型聚焦超声刺激技术，以提高BCI的性能。　　研究方法　　研究团队利用聚焦超声进行精准的非侵入性神经调节，提升了BCI的通信性能。在实验中，25名受试者使用BCI拼写器拼写出像“卡内基梅隆”这样的短语。该BCI拼写器是一个6×6的视觉运动辅助工具，其中包含通常用于交流的完整字母表。受试者戴上脑电图(EEG)帽，通过注视字母产生EEG信号来拼写所需的单词。　　实验结果　　研究人员发现，当将聚焦超声波束从外部作用于大脑的V5区域(视觉皮层的一部分)时，受试者的非侵入式BCI性能显著提高。相比传统的信号处理和解码方法，加入聚焦超声神经调节后，BCI主动改变了神经回路的参与度，最大限度地提升了BCI的性能。　　进一步的研究表明，聚焦超声神经调节显著提高了θ神经振荡，从而增强了受试者的注意力。这一发现对于BCI技术的应用具有重要意义，因为它不仅改善了信号的质量，还提高了系统的整体性能。　　未来研究方向　　团队正在进一步研究聚焦超声神经调节在大脑其他区域(视觉系统之外)的应用，以期全面提升非侵入式BCI的性能。此外，他们还在开发更紧凑的聚焦超声神经调节装置，以便更好地与基于EEG的BCI和人工智能技术集成，从而进一步提高系统的整体性能。　　这项研究不仅为BCI技术的改进提供了新的思路，也为未来的神经调节技术在医疗和康复领域的应用开辟了广阔的前景。　　结论　　卡内基梅隆大学的这项研究首次成功实现了利用新型聚焦超声刺激技术的双向脑机接口，不仅显著提高了信号质量和解码精度，还为BCI技术的发展开辟了新的路径。通过非侵入性的方法对神经回路进行精准调节，这一技术有望在未来广泛应用于医疗、康复和神经科学研究中，进一步推动脑机接口技术的进步和应用。

　　2024年6月19日，天津医科大学的研究团队在《Cell Death & Disease》期刊上发表了一篇题为“Syrosingopine and UK5099 synergistically suppress non-small cell lung cancer by activating the integrated stress response”的研究论文。本研究提出了一种有前途的治疗方法，即联合使用昔洛舍平和UK-5099，通过激活整合应激反应(ISR)，显著抑制非小细胞肺癌(NSCLC)的生长和增殖。　　研究背景　　非小细胞肺癌(NSCLC)是全球最常见的癌症之一，具有高发病率和高死亡率。由于其异质性和高度侵袭性，NSCLC通常在晚期被诊断出来，这导致患者的生存率极低。传统治疗方法常因耐药性和高复发率而效果不佳，这使得NSCLC的治疗面临巨大挑战。为了应对这一日益严重的趋势，迫切需要开发更有效的治疗策略。　　整合应激反应(ISR)是细胞在应对多种应激条件(如氧化应激、内质网应激、营养缺乏或毒性损伤)时被激活的一种细胞防御机制。ISR通过减少蛋白质合成和增强应激修复途径来恢复细胞稳态。然而，过度的应激反应也可能导致细胞凋亡。由于ISR对细胞生存和死亡具有双向调控作用，它已成为治疗多种癌症的潜在靶点，并因此备受关注。例如，ONC201/TIC10通过激活ATF4，进而激活ISR，导致实体瘤细胞死亡，并对广泛的肿瘤类型显示出抗增殖作用。研究表明，靶向ISR可能是治疗NSCLC的一种新型策略。　　昔洛舍平和UK-5099是癌症研究中备受关注的化合物。昔洛舍平因其靶向单羧酸转运体1(MCT1)和单羧酸转运体4(MCT4)而闻名，它在破坏癌细胞代谢方面显示出了潜力，尤其是在调节沃伯格效应方面。UK-5099则作为线粒体丙酮酸载体(MPC)的抑制剂，改变癌细胞的代谢状态，从而诱导应激反应。