华盛顿大学医学院的研究人员利用计算机设计的蛋白质，在实验室中成功引导人类干细胞形成新血管。这一突破性发现，标志着再生医学领域向前迈出了重要一步。这项新研究发表在《Cell》杂志上，题为“Modulation of FGF pathway signaling and vascular differentiation using designed oligomeric assemblies”。　　研究人员在文章中写道：“许多生长因子和细胞因子通过结合其受体的细胞外结构域，驱动细胞内酪氨酸激酶结构域的关联和转磷酸化，启动下游信号级联反应。为了能够系统地探索受体价和几何形状如何影响信号传导结果，我们使用可模块化扩展的重复蛋白构建块设计了具有多达8个亚基的环状同源低聚物。”　　心脏病发作、糖尿病以及自然衰老都会导致身体组织受损。西澳大学医学院生物化学教授Hannele Ruohola-Baker博士解释说，修复这种损伤的一种方法是通过在需要恢复健康血液供应的区域促进新血管的形成。她是本研究的资深作者，也是西澳大学医学院干细胞和再生医学研究所的副主任。　　几十年来，研究人员一直尝试将自然生长因子作为再生药物应用于临床，虽然取得了一些成果，但由于不够精确，许多实验性治疗未能获得预期效果。　　“我们开始创造定制的蛋白质，以非常精确的方式与细胞生长因子受体结合。当我们在实验室制造这些分子并用它们处理人类干细胞时，我们发现，根据所使用的蛋白质不同，可以引导不同种类的血管系统的发育，”David Baker解释道。他是这项研究的主要作者之一，也是华盛顿大学医学家培训计划的应届毕业生。　　研究团队通过计算机设计了环状蛋白质，每个蛋白质能够针对多达8个成纤维细胞生长因子受体。他们发现，通过改变环的大小和其他蛋白质特性，可以控制干细胞在实验室中的成熟方式。　　这些血管网功能成熟，形成的管道在受到划伤后会愈合，并且能够从周围环境中吸收营养。当这些微小的人类血管网被移植到老鼠体内时，三周内就与动物的循环系统建立了联系。　　“这项研究表明，可以通过设计创造出具有复杂生物功能的定制蛋白质。这将帮助科学家更好地理解生物学，并最终预防和修复疾病，”资深作者David Baker说道。他是霍华德·休斯医学研究所的研究员，生物化学教授，也是华盛顿大学医学院蛋白质设计研究所的主任。　　该研究的主要作者之一，华盛顿大学生物工程博士候选人Ashish Phal表示：“我们决定首先专注于构建血管，但同样的技术应该可以应用于许多其他类型的组织。这开辟了研究组织发育的新途径，并可能导致开发出一类新的药物，用于治疗脊髓损伤和其他目前没有好的治疗选择的疾病。”　　这项研究不仅展示了通过计算机设计的蛋白质在引导干细胞形成新血管方面的潜力，还为再生医学提供了新的思路。通过精确控制蛋白质与受体的结合，科学家们能够在实验室中精确操控干细胞的分化过程，这为未来开发更有效的再生治疗方法奠定了基础。　　总的来说，这项研究表明，通过利用计算机设计的定制蛋白质，可以在实验室中引导人类干细胞形成功能性血管网。这一发现不仅在再生医学领域具有重要意义，还可能在其他组织再生和修复领域产生深远影响。随着研究的深入，更多的定制蛋白质将被设计用于治疗各种疾病，为患者提供更有效的治疗选择。

