先天免疫系统的神秘探究：NLRC5的关键角色　　先天免疫系统是保护人体免受疾病和感染的重要屏障，其核心功能依赖于先天免疫传感器检测和传递威胁信号。细胞死亡是应对威胁的关键策略之一。圣犹大儿童研究医院的最新研究揭示，NLRC5作为一种先天免疫传感器，具有触发细胞死亡的新作用。研究成果发表在《细胞》杂志上，展示了NLRC5如何驱动一种重要的炎症细胞死亡类型——PANoptosis。这一发现为开发针对NLRC5的治疗手段以应对感染、炎症疾病和衰老提供了新的可能。　　根据威胁的不同，先天免疫传感器可以组装成炎症小体或PANoptosome等复合物。炎症小体就像一个快速激活的紧急广播系统，而PANoptosome更像是一个综合应对威胁的紧急响应单元。虽然研究人员多年来一直在探索先天免疫传感器的工作原理，但至今仍未完全解开其奥秘。　　核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NLR)是参与炎症信号传导的重要分子家族，通常被视为威胁检测的先天免疫传感器。然而，几种NLR在感知中的具体作用尚不清楚。圣犹大儿童研究医院的科学家进行了一次大规模筛查，测试了特定的NLR——NLRC5，以查看哪些威胁会激活它。他们发现，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)耗竭会通过PANoptosis触发NLRC5介导的细胞死亡。　　NLRC5的触发机制　　为了查明哪些威胁会触发NLRC5，Kanneganti实验室的科学家进行了严格的筛查，包括研究细菌和病毒等病原体，以及可能由感染或伤害释放的病原体相关分子模式(PAMP)和损伤相关分子模式(DAMP)，以及其他危险信号如细胞因子。他们还研究了血红素，这是一种血红蛋白的成分，负责携带氧气。感染或疾病导致的红细胞破裂(溶血)会释放血红蛋白，当血红蛋白分解成其成分时，释放的游离血红素已知会引起严重的炎症和器官损伤。研究人员测试了许多不同的病原体、PAMP和DAMP组合，以查看NLRC5是否是反应所必需的。　　"在我们测试的所有组合中，我们发现血红素与PAMP或细胞因子的组合会特异性地诱导NLRC5依赖性炎症细胞死亡，即PANoptosis，”研究的共同第一作者Balamurugan Sundaram博士说。“我们的研究首次表明，NLRC5对溶血反应至关重要，这一反应可能发生在感染、炎症疾病和癌症期间。”　　能量耗竭触发NLRC5功能　　确定了含血红素的PAMP、DAMP和细胞因子组合后，研究人员进一步探究了NLRC5的调节机制。他们发现，NAD水平驱动NLRC5蛋白的表达。当NAD耗竭时，系统会发出警报，表明存在需要免疫系统识别的威胁。研究人员发现，NLRC5能够感知NAD的耗竭，进而引发PANoptosis。此外，NLRC5与NLRP12在一个NLR网络中共同作用，与其他细胞死亡分子结合，形成NLRC5-PANoptosome复合物，从而引发炎症细胞死亡。这一发现基于Kanneganti实验室之前的研究，展示了NLRP12在PANoptosis中的作用。　　NLRC5作为治疗目标的潜力　　NLR与感染、炎症、癌症和衰老相关疾病有关，因此成为开发新型疗法的有趣目标。Kanneganti实验室的研究表明，通过删除Nlrc5可以提供对炎症细胞死亡的保护，预防溶血和炎症疾病模型中的疾病病理，使NLRC5成为一个有前途的治疗目标。Kanneganti表示：“我们获得的关于先天免疫感应如何工作的基本知识可以应用于多种疾病和病症。衰老、传染病、炎症性疾病等目前尚无针对性疗法的疾病，这可能是一种选择。”　　这项研究不仅揭示了NLRC5在先天免疫系统中的新角色，还为开发针对炎症和感染疾病的新疗法提供了重要的科学基础。随着进一步的研究，NLRC5有望成为治疗多种疾病的新靶点，为患者带来新的希望。

　　一次现象级的BD：竞争对手的合作　　2024年6月14日，亚盛医药宣布将其第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼(耐立克)中国以外的全球权益许可给武田制药，获得1亿美元的选择权付款，未来将有可能获得选择权行使费及阶段性里程碑付款共计12亿美元。这标志着国产小分子创新药物在全球市场上取得了重要突破。武田制药拥有全球首款第三代BCR-ABL抑制剂，但面临安全性问题和专利即将到期的挑战，而奥雷巴替尼凭借其优异的潜力，被武田作为重磅药物纳入其全球战略。这次合作创下了国产抗肿瘤小分子药物史上最大的BD交易。　　与早期以首付款为主的license-out不同，奥雷巴替尼作为一个成熟产品，其成药性和优效性已经得到验证，现已进入FDA批准的全球注册三期临床试验，终点明确。加上武田在血液瘤领域的强大团队和资源支持，基本上没有竞争产品，因此13亿美元的交易总额及双位数的销售分成完全实现的可能性非常高。奥雷巴替尼的潜在市场估值在10至15亿美元之间，按国际上双位数分成一般在11%至19%计算，亚盛预计每年可获得1.5亿至2.25亿美元的净收入，整个药物生命周期内的累计销售分成有望超过20亿美元。整体来看，奥雷巴替尼将有望成为接近40亿美元的全球产品。　　武田的转变　　原研药物终将面临生命周期的终结，跨国药企需要寻找新的接力产品或替代方案。