先前的研究已经表明，这些化合物在诱导癌细胞毒性方面具有显著潜力，特别是在靶向癌细胞代谢和克服耐药性方面。　　研究进展　　体外实验证明，昔洛舍平与UK-5099在抑制NSCLC细胞增殖方面具有协同作用。研究人员使用CCK-8法测定了昔洛舍平和UK-5099对H661和PC-9细胞系的亚细胞毒浓度。结果表明，这两种药物的抗增殖作用是浓度依赖性的。进一步的协同作用分析采用了SynergyFinder软件中的ZIP药物协同作用模型，通过细化的浓度梯度分析研究了这些药物的协同效应。分析显示，H661细胞的平均和最大药物相互作用贡献分别为11.31%和16.97%，PC-9细胞的平均和最大药物相互作用贡献分别为12.73%和19.04%，这些结果均超过了10%的协同得分阈值，突显了药物联合的有效协同作用。　　进一步的CCK-8实验结果证实，昔洛舍平(5 μM)和UK-5099(20 μM)能显著降低细胞活力。集落形成实验显示，两种细胞系的克隆生长均显著减少，证实了H661和PC-9细胞的集落形成能力受到抑制。此外，EdU染色实验提供了细胞增殖减少的可视化证据。这些体外实验结果一致表明，昔洛舍平和UK-5099显著阻碍了NSCLC细胞的增殖，为潜在的治疗策略提供了有希望的见解。　　研究结论　　综上所述，本研究表明，昔洛舍平与UK-5099的联合治疗在NSCLC中显示出显著的抗肿瘤活性。研究人员揭示了其抗肿瘤作用机制是通过氧化应激和代谢紊乱来持续激活ISR。昔洛舍平与UK-5099的联合治疗可能为NSCLC的治疗提供新的见解。这一发现不仅丰富了我们对NSCLC治疗策略的认识，也为开发更有效的治疗方案提供了新的方向。　　未来，昔洛舍平与UK-5099联合治疗的潜在临床应用将进一步验证其在NSCLC治疗中的有效性和安全性。这一策略的成功实施将有助于提高NSCLC患者的生存率，减轻他们的痛苦，带来新的希望。

　　2024年6月17日，同济大学和复旦大学的研究人员在《Advanced Science》期刊上发表了题为“Biomimetic Hydrogel-Mediated Mechano-Immunometabolic Therapy for Inhibition of ccRCC Recurrence After Surgery”的研究论文。本研究中，科学家们开发了一种基于纤维蛋白原的仿生水凝胶作为药物储存库，用于同时递送抗纤维化药物PFD和Cap-siIDO1-Sfn-CD62E (CISE)纳米颗粒，以创建一个免疫刺激的微环境来攻击残留的肿瘤细胞，并抑制透明细胞肾细胞癌(ccRCC)术后的复发。　　研究背景　　透明细胞肾细胞癌(ccRCC)是泌尿系统中常见且恶性程度较高的肿瘤，对人类健康构成严重威胁。尽管手术是ccRCC的主要治疗方式，但术后复发率高达40%，且化疗和放疗的副作用也显著影响患者的生活质量。导致肿瘤对治疗不敏感或复发的原因很多，其中肿瘤微环境(TME)的独特特征，包括坚硬和纤维化的基质，以及不利于免疫细胞浸润的细胞代谢改变，已被广泛研究。　　实体肿瘤中的致密细胞外基质(ECM)通过压缩血管降低肿瘤血流，导致药物难以有效富集，并且缺氧和免疫细胞流动受限。过度的胶原合成和沉积是导致ECM硬度增加的主要原因，主要涉及激活的癌相关成纤维细胞(CAFs)。这些CAFs不仅形成物理屏障，阻碍治疗药物的递送和杀伤性T淋巴细胞(CTL)的渗透，还会分泌多种促肿瘤细胞因子，如转化生长因子-β1(TGF-β1)、白细胞介素-6(IL-6)和CC趋化因子受体配体2，破坏免疫反应，支持肿瘤免疫逃避。　　