　　2023年6月15日，华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究团队在《Cell Death & Disease》期刊上在线发表了一篇题为“Golgi dispersal in cancer stem cells promotes chemoresistance of colorectal cancer via the Golgi stress response”的研究论文。该研究揭示了高尔基体扩散在结直肠癌(CRC)细胞化疗耐药性中的作用机制。研究指出，高尔基体扩散是一种高尔基体应激反应的特殊形式，能够增强蛋白质和囊泡的运输。通过缓解高尔基体活性和抑制高尔基体应激反应，可以为结直肠癌的治疗提供新的靶点。　　研究背景　　结直肠癌是全球癌症发病率和死亡率排名第三的癌症类型，特别是在年轻人群体中的死亡率继续上升。化疗作为结直肠癌术后、晚期或转移性癌症的主要治疗手段，能够最大限度地降低术后复发的风险并延长患者的生存期。然而，化疗耐药的发展严重影响了治疗效果，导致治疗失败。化疗耐药性通常由癌症干细胞(CSCs)的存在所引起，这些干细胞可能对治疗具有内在耐药性，或者在肿瘤微环境的外在诱导下获得耐药性。因此，研究CSCs化疗耐药的具体机制对开发更有效的结直肠癌治疗方法至关重要。　　高尔基体扩散是细胞质对DNA损伤的反应，导致高尔基体形态发生显著变化，从核周带扩散到整个细胞质中的点状片段。高尔基体膜通过高尔基体磷酸化蛋白3(GOLPH3)与非常规肌球蛋白MYO18A和F-肌动蛋白连接，施加拉伸应力，将高尔基体拉伸到细胞核周围并促进运输。化疗药物如喜树碱和多柔比星诱导的DNA损伤导致GOLPH3通过DNA-PK磷酸化，从而触发高尔基体扩散。值得注意的是，GOLPH3被确定为一种在人类恶性肿瘤中扩增的致癌基因，并在人类尿路上皮膀胱癌干细胞中过表达。通过消耗GOLPH3来干扰高尔基体扩散会降低HeLa细胞对DNA损伤剂的抵抗力。然而，高尔基体在结直肠癌CSCs中的扩散及其调节化疗耐药性的机制仍不清楚。　　高尔基体负责蛋白质和囊泡的翻译后修饰和转运。当细胞需求超过高尔基体的能力时，会触发高尔基体应激反应。高尔基体应激反应诱导高尔基体分解或碎裂，这在多种疾病中均有报道，包括病毒感染、神经退行性疾病和肝脏疾病。高尔基体应激反应通过转录因子E3(TFE3)途径防止细胞凋亡。TFE3被去磷酸化并转位到细胞核，激活TFE3靶基因的转录，包括糖基化酶和囊泡转运蛋白。值得注意的是，由DNA损伤剂诱导的高尔基体扩散在形态学上与高尔基体应激反应引起的高尔基体变化相似。然而，目前尚不清楚由DNA损伤剂诱导的高尔基体扩散是否是高尔基体应激反应的一种形式。　　研究发现　　研究中，研究团队证明了化疗药物引起的DNA损伤触发了CRC细胞中整个细胞质的高尔基体扩散。此外，结直肠癌CSCs比非CSCs表现出更大程度的高尔基体扩散，这种扩散依赖于GOLPH3。高尔基体扩散是CRC细胞在DNA损伤剂处理后存活所必需的。同时，高尔基体扩散通过TFE3途径诱导高尔基体应激反应，并增强了蛋白质和囊泡的运输。ABCG2通过高尔基体应激反应的增强促进药物外排。因此，研究人员确定了一种独特的高尔基体应激反应形式，对细胞对化疗药物的反应具有深远影响。　　研究结论　　综上所述，本研究揭示了高尔基体扩散在调节CRC细胞化疗耐药性中的关键作用。高尔基体扩散作为一种特殊形式的高尔基体应激反应，能够增强蛋白质和囊泡的运输。通过缓解高尔基体活性和抑制高尔基体应激反应，可以作为结直肠癌治疗的潜在靶点，为提高化疗效果和克服耐药性提供了新的思路。