武田制药此次选择了亚盛的奥雷巴替尼作为最佳接力产品。针对慢性粒细胞白血病(CML)耐药尤其是伴有T315I突变的患者，全球主要有三种小分子药物在竞争，包括亚盛的奥雷巴替尼、武田的普纳替尼和诺华的阿思尼布。　　普纳替尼是全球首个第三代BCR-ABL抑制剂，但由于存在严重的血栓和血管狭窄风险，被FDA要求撤市，虽然后来重新上市但商业表现不佳。阿思尼布作为BCR-ABL变构抑制剂，自2021年获批以来，销售额快速增长，预计全球销售峰值可达45亿美元。　　奥雷巴替尼凭借其在一代和二代BCR-ABL抑制剂耐药患者中的显著疗效和更高的安全性，成为武田的理想选择。其在既往接受深度治疗/难治性CML和Ph+ALL患者中的临床研究显示，在普纳替尼治疗失败的患者中，奥雷巴替尼治疗组的CCyR率和MMR率分别为53%和38%;在阿思尼布治疗失败的患者中，CCyR率和MMR率分别为43%和38%。这表明，奥雷巴替尼不仅可以作为一代和二代BCR-ABL抑制剂耐药后的解决方案，也可以为其他三代BCR-ABL抑制剂治疗失败的患者提供挽救性治疗方案。　　奥雷巴替尼的未来　　奥雷巴替尼于2024年2月获得FDA批准开展针对CML-CP的全球III期注册临床试验，包括两部分：奥雷巴替尼对照博舒替尼的随机对照试验和针对T315I突变的单臂临床试验，主要终点均为24周MMR率，预计2025年12月初步完成。在武田行权前，亚盛将全权负责奥雷巴替尼的所有临床开发。武田与亚盛的合作不仅是对奥雷巴替尼临床价值的认可，也体现了双方在全球市场的战略协同。奥雷巴替尼通过多项临床验证，逐步确立了其在CML治疗中的重要地位，并且在ph+ALL、GIST、AML等领域展现出广泛的抗癌潜力。　　亚盛的国际化之路　　亚盛医药以其稳健的研发步伐和长期的积累，在国际化进程中逐步迎来了收获时刻。此次与武田的合作为亚盛打开了国际市场的大门，并改善了其现金流状况，使公司进入了一个高度确定性的发展阶段。　　第一箭：奥雷巴替尼销售峰值有望对标阿思尼布　　与此前国产小分子肿瘤药物对外BD的最高纪录相比，亚盛与武田的此次合作金额更高，并且武田拥有成熟的血液瘤销售和临床团队，能够最大化奥雷巴替尼在海外市场的潜力。武田全球肿瘤业务部总裁Teresa Bitetti表示，将对奥雷巴替尼进行进一步开发，以造福更多的CML以及其他血液肿瘤患者。　　第二箭：武田成为亚盛第二大股东　　武田以7500万美元股权投资亚盛，这不仅为亚盛注入了国际化的血液，也有利于双方在临床和商业化上的长期合作。在武田行权后，奥雷巴替尼的海外临床开发将由武田负责，有望加速推进，并缓解亚盛的现金支出压力。　　第三箭：赴美上市　　亚盛已向美国证券交易委员会递交了F-1表格，计划在美国进行二次上市，这将使其成为第4家港美两地上市的创新药企，有利于拓宽融资渠道，融入全球生物科技产业链。在美上市的百济神州、和黄医药、传奇生物，均有药物在美销售。按照亚盛稳健的发展风格，预计其海外临床将全面提速，进入自我强化的正循环。　　第四箭已在弦上　　亚盛的Bcl-2抑制剂APG-2575已进入全球III期注册临床，适应症比奥雷巴替尼更广，是备受关注的国产在研新药之一。APG-2575在多个全球Ib/II期临床中验证了其BIC潜力，同样具备海外授权的机会。　　亚盛凭借多年积累的研发成果，在海外BD之路打通后，正逐步迎来收获期。未来几年，亚盛有望成长为一家国际化的生物科技企业，实现其用心做药的初心。　　总的来看，亚盛与武田的合作是一次现象级的BD交易，标志着国产小分子创新药物在全球市场上的重要突破。通过多种手段并重，亚盛正在迈向国际化的道路上，逐步实现其全球战略目标。

　　国家和省级飞行检查密集启动，查处力度全面升级。　　多省启动2024年飞行检查　　6月14日，浙江医保局官方微信发布消息：2024年国家医疗保障基金飞行检查浙江省启动会在杭州召开。　　按照《国家医保局财政部国家卫生健康委国家中医药局关于开展2024年医疗保障基金飞行检查工作的通知》要求，自今年5月起，四部门将联合组织开展覆盖全国31个省(自治区、直辖市)和新疆生产建设兵团的医疗保障基金飞行检查。　　其中，每个省确定两个城市作为被检城市，一个是省会城市，另一个是在各省范围内随机抽取的一个地级市(含副省级城市)，直辖市直接作为被检城市。　　除浙江外，近期还有多个地方正式宣布启动2024年医保飞检。　　5月11日，河南省郑州市召开首场医保飞检启动会。此后，海南、辽宁、吉林等省份陆续召开医保飞检启动会，明确检查重点以及被检机构。　　根据国家医保局等六部门发布的《关于开展医保基金违法违规问题专项整治工作的通知》，将对骨科、血透、心内、检查、检验、康复理疗等重点领域，全面开展自查自纠，同时国家飞行检查、省级飞行检查、市级交叉检查都将上述六个领域作为检查重点。　　国家飞行检查正在密集推进，省级飞行检查也在积极跟进。　　6月13日，2024年度四川省医疗保障基金飞行检查启动会在内江、德阳、乐山、凉山同步召开，正式拉开省级飞行检查的帷幕。　　会上提到，本次飞行检查坚持覆盖全省21个市(州)，共组建22个检查组，对全省130余家医药机构开展飞行检查。　　现场检查将从6月持续到9月，以各统筹区医保基金使用量大的定点医药机构为检查重点，聚焦重症医学、麻醉、肺部肿瘤以及心血管内科、骨科、血液净化、康复、医学影像、临床检验等，对被检机构2022年1月1日至2023年12月31日期间纳入医保支付范围的医疗服务行为和医疗费用开展现场检查。　　