研究进展　　本研究通过流式细胞术研究了CISE-PFD@Gel对术后ccRCC肿瘤免疫微环境的影响。结果显示，与对照组和自由凝胶组相比，CISE@Gel组和CISE-PFD@Gel组中的成熟树突状细胞(mDCs)比例明显升高，表明IDO1阻断确实提高了Sfn诱导的损伤相关分子模式(DAMP)信号。此外，CISE-PFD@Gel处理的小鼠免疫阳性细胞比例最高，包括CD8+T细胞和M1-TAMs(CD86hiCD11b+F4/80+)，而免疫阴性细胞在含有Sfn和siIDO1的组中显著减少，尤其是在CISE-PFD@Gel组中。　　多色免疫荧光染色分析显示，CISE-PFD@Gel治疗后肿瘤组织内CD8表达增加，CD206和Foxp3表达下调，呈现出空间分布特征。此外，CISE-PFD@Gel处理的小鼠在血清中分泌了最高水平的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IL-6，而TGF-β1的分泌趋势则相反。这一结果再次证实，仿生水凝胶系统能够触发有效的免疫反应。研究人员结合TPME重塑与免疫-代谢阻断的组合策略，通过破坏IDO1/Kyn/AhR轴介导的免疫逃逸，在肿瘤组织中建立了一种炎性肿瘤免疫微环境，从而抑制了术后ccRCC的复发。　　研究结论　　综上所述，研究人员成功开发了一种独特的仿生水凝胶系统——CISE-PFD@Gel。这种系统能够物理重塑细胞外基质(ECM)，阻断免疫代谢，并增强肿瘤的免疫原性，从而在肿瘤微环境中产生炎症反应，优化抗肿瘤免疫。具体来说，该系统对切除腔周围的残留肿瘤细胞具有显著的靶向性，能够有效抑制ccRCC术后复发，并消除肺转移灶，几乎无系统毒性。　　这一治疗方法为进行手术切除的ccRCC患者提供了一种术后辅助治疗的新选择。由于其非侵入性、方便性和高效性，这种策略的潜在临床应用前景广阔，有望丰富肿瘤微环境重塑策略的武器库，从而提高癌症免疫治疗的疗效。这一研究成果不仅在理论上提供了新的思路，也为未来ccRCC的临床治疗带来了新的希望。

　　尿液DNA检测在膀胱癌早期检测中的应用与优化　　膀胱癌的首发症状之一通常是尿液中带血(血尿)。为了提高对血尿患者中膀胱癌的早期检测准确性，研究人员开发并优化了一种基于DNA的简化尿液检测方法。这种非侵入性的检测方式不仅可以更早地发现膀胱癌，还可能减少患者接受更具侵入性的膀胱镜检查的需求。这一研究成果发表在爱思唯尔出版的《分子诊断学杂志》上。　　研究背景与现状　　膀胱癌是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤。尽管建议对出现镜下和肉眼血尿的患者进行膀胱镜检查，但这些患者中膀胱癌的诊断率仅为2%至20%。这导致了大量不必要的检查，而由于膀胱镜检查的侵入性和患者依从性低，许多血尿患者，特别是镜下血尿患者，往往未能及时进行检查，从而错失了早期发现膀胱癌的机会，增加了患者的身体和经济负担。　　新型尿液检测方法的开发　　异常DNA甲基化早已被认为是多种癌症(包括膀胱癌)中的有前途的诊断生物标志物。为了提高使用尿液细胞学方法检测膀胱癌的准确性，首席研究员Sungwhan An博士及其团队开发了一种新的分子诊断工具。这种工具利用两步实时PCR测量尿液DNA中原脑啡肽(PENK)的甲基化水平，以检测血尿患者中的原发性膀胱癌。　　EarlyTect BCD的优化与测试　　研究团队对EarlyTect BCD流程进行了简化和优化，将之前的两步流程整合为一步式流程。