　　6月18日，国家市场监督管理总局(国家反垄断局)发布了《中国反垄断执法年度报告(2023)》(以下简称“报告”)。报告显示，2023年共查处了27件垄断协议和滥用市场支配地位案件，罚没金额总计达21.63亿元。全年审结了797件经营者集中案件，其中782件获无条件批准，占比超过98%。　　在医药领域，垄断协议和滥用市场支配地位案件的罚没金额共计约17.72亿元，占全年罚没金额的82%。具体而言，查处了2件医药行业的垄断协议案件，罚没金额合计6969.93万元;查处了5件滥用市场支配地位的案件，罚没金额合计17.02亿元。　　报告还指出，2023年，市场监管部门将民生领域的反垄断执法作为工作重点，积极回应人民群众的诉求。医药行业的两起垄断协议案件，包括上海旭东海普和天津天药科技涉嫌达成并实施分割销售市场的垄断协议案，以及北京紫竹医药经营有限公司的垄断协议案，共计罚没金额6969.93万元。　　在滥用市场支配地位案件方面，2023年共查处了11件案件，罚没金额达18.69亿元。其中，涉医药领域的案件有5件，包括东北制药、天津金耀、远大医药与武汉汇海、江西祥宇以及上药生化等四家企业的案件，总罚没金额达17.02亿元。　　以上药生化等四家企业滥用市场支配地位案为例，这些企业合谋虚增原料药成本数百倍，并虚抬硫酸多黏菌素B注射液的价格，在5年内实现年销售额超过40亿元，获取巨额不当利益。该案件罚没款合计12.19亿元，其中没收的垄断违法所得就高达10.04亿元。通过反垄断执法部门的努力，涉案的硫酸多黏菌素B注射液降价95.8%，每年减少用药费用38亿元。　　此外，武汉汇海医药还涉及另一原料药垄断案件。调查显示，远大医药与武汉汇海就去甲肾上腺素和肾上腺素原料药达成并实施了垄断协议。因此，反垄断执法部门对远大医药罚没2.85亿元，对武汉汇海罚没3505.16万元。　　报告指出，2023年市场监管部门持续加强和改进滥用行政权力排除、限制竞争的执法工作，共办结了39件滥用行政权力排除、限制竞争案件。其中，医疗卫生领域的案件占比约18%，主要涉及健康体检和医疗物资配送等行业，典型的违规行为是实施限定交易。　　另一个值得关注的方面是行业协会组织达成垄断协议的案件占比最多。2023年新立案调查的垄断协议案件有16件，已办结16件，罚没金额总计2.94亿元。违法主体涉及6个行业协会和105家企业。从行业分布来看，行业协会相关案件有6件最多，其他还包括建材领域4件、液化气领域2件、保险领域2件、医药领域2件。　　报告的发布不仅反映了2023年反垄断执法的成就，也展示了市场监管部门在保护公平竞争、保障市场秩序方面的坚定决心和有效措施。

　　系统性红斑狼疮(SLE)是一种主要发生在15至45岁育龄期女性中的全身性自身免疫疾病，中国的患者人数高达百万。随着夏季的到来，气温上升、紫外线强度增加，许多狼疮患者开始担心疾病会在这个季节复发。专家提醒，SLE患者在夏季要注意防晒，同时也要在空调房中保持适当的保暖，饮水要科学合理。　　规范管理和预防复发　　北京大学第一医院风湿免疫科主任张卓莉指出，系统性红斑狼疮的主要特征是多器官、多系统受累，是一种典型的全身性自身免疫疾病。SLE可以导致肾脏、心血管、肺、消化系统、血液系统、血管、眼部等多器官、多系统的损伤。因此，SLE患者的症状表现差异很大，这种异质性使得诊断和治疗都面临巨大挑战。　　根据《中国系统性红斑狼疮发展报告2020》数据，尽管SLE患者的10年生存率已提升至89%，但25至30年的长期生存率显著下降，仅为30%，这主要与不可逆的器官损伤有关。