飞行检查力度升级，强化后续追责　　相较往年，2024年医保飞行检查的范围更大，监管颗粒度也更为细化。　　此前提到的“适时组织力量对被检机构整改情况进行‘回头看’”在今年正式落地，本次飞行检查将在现场随机抽取一家已经接受过国家飞行检查的机构作为被检机构，首次开展国家飞行检查“回头看”。　　同时，依托智能监控应用普及，医保飞行检查正变得更加高效。　　中国医疗保险在《使命必达!飞检人怎么干?》一文中介绍：“深度挖掘定点医药机构医保结算数据、HIS系统数据、检查检验影像数据、药品和医用耗材进销存数据、财务数据以及病历档案等多源信息，并结合医保智能监管规则，进行深度比对与分析，从而锁定疑点问题。”　　今年1月召开的全国医疗保障工作会议上明确，2024年，要强化基金监管高压态势。实现现场监管全面覆盖、非现场监管精准打击，发挥好治理医药领域腐败问题的探照灯作用。　　2023年至2024年，最高人民检察院、财政部、最高人民法院接连加入医保专项整治工作，推动行政执法与刑事司法进一步有效衔接。　　据国家医保局披露，2023年持续推进全覆盖监督检查，处理违法违规人员32690人，协同公安部门共侦破各类诈骗医保基金犯罪案件2179起，抓获犯罪嫌疑人6220名，追缴涉案医保基金11.4亿元。　　今年3月，河北医保局发布的《医保基金监管效能提升年活动工作方案》中也提到，要加大飞行检查后续处置和整改力度，实现飞行检查全流程闭环管理。举一反三，对飞检发现的问题，在全省范围内延伸核查，强化后续跟踪问效。　　根据时间安排，今年全国飞检的现场检查相关工作将在9月底前完成。2024年医保专项整治方案中提到：对违法违规行为区分性质分类处置，对以往检查发现问题要求整改或自查自纠后，仍屡查屡犯的，要从严从重处置。　　多手段并重之下，医保监管效能将跃升至全新维度。　　智能监管提升效率　　2024年的飞行检查不仅在覆盖范围和检查内容上进行了扩展，还借助智能技术提升了监管效率。医保智能监控系统的应用使得飞检工作更加精准和高效。通过深度挖掘和分析定点医药机构的医保结算数据、HIS系统数据、检查检验影像数据、药品和医用耗材进销存数据、财务数据以及病历档案等多源信息，医保部门能够更快锁定疑点问题，进行精准打击。　　高压态势下的基金监管　　在今年1月召开的全国医疗保障工作会议上，国家医保局明确表示，2024年将继续保持基金监管的高压态势，实现现场监管全面覆盖，非现场监管精准打击，发挥好治理医药领域腐败问题的探照灯作用。　　2023年至2024年，最高人民检察院、财政部、最高人民法院等部门纷纷加入医保专项整治工作，推动行政执法与刑事司法进一步衔接。数据显示，2023年，国家医保局持续推进全覆盖监督检查，处理违法违规人员32690人，协同公安部门共侦破各类诈骗医保基金犯罪案件2179起，抓获犯罪嫌疑人6220名，追缴涉案医保基金11.4亿元。　　全流程闭环管理　　河北医保局在其发布的《医保基金监管效能提升年活动工作方案》中提到，要加大飞行检查后续处置和整改力度，实现飞行检查全流程闭环管理。对飞检发现的问题进行举一反三，在全省范围内延伸核查，强化后续跟踪问效。　　根据时间安排，2024年全国飞检的现场检查相关工作将在9月底前完成。医保专项整治方案中明确指出，对违法违规行为要区分性质分类处置，对于以往检查发现问题要求整改或自查自纠后，仍屡查屡犯的，要从严从重处置。　　多手段并重的监管新维度　　在多手段并重的背景下，医保监管效能将跃升至全新维度。通过智能监控、严格追责、全流程闭环管理等措施，医保基金的使用将更加规范和透明，医保飞行检查的力度和效果也将进一步提升。未来，随着监管技术和手段的不断进步，医保基金的管理和使用将更加高效和安全，医疗保障体系也将更加完善和健全。　　总的来说，2024年的医保飞行检查在覆盖范围、检查力度、监管技术等方面都进行了全面升级，通过多手段并重的方式，医保监管效能将跃升至全新维度，为医疗保障基金的安全和有效使用提供了坚实保障。

　　2023年5月底，石药集团在香港湾仔市中心的一家海景酒店召开了年度股东大会。会议在相对平淡的氛围中进行，但两项表决引发了些许波澜：一是关于重新选举蔡东晨为执行董事，二是向董事授予购股权。两项决议均收获了约20%的反对票。　　对此结果，一位股东梁元(化名)表示并不意外。过去一年，公司的某些决策引发了内部争议，主要集中在母公司与上市子公司新诺威(现名石药创新)之间的资产置换，影响了一部分股东的利益。　　凭借母公司的支持，新诺威在2023年成为涨幅最快的生物制药A股公司。今年1月，新诺威宣布计划通过发行股份的方式收购石药集团子公司百克生物的全部股权，包括津优力、GLP-1创新药和司美仿制药等资产。虽然资产重组在制药企业中常见，但石药集团的做法却引发了一些质疑。石药集团的创新药管线虽然丰富，但集中在mRNA、siRNA和ADC等前沿技术领域，距离市场变现还有一定距离。　　相比之下，恒瑞医药的创新药收入占比在2023年达到47%，其中不含对外许可收入高达106.37亿元。而石药目前已市场化的创新药较少，营收主要依赖于即将专利到期的老药恩必普。这一差距也反映在两家公司股价上：尽管石药的全年营收超过恒瑞，但股价仅为恒瑞的六分之一。　　石药集团面临的主要问题在于现有业务与创新业务之间的衔接需要时间。