这一步式流程结合了封闭单管系统内的线性目标富集(LTE)和定量甲基化特异性PCR(qMSP)两种反应，使得检测过程更加简便和高效。　　在测试过程中，研究人员评估了单一生物标志物测试EarlyTect BCD的敏感性和特异性。结果显示，EarlyTect BCD的性能与其他多生物标志物测试相当甚至更好。在回顾性训练集(105名患者)中，确定的最佳截止值使得灵敏度达到87.3%，特异性为95.2%。在210名患者(122名韩国人和88名美国人)的前瞻性验证集中，检测所有阶段的膀胱癌的总体灵敏度为81.0%，区分无膀胱癌的血尿患者的阴性预测值高达97.7%。两组之间的结果没有显著差异。特别是，EarlyTect BCD在检测高级别非侵袭性乳头状癌和更高阶段的膀胱癌时达到了100%的灵敏度。　　临床应用前景　　安博士指出，通过非侵入性的分子诊断方法准确诊断膀胱癌，尤其是高级别非侵袭性乳头状癌和更高阶段的患者，是非常必要的。这些患者往往表现出更高的疾病进展风险。使用尿液样本进行检测不仅非侵入性，还具有简化的测试程序，有助于早期诊断，缩短样品处理时间，并在最小化交叉污染的情况下高效、准确地分析结果。　　研究结论与未来展望　　研究结果表明，EarlyTect BCD检测方法在血尿患者初次诊断过程中可以显著影响临床实践。接受膀胱镜检查的患者中，确诊膀胱癌的比例不到五分之一。因此，更准确的尿液DNA检测结果意味着可以减少不必要的膀胱镜检查次数，且尿液检测呈阳性的患者可以更快地转诊给泌尿科医生进行膀胱镜检查，从而提高早期膀胱癌的检出率。　　安博士总结道：“EarlyTect BCD作为一种简化、稳健且用户友好的检测工具，能够在临床实验室实践中轻松实施，具有极大的潜力彻底改变膀胱癌诊断领域，降低膀胱癌相关的死亡率和医疗费用。”尽管目前尿液细胞学是一种常用的检测方法，但其灵敏度有限，特别是对于原发性膀胱癌的检测。新的尿液DNA检测方法不仅填补了这一空白，还为膀胱癌的早期检测提供了更为有效的解决方案。

　　《营养学当前发展》杂志最近发表的一项研究调查了用酵母(酿酒酵母)发酵的功能性面包在预防哮喘方面的作用。哮喘是一种复杂、异质性疾病，以气道炎症、重塑和高反应性为特征，其患病率在全球范围内，尤其是城市化程度较高的高收入国家，一直在上升。生活方式的改变、肥胖、肠道菌群、饮食和环境暴露等多种因素都与哮喘患病率的上升密切相关。　　临床前研究表明，真菌、细菌和其他微生物可以预防哮喘的发展。虽然益生菌的潜在作用已被强调，但最佳微生物、剂量、制剂和方案尚未确定。传统上，益生菌主要指双歧杆菌和乳酸杆菌属的细菌，但其他细菌和酵母也可用作益生菌。从巴西酒精饮料中分离出的酿酒酵母(S. cerevisiae)UFMG A-905 具有益生菌特性，可预防细菌感染、食物过敏、结肠炎和粘膜炎。此前的研究也报告称，酿酒酵母的隔离可以预防动物模型中出现类似哮喘的特征。　　在这项研究中，研究人员探讨了S. cerevisiae UFMG A-905 发酵面包 (UFMG-A905 面包) 在预防哮喘中的作用。他们通过离子凝胶法开发了含有酵母分离物的微胶囊，确定了微胶囊中的活细胞数量。此外，还准备了三种面包配方：商业酵母发酵的面包(COM面包)、UFMG-A905面包和带有微胶囊的UFMG-A905面包(UFMG-A905-C面包)。这些面包被冻干并重新制成饼干，以便更好地被实验动物接受。样品包括酸团、面包和面包，以计数总细菌、乳酸菌和酵母。　　