在这个关键节点，集团通过新诺威转A股并重组优质资产以提升市场估值，这在外界看来有“画饼”的嫌疑，对股东来说则存在“掏空”的风险。　　为了稳住港股股东，石药集团采取了慷慨分红的策略。2023年，公司实现净利润58.73亿元，派息33.3亿港元，派息比率达52.5%。但随着研发投入的不断增加，大单品专利到期和集采的压力，未来能否继续维持高派息仍是未知数。　　股东大会上，蔡东晨对公司未来的发展表现出信心，承诺保持两位数的增长率。然而，梁元认为，按照现有内部管线来看，要实现这一目标难度较大，公司可能会加大license-in或并购的力度。　　石药集团当前面临的问题，在一定程度上是发展节奏与时代的错位所导致的。石药和恒瑞经常被拿来比较，两家公司都有相似的发展历程：都是在90年代改制，一家主营仿制药，一家主营原料药，随后都开始向创新药转型。　　1999年，蔡东晨以5000万元从中国医学科学院药物研究所引进了缺血性脑卒中药物恩必普，并于2005年上市。到2015年，恩必普的销售额突破了20亿元，成为中国自主创新药市场化的典型案例。而恒瑞则在2000年成立了研发总部，采用创新与高端仿制药并行的策略，这种模式让恒瑞在创新药转型中积累了更多资源和经验。　　两家公司对创新的理解和规划不同，也导致了发展路径的分歧。石药将创新药转型的重点放在单一新药上，尽管恩必普为公司带来了稳定的现金流，但也限制了后续创新药业务的广度。相对来说，恒瑞的小步快走策略赶上了中国创新药产业爆发的红利期，逐渐积累了丰富的创新药业务。　　恒瑞在2019年后，前期布局的管线逐渐进入市场变现期，特别是PD-1产品迎合了市场热点。产业牛市的到来使恒瑞市值大涨，PE最高时达到105倍，新资金进一步扩充了公司的创新药管线。反观石药，并未享受到类似的市场红利。尽管早在1994年就在香港上市，但一直以来被视为传统药企，没有像未盈利创新药企业那样从港股募资热潮中获益。四年前，石药曾计划回归A股科创板，但由于近年上市门槛的提高，最终未能实现。　　“蔡总也承认，错过了就是错过了，但是不能纠结于过去。”梁元说。“现在石药和其他中国创新药企业一样，专注于新靶点和新技术，算是又站在了同一起跑线上。”　　2019年，石药成立全资子公司巨石生物，成为公司创新业务的主要载体。公司在研项目超过20个，主要集中在抗体类、mRNA药物和ADC药物领域。2021年至2023年，巨石生物的净利润分别为-2.92亿元、-4.38亿元和-3.35亿元，短期内尚未找到合适的变现方式。　　巨石生物的营收主要来自于授权费用，例如Claudin18.2靶点ADC卖出了近11亿美元，Nectin-4靶点ADC授权总金额为7亿美元。上市产品只有一款新冠mRNA疫苗，但市场回报有限：为取得紧急使用授权，该疫苗项目总投资10亿元，2023年营收仅为3000多万元。　　巨石生物目前无法独立上市，石药集团决定将其创新药业务转移到已上市的新诺威制药。新诺威是一家主营功能性原料、保健食品、特医食品的公司，是百事可乐、可口可乐和红牛的全球供应商，也是全球最大的化学合成咖啡因生产商。然而，新诺威在上市后并未引起太多关注，直到2023年对巨石生物实施了18.71亿元的现金增资，从而实现控股，股价大幅上涨。　　但新诺威收购百克生物的消息公布后，市场反响不如预期，公司股价逆势下跌6.35%，至今未见回升。投资者质疑新诺威新老业务的巨大落差，以及公司在最低下限发行新股的做法。　　投资人认为，石药在重组速度和定价上的考量不够充分。如果石药的创新药业务成长曲线明确，短期回报可期，发行新股的价格就会更加公允。但目前石药面临的是两边不讨好的局面：母公司老股东担心利益受损，新公司股东则认为承接的是估值较低的母公司资产。　　巨石生物在ADC和分子胶领域均有布局，但进度最快的是HER-2ADC，竞争激烈，预计2025年才能上市。从目前的临床数据和出海价格来看，难以脱颖而出。而在mRNA疫苗方面，巨石生物的管线包括RSVmRNA疫苗、VZVmRNA疫苗和HPV治疗性疫苗，但国内疫苗市场已进入降价竞争阶段，未来如果不走出口路线，很难支撑公司的业务增长。　　百克生物的核心产品包括用于肥胖/超重适应症的TG103注射液和2型糖尿病适应症的司美格鲁肽注射液，两款产品均已进入III期临床，预计2026年起陆续上市。但诺和诺德的司美格鲁肽片已经在中国上市，市场竞争激烈。　　与此同时，石药集团的传统业务增速放缓。数据显示，2021年至2023年间，公司的成药业务收入分别为226.81亿元、245.2亿元和256.4亿元，同比增速为11.2%、8.1%和4.6%，连续三年下降，主要原因是抗肿瘤和心血管业务受集采影响较大。　　石药集团的优势在于优秀的现金流和稳定的传统业务，这为公司在创新领域的耕耘提供了坚实的基础。然而，公司选择在一个动荡的时间节点进行控股型企业的转型，面临的挑战不小。创新药业务的短期变现预期不明确，而传统业务也面临增长瓶颈，这让石药集团的未来充满不确定性。　　尽管石药集团在创新药领域的布局和投入不断增加，但要在市场上获得认可和成功，还需要更多时间和努力。在此期间，公司需要协调好新老投资者的关系，稳住现有业务，为未来的发展打下坚实的基础。

　　阿斯利康中国肿瘤团队近日宣布了新的调整。据多方业内消息，该公司决定将县域肿瘤团队拆分并整合进肺癌事业部以及泌尿、妇科及女性肿瘤事业部。同时，相关人员也会进行岗位调整。县域肿瘤业务部负责人欧阳浩雷将转岗至血液肿瘤团队，担任执行总监和血液肿瘤业务负责人;现任县域肿瘤业务部全国销售执行总监戴霞则将转岗至肿瘤事业部泌尿及妇科肿瘤业务部，担任中区销售执行总监。这些调整将于7月1日起生效。　　这并非阿斯利康中国在肿瘤板块的首次调整。早在2022年1月，阿斯利康中国就成立了全渠道事业部，该部门涵盖了县域慢病业务部、零售业务部、社区业务部、飞鹰业务部及东五县域市场，彼时由现任阿斯利康中国全渠道事业部总经理刘谦负责。阿斯利康在中国县域市场的布局可追溯至2015年，从最初的不到百人的团队扩展到2020年的4000人左右，并实现了营收和净利润的双重增长，2020年中国区收入达到53.75亿美元，占其全球收入的20.2%。　　肿瘤业务一直是阿斯利康的重要板块。2023年，公司在该领域的销售额达到184.47亿美元，同比增长19%。在今年5月份的投资者日上，阿斯利康表示，肿瘤领域将成为公司2030年及未来的重要增长引擎。阿斯利康计划继续投资于减重、ADC/RDC、下一代IO双抗、细胞/基因疗法等颠覆性行业，通过外部和内部创新，构建强大的产品管线，包括多种新型药物形式，如ADC/RDC、细胞/基因疗法、T细胞衔接器等。　　为了更好地适应中国市场的变化，阿斯利康不断调整其架构。2023年8月，公司对呼吸、消化及自体免疫事业部以及中国香港和澳门团队进行了调整。今年第一季度，阿斯利康中国实现了17.48亿美元的营收，同比增长13%。年初，公司成立了中国生物制药业务，由林骁负责。此外，阿斯利康中国领导团队中，赖明隆的职位也有所变动，他由“阿斯利康中国总经理、肿瘤业务总经理”变更为“阿斯利康全球高级副总裁，阿斯利康中国总经理，肿瘤业务总经理”。　　未来，阿斯利康中国将如何发展，备受关注。在今年5月的投资者日上，阿斯利康设定了到2030年实现800亿美元总收入的目标，并计划在2030年前推出20款新药。这些新药包括cyp11b2小分子baxdrostat和AZNADCs等。阿斯利康的研发管线涵盖了丰富的药物类型，包括ADC药物、新一代肿瘤免疫双抗药物、核药、基因治疗和GLP-1类药物等。　　阿斯利康积极的业务发展活动也是其成功的重要因素。截至目前，阿斯利康今年已进行了四次合作，其中3月份的两次合作(与罕见病疗法公司Amolyt Pharma达成协议和收购临床阶段生物制药公司Fusion Pharmaceuticals)金额合计近247亿元人民币。　　阿斯利康能否实现其800亿美元的营收目标，值得期待。

在哺乳动物中，编码基因只占基因组的3%。这些基因在被转录成蛋白质后，确保生物体的生物学功能和个体在宫内的发育。然而，基因并不是孤立发挥作用的，它们受基因组中称为增强子的序列控制。增强子就像开关一样，根据需要激活或关闭基因。日内瓦大学（UNIGE）的研究团队在数百万个非编码基因序列中识别并找到了2700个增强子，这些增强子精确地调控负责骨骼生长的基因。这个发现揭示了影响成年个体体型的主要因素之一，并解释了这些开关失效可能导致某些骨骼畸形。这些研究结果发表在《自然通讯》上。无论高矮，我们的身高在很大程度上是遗传自父母。此外，许多遗传疾病会影响骨骼生长，而这些疾病的确切原因往往不明确。如果原因不在于基因本身，而在于负责激活基因的基因组其他部分呢？这项研究的负责人、日内瓦大学医学院和日内瓦遗传学与基因组学研究所（IGE3）遗传医学与发展系助理教授Guillaume Andrey解释道：“短DNA序列（称为增强子）发出信号，将DNA转录为RNA，然后RNA被翻译成蛋白质。虽然调节骨骼形成的基因及其在基因组中的位置已经众所周知，但控制这些基因的开关却并不清楚。”Guillaume Andrey及其团队开发了一种创新的实验技术，并于2023年获得了瑞士3R能力中心奖。该技术使得从小鼠干细胞中获得携带精确遗传结构的小鼠胚胎成为可能。“在这种情况下，我们的小鼠胚胎具有通过成像可以看到的荧光骨骼，这使我们能够分离出我们感兴趣的细胞，并分析增强子在骨骼发育过程中的工作方式，”Andrey教授实验室的博士后研究员、这项研究的第一作者Fabrice Darbellay解释道。该团队监测了染色质（DNA包装结构）的活性，特别是在荧光骨细胞中。利用基因激活标记，科学家们能够准确地识别哪些调控序列开始发挥作用，以控制负责骨骼构建的基因。然后，他们通过选择性地停用增强子而不影响编码基因，来证实他们的发现。在小鼠中发现的2700个开关中，有2400个在人体中也存在。“每条染色体都是一条长链DNA。就像项链上的珍珠一样，增强子和它们控制的基因在同一条染色体上形成小的DNA球。正是这种物理上的接近性，使它们能够以如此受控的方式相互作用，”Guillaume Andrey解释道。这些区域活动的变化也可以解释人类之间的体型差异：骨细胞的活动确实与骨骼的大小有关，因此也与个体的身高有关。此外，许多骨病无法用已知基因序列突变来解释。答案可能在基因组的非编码但具有调控作用的区域。例如，一些记录在案的病例显示，骨病是由于开关突变而不是基因突变引起的。因此，病例数量可能被低估，特别是当患者的基因看起来正常时，作者解释道。除了骨病之外，这些基因开关的故障可能也是许多其他发育病理的原因。这个发现不仅为理解骨骼生长提供了新的视角，也为治疗骨骼相关疾病提供了新的可能性。未来的研究可能会进一步揭示这些增强子在其他发育过程中的作用，以及它们在其他疾病中的潜在影响。这将有助于开发新的治疗方法，改善受这些疾病影响的患者的生活质量。