在实验中，研究人员给6至8周龄的BALB/c小鼠注射卵清蛋白 (OVA) 或生理盐水，每周两次，间隔一周，之后每周三天通过鼻腔注射 OVA。小鼠被分为五组：盐水处理和激发 (SAL组)、盐水处理和OVA激发 (OVA组)、COM面包喂养和OVA激发 (COM组)、UFMG A-905面包喂养和OVA激发 (UFMG-A905组)以及UFMG-A905-C面包喂养和OVA激发 (UFMG-A905-C组)。在致敏前10天开始喂食面包，并持续到激发方案结束。每周测量小鼠体重，并测定粪便中的酵母计数。最后一次攻击后24小时，测量小鼠的呼吸功能，并分析支气管肺泡灌洗液(BAL)中的细胞因子产生情况及总细胞计数。　　研究结果显示，COM面包中总细菌数为1.2 x 10^9 CFU/g，乳酸菌数为4.6 x 10^11 CFU/g，酵母数为6.85 x 10^4 CFU/g。UFMG-A905面包中酵母数量增加，但总细菌数和乳酸菌数减少。烘烤后未出现微生物生长。在治疗、致敏和激发方案期间，各组小鼠的体重变化无显著差异。治疗第一天，各组粪便中均未出现明显酵母生长。然而，在致敏和激发当天，只有UFMG-A905-C组出现明显酵母恢复。　　OVA组的气道高反应性明显高于SAL组。而UFMG-A905-C组的气道高反应性相对于OVA组显著降低，COM组的一些高反应性参数也相对于OVA组显著降低。UFMG-A905组的高反应性没有显著变化。OVA组的BAL中总细胞数和嗜酸性粒细胞数明显高于SAL组。虽然面包喂养组的总细胞数不受影响，但与OVA组相比，这些组的嗜酸性粒细胞百分比明显降低。OVA组小鼠肺脏中的IL-4、IL-5和IL-13水平显著升高，而面包喂养组小鼠BAL中的IL-5水平显著降低。UFMG-A905-C组肺组织中的IL-5、IL-13含量明显降低，IL-17A含量显著升高，COM组的肺组织IL无明显变化。　　总的来说，这项研究表明，用S. cerevisiae UFMG A-905发酵的面包对小鼠哮喘的预防具有积极效果，特别是在减少气道炎症方面。添加微胶囊可以进一步降低呼吸道高反应性并提高IL-17A水平。然而，研究团队并未检查烘焙后酵母在微胶囊中的存活情况，也没有测试含有微胶囊的COM面包的效果。这些结果为未来研究提供了有价值的参考。

　　2024年3月28日，成立15年的Biotech公司亚盛经历了股价暴跌的冲击，这一切源于2023年度业绩公告的发布。公告显示，2023全年亚盛的营业收入为2.22亿元，不及预期。唯一的商业化产品奥雷巴替尼在2023年下半年出现了明显下滑，而公司亏损达9.26亿元，期末现金仅剩10.38亿元，这意味着亚盛的资金只能再支撑一年。对此，CEO杨大俊在业绩会上回应道，“除了我杨大俊作为CEO要担心钱的问题，大家都不用担心。”　　资金问题显然需要通过BD(商业开发)来解决。一位持仓三年的投资人张博文(化名)心里给亚盛设定了最后期限——9月1日。如果在第三季度前没有BD进展，他们将考虑亚盛的现金流风险。　　BD的最终结果充满悬念。负责BD的首席业务拓展官Jeff Kmetz身在国外，和国内沟通不多。杨大俊在提及BD进度时，始终强调要“找到最合适的合作伙伴，争取最好的条件”，这让人不禁猜测潜在合作伙伴究竟是谁。当IR在交流会上透露“竞争对手也想要我们亚盛的产品”时，业内都期望合作方是诺华或BMS。　　最终，出乎意料又在情理之中，合作伙伴是武田。张博文直言，“我还是蛮欣赏这一次交易的。”6月14日，亚盛医药与武田的BD交易中，亚盛将获得1亿美元首期选择权付款，以及总计12亿美元的后期选择权行使费及分阶段里程碑付款，还有年销售额两位数百分比的销售分成。　　