由格拉纳达大学（UGR）科学家团队取得的研究结果可能在许多实际方面具有重要意义，尤其是对于患有胰岛素抵抗或2型糖尿病风险的个体而言。格拉纳达大学 PROFITH CTS-977 研究小组近日与格拉纳达的"San Cecilio" 和 "Virgen de las Nieves" 大学医院、纳瓦拉公立大学、肥胖和营养生理病理网络生物医学研究中心 (CIBEROBN) 以及虚弱和健康老龄化网络生物医学研究中心 (CIBERFES) 开展合作，研究了中度至重度体力活动对超重和肥胖成年人血糖水平的影响。正如大家所知，运动对于控制血糖有着积极的影响，但是我们选择在一天中的何时进行锻炼是否重要呢？这项研究旨在回答这个问题，由格拉纳达大学体育教育和运动科学学院以及体育与健康研究所的研究人员Antonio Clavero-Jimeno和Jonatan Ruiz领导。他们解释称，过去没有人知道在一天中的某个特定时间（早上、下午或晚上）进行更多的活动是否能够最大程度地提高体育锻炼对心脏代谢的益处。研究人员指出：“选择一天中的理想时间似乎是一个新兴的策略，可以增强体育锻炼对血糖代谢的益处，特别是对于那些存在胰岛素抵抗或患有2型糖尿病风险的人来说。”研究指出，晚间进行中等至剧烈的体育锻炼（18:00至00:00）对超重或肥胖的男性和女性有益，有助于血糖调节。此外，运动对于患有某些形式的葡萄糖代谢障碍（例如血糖、糖化血红蛋白和/或空腹胰岛素抵抗指数升高）的人尤为有益。男性和女性在这方面的效果类似。在这项研究中，共有186名成年人参与，他们中有体重过重或肥胖的人（其中50%为女性），平均年龄为47岁。这些参与者在14天内佩戴加速度计和连续血糖监测仪，用来全天24小时测量他们的身体活动和血糖水平。如果没有记录到身体活动，那么这一天将被归类为“不活跃”；如果当天超过50%的身体活动发生在6:00-12:00、12:00-18:00或18:00-00:00这三个时间段内，那么这一天将被归类为“早上”、“下午”或“晚上”；如果这些定义的时间段都没有占据当天50%以上的身体活动，那么这一天将被归类为“混合”。研究结果可能有多种实际意义，尤其是对于那些存在胰岛素抗性或2型糖尿病风险的人群。研究强调了在制定体育锻炼计划时考虑时间因素的重要性，这些信息对于提高这些群体的运动干预效果可能至关重要。

一种药物，仅仅通过临床前阶段就能获得高达17.1亿美元（约合124亿元人民币）的付款，是何等了不起的成就呢？最近，明济生物宣布已将临床前TL1A抗体FG-M701的全球权益转让给艾伯维。艾伯维支付了1.5亿美元的预付款和若干近期的里程碑付款，以及总计15.6亿美元的里程碑付款，同时享有两位数比例的销售分成。投入124亿资金获得一种处于临床前阶段的候选药物，爱彼维的根本目标是什么？01获得124亿。TL1A靶点是指什么？TL1A全名是肿瘤坏死因子类细胞因子1A，而肿瘤坏死因子中备受瞩目的应该是TNF-α的作用目标。举例来说，全球知名的药物——阿达木单抗，正是以TNF-α作为靶点。值得一提的是，研发该药物的原厂商恰好是艾伯维公司。此外，修美乐在多年间屡次蝉联全球药物销售冠军，到2022年最后一次登顶药物之王宝座时，其销售额已经达到了212亿美元。这次攻占TL1A靶点，可以看作是艾伯维在肿瘤坏死因子靶点家族中再次扩张势力的一次行动。TL1A是一种2型跨膜蛋白，能够自组装成稳定的三聚体，这是通过与TNF同源结构域(THD)相互作用实现的。它在多种免疫细胞中有表达，包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T细胞等，同时也在非免疫细胞中表达，比如滑膜成纤维细胞和内皮细胞。它最为著名的信号传递路径是TL1A/DR3信号传递路径。DR3属于I型膜蛋白，它是一种携带死亡结构域和胞质结构域的跨膜蛋白。死亡结构域是DR3蛋白与配体结合的部位，而胞质结构域参与信号传导。此外，DR3蛋白有多个糖基化位置，有助于其在细胞膜上的表达和功能。作为DR3蛋白的配体TL1A可以结合DR3蛋白并激活它，进而首先促使淋巴细胞进入促炎途径。这一途径可以触发炎症因子产生，促使炎症反应发生。除此之外，TL1A也可促进TH1和TH17途径，这些途径与肠道炎症和纤维化的位置及程度密切相关。最后，TL1A还能激活成纤维细胞，这些细胞是纤维化的重要来源。因此，TL1A在调节粘膜免疫和纤维化过程中起着重要作用。考虑到其复杂的作用机制，该药物主要适用于溃疡性肠炎和炎症性肠炎。02罗氏发展速度最快。TL1A是一种治疗全球药物领域的问题。在肠炎的情况下，TL1A水平在患有炎症性肠病的患者中会上升，它不仅可以结合DR3来刺激炎症反应，还可以一起促进IL-4、IL-12和IL-23的产生，并通过Th1、Th2和Th17细胞来增加DR3的表达。目前最有潜力发展的TL1A药物是罗氏研发的RVT-3101。该药物的研发进展频繁地受到关注和被收购，从侧面证明了其潜在价值。这种药物最初由辉瑞公司研发，2022年12月，辉瑞与Roivant Sciences宣布合资成立了一家名为Telavant的新公司，旨在进入价值数十亿美元的肠炎治疗市场。