这款成熟上市产品的BD交易总额虽然看似不高，因为一些临床I期的产品售价都超过这个数目，但它的首付款是实实在在的1亿美金，这与一些BD交易总额虽然高达几十亿美金，但实际很难拿到手中的情况不同。这对亚盛来说无疑是一场及时雨。　　与此同时，亚盛医药还宣布已向美国证券交易委员会保密提交了一份F-1表格登记声明草案，计划通过美国存托股份形式进行首次公开发售。　　在这种情况下，武田与亚盛的合作不仅仅是一次BD交易，还涉及奥雷巴替尼的海外权益、武田入股亚盛以及亚盛在美股上市的窗口。三件事情结合在一起，在当前中国生物医药寒冬的大环境下，这标志着亚盛开启了新阶段。　　将管线授权给竞争对手是BD策略的一种。通常发生在授权方自知体量小，难以在市场上与被授权方竞争时，或者被授权方认为与其竞争不如收入自己麾下时。这也解释了为什么奥雷巴替尼与诺华无缘，而选择了武田。　　武田的普纳替尼存在心脑血管不良事件等安全短板，且专利将在2026-2027年到期。奥雷巴替尼正好可以顶替普纳替尼的位置，接过武田在普纳替尼上投入的团队和资源。然而，这种对竞品发起的授权引进是美国联邦贸易委员会重点审查的领域，FTC对反垄断审查趋严，主要关注通过收购竞品压价、限制竞争对手发展的行为。　　这也是为什么亚盛和武田签署的是独家选择权协议。独家选择权通常不直接限制竞争或导致市场垄断，加上有明确的时间限制，对市场竞争的长期影响较小，因此更容易通过反垄断审查。　　除了独家选择权协议本身，武田还对亚盛进行了股权投资，出资7500万美元获得亚盛7.73%的股份成为公司第二大股东。首付款加股权投资，共1.75亿美元，为亚盛在一段时期内解除现金流压力提供了保障。同时，亚盛也在这段时间申请在美股上市，抓住了一个可能是近几年唯一的高发窗口。　　在资金紧迫感得以缓解的情况下，亚盛的两大核心品种奥雷巴替尼及APG-2575的多项全球注册III期临床试验正在推进。奥雷巴替尼治疗一线Ph+ALL的全球三期临床已经于2023年9月启动，全球入组人数为350人，预计在2024年12月完成。治疗三线CML及T35I突变的全球三期临床也于2024年5月启动，预计在2025年12月完成。　　在这一背景下，亚盛在美股上市的计划不仅打开了公司的想象空间，也将成为其发展的加速器。6月17日，亚盛医药港股股价最高触及29.80港元/股，涨幅高达29.28%。然而，股价并未冲破天花板。　　美股上市或许能成为亚盛的一个加速力。港股市场和美股市场的资金有较高的互动性，投资者可以根据两地市场的表现轻易地调配资金。这使得两地股市的涨跌较易同步，而港股市场面临的外资机构资金撤离、流动性差等问题，也可能通过美股上市得到缓解。　　总之，亚盛医药在经历了这次重大的BD交易、美股上市计划和武田的股权投资后，正在迎来一个新的发展阶段。这不仅是亚盛历史上的一个重要里程碑，也标志着公司在全球生物医药市场上迈出了重要的一步。

　　有人说，小分子药物的化学设计已经达到了瓶颈，难以继续创新。然而，事实是，在过去五年里，FDA批准的新药中，小分子化学药物依然占据主导地位，2019年至2023年的占比分别为65%、62%、56%、46%和55%。　　小分子药物凭借其独特的穿透力和便捷性，在大分子药物快速发展的浪潮中依然稳居半壁江山。特别是在一些跨国药企的核心管线中，小分子药物，尤其是近年来崭露头角的长效注射小分子药物，展现出了前所未有的活力和潜力。　　传统观点认为，抗体药物的代谢速率较慢，注射后可以维持两周、一个月甚至更长时间的疗效，而小分子药物的代谢速率较快，半衰期通常低于一天，不适用于长效注射。