辉瑞持有该公司25%的股份，而大部分股权则归Roivant Sciences所有。随后，罗氏展开了行动。2023年10月23日，罗氏公司宣布已就Telavant公司的收购达成最终协议，而此次收购的主要目标则是TL1A。此次交易的总代价高达72.5亿美元。接下来，罗氏公司完全掌握了该药物的开发和生产权。在商业化方面，罗氏在美国和日本拥有RVT-3101的开发、生产和商业化权利；而在其他地区，则由辉瑞公司持有商业化权利。这种药物未来有可能获得BIC和FIC双标准，目前已经进入III期临床试验阶段。从销售峰值的预测来看，根据美国知名投资网站TheMotleyFool分析师的观点，RVT-3101作为肠炎疾病的精准二线药物，全球年销售额预计轻松超过20亿美元，随着适应症范围的扩大，可能每年销售额最终突破50亿美元。其他一些管道也在迅速跟进，默沙东集团的MK-7240成为了后来的有力竞争对手。2023年6月，默沙东以高达108亿美元的价格完成了对Prometheus公司的收购，而后者的主要产品正是MK-7240；它的研发进展与RVT-3101相似，截至2023年9月，MK-7240已在Clinicaltrials.gov上注册了第三期临床试验。如果没有意外的情况发生，这两个产品可能会同时上市，医药行业很可能会看到这两个产品在商业化道路上进行直接竞争。赛诺菲的TEV-48574因其显著的BD而闻名。这种药物最初由Teva研发，在去年被赛诺菲以5亿美元的首付以及10亿美元的里程碑付款收购，目前该药已经进入临床II期研究阶段。03国内药物走向国际市场，明治生物的辉煌时刻作为一家尚未上市的生物技术公司，明济生物之所以能够获得这笔巨额的BD，显然有其独特之处。作为一家专门从事抗体研发的公司，目前明济生物的产品主要应用于肿瘤治疗。该公司的核心产品FG-M108 是专门针对消化道肿瘤的单克隆抗体。 CLDN18.2是当前消化道肿瘤热点靶点之一，而该药物相对于其他CLDN18.2单克隆抗体，具有更高的选择性和ADCC增强作用。根据最初临床实验的结果显示，在接受FG-M108(300mg/m²)和CAPOX方案治疗的50名患者中（仅限CLDN18.2阳性的患者），他们的客观缓解率（ORR）达到了66%，疾病控制率（DCR）为98%，其中CLDN18.2高表达的35名患者中，ORR达到71.4%。目前，该药物正在进行III期临床试验，这是2023年第三种进入III期阶段的CLDN18.2单抗。FG-B901是目前备受瞩目的双重抗原产品，有望在2024年开始进行临床试验。FG-M701与其他药物相比有独特的特点。它是下一代抗体，相对于第一代TL1A抗体，FG-M701经过特殊工程改良，具有成为同类中最佳的功能特性的潜力，旨在提供更佳的炎症性肠病治疗效果并减少用药频率。04结语这次商业交易是国内创新药企业与跨国公司之间的双向合作。艾伯维因为需要TNF类药物来布局该领域，所以决定直接收购生物科技企业的下一代产品。生物科技企业也因此获得了大笔资金回收，推动了一级市场的复苏。在寒冷的冬天，烛光总是给人一种温暖的感觉。

2023年6月15日早上8点，在缺血性卒中治疗领域，石药集团的明复乐（替奈普酶，rhTNK-tPA）取得了一项重要研究成果TRACE-III，在国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表。这是继2023年2月明复乐的TRACE-II研究在《柳叶刀》杂志发表后，又一项重要的临床研究成果登上了医学顶级期刊。这项开创性研究成果由首都医科大学附属北京天坛医院的王拥军教授团队领导，共同第一作者是北京天坛医院的熊云云教授和澳大利亚墨尔本大学附属皇家墨尔本医院的Bruce Campbell教授，王拥军教授担任文章通讯作者。TRACE-III研究着重关注未接受取栓治疗的缺血性卒中患者进行溶栓治疗，是首个世界范围内将TNK静脉溶栓的时间窗口从4.5小时延长至24小时的研究，表明该方法在安全和有效方面。这一重要发现突破了传统溶栓治疗时间上的限制，为更多患者提供了治疗希望，具有划时代的意义。研究纳入了516名因大血管闭塞导致缺血性卒中的患者，结果显示，卒中后4.5至24小时内接受替奈普酶治疗的患者，其残疾发生率显著低于接受标准药物治疗的患者。具体数据显示，在90天后，改良Rankin评分为0或1的患者比例，替奈普酶治疗组为33.0%，而标准药物治疗组仅为24.2%。替奈普酶的疗效和安全性已经得到广泛认可，正逐渐成为急性卒中的首选溶栓药物。《新英格兰医学杂志》同时发表的社论对TRACE-III研究做出了极高的评价，称其结果是“急性中风治疗领域令人振奋的进展”，具有“全球深远的意义”。社论指出，倘若其他群体能够复制该结果，将“在全球范围内改善大血管堵塞型中风患者的预后”，尤其对于缺乏进行血管内取栓手术资源的地区具有极其重要的意义。石药集团自主研发的明复乐是国内首个替奈普酶药物，已经成功获批用于急性心肌梗死和急性缺血性卒中治疗。

许多大型制药公司实现成功的关键在于积极的并购策略。然而，进行并购也意味着大型制药公司必须承担相应的所有风险。因为在很多情况下，创新药物的研发通常会面临很高的失败风险。吉利德就是这样一个典例。随着公司陆续放弃了Magrolimab在血液瘤和实体瘤领域的研究，它在CD47领域投入的49亿美元已经付之东流。“据吉利德发言人告诉海外媒体，Magrolimab研究的终止是基于对实体瘤和血液系统恶性肿瘤的所有可用安全性和有效性数据进行了严格审查。”很明显，Magrolimab在安全性和有效性方面的表现未能达到预期，导致了这次失败。但是，具体的数据细节尚未对外公布。在2024年的欧洲血液学协会(EHA)年会上，此问题的答案最终被揭晓。根据吉利德公开的研究数据显示，Magrolimab用于治疗高危骨髓增生异常综合征患者的效果。Magrolimab并未显示出治疗效果，研究显示可能对未接受治疗的患者有潜在风险。这显示Magrolimab遭遇了严重挫折。1、一場徹底失敗首先，在治疗效果方面，Magrolimab并未显示出任何优势，反而表现不如其他。具体而言，Magrolimab与化疗联合方案相比，似乎增加了20.3%的死亡风险降低率：接受实验性治疗的患者的中位生存期为15.9个月，而使用安慰剂+AZA的组为18.6个月。然而，这一结果在统计学上并不显著，p值为0.13。在另一个关键试验终点——全面缓解率(CRR)方面，接受Magrolimab和化疗方案的患者CRR略低，仅为21.3%，而安慰剂搭配AZA的组为23.6%。这意味着，在缓解效果方面，安慰剂组效果更好。另外，在客观响应率(ORR)方面，Magrolimab与化疗方案的联合组合也较低，仅为53.7%，而安慰剂加AZA组则达到了58.7%。尽管Magrolimab联合化疗方案在疗效方面并未显示出明显益处，但其安全性问题却更加引人关注。综合来看，在Magrolimab组中的263名患者中，有76.4%出现了与研究药物相关的3级及以上不良事件，而对照组的264名患者中，则有56.4%出现了相关不良事件。在接受Magrolimab+AZA治疗的患者中，3级以上的不良事件主要表现为血液毒性，包括中性粒细胞减少症(44.5%比40.9%)、贫血(42.6%比21.2%)、血小板减少症(40.3%比33.3%)和发热性中性粒细胞减少症(22.8%比18.9%)。尽管有一些影响解释数据的混杂因素，比如患者选择和临床试验中的暂停等，但数据仍然突显了Magrolimab的失败。2、乐观的付出太多Magrolimab无疑教会吉利德一个教训：在肿瘤领域，过度乐观可能会带来代价。在高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）领域，Magrolimab的情况是一个很好的例子。高危MDS患者长期存活率不佳，并面临患急性髓系白血病的高风险。对于高危MDS的标准治疗阿扎胞苷，存在着缓解率低和生存期短的问题：完全缓解率不足20%，总生存期不到2年。市场急需新疗法的出现。就在这种情况下，Magrolimab引起了人们的关注。一项1b期研究（参与者数量为95）显示，它在高危MDS中的客观缓解率达到了91%。除了展现出有希望的治疗效果，Magrolimab的安全性看起来也是可以接受的。尽管存在较大的血液毒性副作用，但通过剂量调整可以缓解针对性贫血。因此，Magrolimab的一期研究取得了两个重大的影响：首先，Magrolimab在临床上取得了快速进展，根据1b期研究展开了3期研究，以验证这些结果。另外，引发了CD47赛道研究的高潮。在数据结果发布后，吉利德科学投入大笔资金，以价值49亿美元收购了Magrolimab研发药企ForthSeven。然而，目前的情况表明，吉利德投入的这490亿美元似乎已经打了水漂。考虑到Magrolimab在第三阶段试验中糟糕的数据，吉利德已经决定放弃Magrolimab。根据2024年第一季度的财务报告，吉利德已撤销了与CD47单抗Magrolimab相关的六项实体瘤临床研究。鉴于今年2月份Magrolimab的血液瘤临床试验已全面停止，表明吉利德在这方面已完全撤退。3、警惕后来者吉利德的经历无疑会对CD47领域的其他公司造成警示。需要明确的是，Magrolimab的退出并不代表CD47靶点的失败。尽管CD47靶点因红细胞对药物的吸引力过高而导致血液毒性问题，这使其难以开发药物，但Magrolimab的失败只是表明了从IgG4抗体上去除Fc端ADCC作用的策略受限，不能完全解决CD47抗体的血液毒性问题。未来，CD47药物的研发将继续推进。目前，对CD47的研究有多条途径，如减少CD47药物与红细胞结合的方法，以减少潜在的副作用；同时，也在寻求不再依赖CD47抗体的直接杀伤作用，并探索新的作用机制。此外，双特异性抗体的研发和联合用药策略也正积极研究中。对于正在进行跟踪研究的团队来说，Magrolimab仍然是一个重要的参考资料。最重要的是，在临床方面要持续追求卓越。正如前文所述，早期研究中患者选择的不均衡和临床暂停等因素可能导致Magrolimab数据出现偏差，突显了临床设计的严谨性至关重要。此外，需要保持审慎的乐观态度。在开始阶段积极的数据可能会让人鼓舞，但在扩大样本后可能效果并不如人所愿。以Magrolimab为例，初期过度乐观会导致后续进程加速，预期膨胀，最终出现差距。因此，无论新药研发初期的数据多么乐观，都应该谨慎考虑扩大试验规模，全面评估药物的潜力和风险。总的来说，Magrolimab的经历提醒我们，在药物开发的道路上，需要勇于探索未知，同时也要谨慎实践，持续吸取失败的教训，稳健地推动科研的不断进步。