然而，尽管市场上小分子药物众多，长效注射的小分子药物却屈指可数。　　大部分小分子药物的设计初衷是为了口服，因此其代谢速度较快，看上去并不适合开发为长效注射剂型。然而，自吉利德推出长效HIV疗法以来，长效小分子药物的研发浪潮逐渐兴起。近期，长效奥氮平治疗精神分裂症的三期临床试验取得成功，推动了梯瓦股价的上涨;艾伯维也对这种长效注射技术表现出了浓厚的兴趣。　　这表明，一个理想的治疗方案应能够提供低频给药并保持稳定的药物浓度，从而提高患者的依从性。这正是长效小分子药物的研发方向和潜力所在。　　小分子药物的“进化”　　尽管大分子药物如单抗、双抗和ADC等的快速发展让小分子药物显得“日渐式微”，但小分子药物以其独特的穿透力和便捷性，依旧在市场上占有重要地位。过去五年里，FDA批准的新药中，小分子化学药物依然占据主导地位。　　抗体药物的半衰期较长，从几天到几十天不等，因此注射频率较低。而小分子药物的半衰期较短，通常为数小时，需要频繁给药。因此，提高小分子药物的半衰期成为研发的一个重要方向。药物化学家在选择候选药物时，通常会考虑分子的消除途径、代谢产物以及这些代谢物是否具有靶向或非靶向活性。　　药物的成药性在很大程度上取决于其药代动力学、安全性和有效性。这也是药物设计的一个重要方面。通过优化FIC药物的特性，BIC设计策略可以为患者带来更多价值。比如，通过优化FIC药物硝苯地平的特性，设计出BIC的钙通道阻滞剂氨氯地平，从而提高了药物的依从性，并减少了不良事件。　　从长效HIV疗法说起　　早在两年前，lenacapavir就被视为小分子药物开发的经典案例。lenacapavir通过与HIV衣壳蛋白单体结合，加快病毒衣壳的组装，并生成功能失常的衣壳，从而抑制HIV的复制。lenacapavir不仅具有全新的机制，其分子结构也极为复杂。尽管吉利德并未公开其具体的改造过程，但这种改造使得lenacapavir具有较长的半衰期，口服给药后的中位半衰期为10至12天，皮下注射给药后的半衰期为8至12周。　　在2/3期临床试验CAPELLA中，对于对多种抗病毒药物产生耐药性的HIV感染者，73%的患者在接受一次皮下注射lenacapavir治疗26周后，仍能将HIV病毒水平维持在无法检测到的水平。这意味着，患者只需每六个月接受一次治疗即可维持抗病毒效果。　　未来的方向　　随着科学技术的进步和人类对疾病认识的深入，长效小分子药物在治疗各种慢性病中的潜力逐渐显现。除了针对依从性较差的患者群体，长效小分子药物在眼部疾病、关节慢性病甚至癌症群体中也展现出广阔的应用前景。　　尽管长效给药制剂面临一些技术挑战，如确定剂量大小和释放持续时间，以及在微囊化和缓释过程中蛋白质和其他生物制品的物理化学稳定性管理等，但技术、合成方法学和生物制药研究的进步，正在为小分子药物的创新开辟新的途径。如今，正是探索与开发创新小分子药物的最佳时机，一个充满可能的时代已经到来。　　4o

　　先天免疫系统在保护人体免受可能导致疾病或感染的威胁方面起着至关重要的作用。该系统依靠先天免疫传感器来检测和传输有关这些威胁的信息。其中，细胞死亡是一种关键的免疫反应策略。圣裘德儿童研究医院的一项新研究发现，NLRC5作为一种先天免疫传感器具有一种以前未知的作用，能够引发细胞死亡。这项研究成果发表在《Cell》杂志上，揭示了NLRC5如何驱动PANoptosis(一种显著的炎症性细胞死亡类型)，为开发靶向NLRC5的治疗方法以应对感染、炎症性疾病和衰老提供了重要启示。　　根据威胁的不同，先天免疫传感器可以组装成复合物，如炎性小体或泛光小体。炎性小体类似于一个快速激活的紧急广播系统，而泛光小体则更像是一个综合应急响应单元，集成更多的信号和组件来应对威胁。尽管研究人员已经知道先天免疫传感器在应对威胁时的重要作用，但它们是如何被触发的，以及具体的工作机制仍然是一个谜。　　核苷酸结合寡聚结构域样受体(NLRs)是参与炎症信号传导的重要分子家族，通常被认为是检测威胁的先天免疫传感器。然而，许多NLR家族成员在传感中的具体作用尚不明确。为了弄清楚这些NLR的具体功能，圣裘德大学的科学家们对一个特定的NLR成员NLRC5进行了深入研究，以了解是什么威胁激活了它。研究发现，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)是一种能量产生所必需的分子，其耗竭会通过PANoptosis触发NLRC5介导的细胞死亡。　　圣裘德免疫学系副主任Thirumala-Devi Kanneganti博士是这项研究的通讯作者，他指出：“免疫学和先天免疫领域的一个最大问题是NLR家族不同成员的感知对象和功能。NLRC5一直是一个神秘的分子，但现在我们知道它作为一种先天免疫传感器和细胞死亡调节剂，通过形成复合物来驱动炎症性细胞死亡，即PANoptosis。”　　为了识别NLRC5的触发器，Kanneganti实验室的科学家们进行了广泛的筛选，以了解哪些威胁会触发NLRC5的活性。他们观察了各种病原体，包括细菌和病毒，以及病原体相关分子模式(PAMPs)和损伤相关分子模式(DAMPs)，这些分子可以由感染或疾病引发，模拟感染或损伤。此外，他们还研究了细胞因子(免疫信号分子)和其他危险信号。　　研究人员特别关注了血红素，这是血红蛋白中负责携带氧气的成分。感染或疾病可能导致红细胞破裂，释放出血红蛋白，而血红蛋白在分解过程中释放出的游离血红素会引起严重的炎症和器官损伤。通过测试多种病原体、PAMPs和DAMPs的组合，研究人员发现血红素与PAMPs或细胞因子的组合特异性地诱导了NLRC5依赖性炎症性细胞死亡PANoptosis。　　共同第一作者Balamurugan Sundaram博士表示：“我们的研究首次表明，NLRC5对溶血反应至关重要，溶血可能在感染、炎症性疾病和癌症期间发生。”　　在进一步研究中，研究人员发现NAD水平驱动了NLRC5蛋白的表达。如果NAD耗尽，会触发警报，表明免疫系统需要识别威胁。研究发现NLRC5能够感知NAD的缺失，从而触发PANoptosis。共同第一作者Nagakannan Pandian博士指出：“通过补充NAD前体烟酰胺，我们降低了NLRC5蛋白的表达和PANoptosis的发生。烟酰胺作为营养补充剂在治疗炎症性疾病方面显示出潜力。”　　研究还发现NLRC5与NLRP12共同作用，形成NLRC5-panoptosome复合物，引发炎症性细胞死亡。这一发现建立在Kanneganti实验室之前的研究基础上，该研究展示了NLRP12在PANoptosis中的作用。　　NLRs与感染、炎症、癌症和衰老相关的疾病密切相关，这使得它们成为开发新疗法的理想目标。Kanneganti实验室的工作表明，在溶血和炎症性疾病模型中，删除NLRC5可以通过防止PANoptosis保护细胞并预防疾病病理，这使得NLRC5成为具有潜力的治疗靶点。　　Kanneganti博士总结道：“我们对先天免疫感知机制的基本认识可以转化为许多疾病的治疗，包括衰老、传染病和炎症性疾病等。这些发现为目前缺乏靶向治疗的疾病提供了新的治疗选择。”