由于疾病活动、反复复发和药物毒性，SLE患者常面临多器官系统不可逆损伤的风险。　　张卓莉表示，近年来，早期诊断和达标治疗已成为SLE治疗的重要理念。通过早期诊断和治疗，可以更好地控制病情，提高患者的长期预后。每次随访中，如果患者达标治疗，就维持现有治疗方案;如果未达标，则尽快调整方案，以实现达标治疗。大量的研究验证了达标治疗与更好的远期结局密切相关。　　狼疮的治疗不仅注重短期内尽快控制病情，还要重视远期的器官保护。随着临床对狼疮的认识不断加深和创新药物的出现，国内外权威指南都对狼疮的治疗理念进行了更新，呼吁关注患者的长期预后，强调器官保护对改善患者长期生活质量的重要性。　　超90%的患者合并肾脏损伤　　肾脏是SLE最易受累的器官。广东省人民医院大内科主任梁馨苓指出，超过90%的SLE患者会累及肾脏，即狼疮肾炎。通过肾活检可以明确肾脏受累的具体分型，有时需要多次肾活检。如果患者拒绝重复肾活检，可能会错过最佳治疗时机。在SLE的治疗过程中，不仅需要全局治疗观念，一旦累及肾脏，应尽早劝患者转诊到肾内科完成肾活检，以便进行更加精准和个体化的治疗。　　山东大学齐鲁医院肾内科主任杨向东教授也强调，肾活检对于狼疮肾炎至关重要，因为狼疮肾炎的临床表现、疾病严重程度、对药物的反应及复发风险都与病理分型密切相关。对于狼疮肾炎患者，定期随访、及时治疗和规范治疗缺一不可。由于狼疮肾炎病情反复、病理类型复杂，定期随访有助于医生判断病情进展、评估肾脏受损程度，制定合理的个体化治疗方案，减少复发风险。保护肾功能是治疗的关键，患者需要遵从医嘱规范用药。　　注重夏季生活方式管理　　夏季紫外线强烈，研究表明，紫外线不仅是狼疮发病的重要诱因之一，还是导致狼疮复发、病情加重的主要因素。有60%的狼疮患者因阳光照射而病情加重。梁馨苓教授提醒，部分狼疮患者在春夏季节容易复发，初诊患者要注意特殊皮疹、脱发等表现;正在治疗的患者要注意防晒，并在空调房内注意保暖，特别是女孩爱美，穿着超短裙或薄裤子、裙子时，要防止血液循环不畅，避免激素和免疫抑制剂治疗过程中出现股骨头坏死。　　杨向东教授还提醒，夏季气温高，狼疮肾炎患者在饮水方面需要科学合理：既要避免饮水过多增加肾脏负担，也要避免因过度限水导致肾灌注不足，使受损的肾功能进一步恶化。此外，饮食方面建议清淡且富有营养。

　　最近发表在《Aging》期刊(MEDLINE/PubMed 记录为“Aging (Albany NY)”，Web of Science 记录为“Aging-US”)第 16 卷第 11 期的一篇研究论文，揭示了线粒体自噬在癌症中的重要作用。题为“线粒体自噬和癌症：BNIP3/BNIP3L 作为干性特征、ATP 生成、增殖和细胞迁移的能量驱动因素的作用”的研究文章位于该期刊的封面位置。　　线粒体自噬的概念及其在癌症中的作用　　线粒体自噬是一种选择性的自噬形式，主要负责清除细胞内受损或多余的线粒体。这一过程是细胞应对生理压力(如缺氧、营养缺乏或DNA损伤)的一种适应性反应。线粒体自噬由特定的线粒体外膜受体调控，其中包括BNIP3和BNIP3L。在癌症研究中，线粒体自噬被广泛关注，特别是在维持癌症干细胞(CSC)特性(如自我更新能力)方面的作用。由于CSC通常是治疗失败和肿瘤转移的主要原因，针对线粒体自噬可能提供一种消除CSC的新策略。　　新研究的模型系统　　在这项新研究中，索尔福德大学的研究人员Marta Mauro-Lizcano、Federica Sotgia和Michael P. Lisanti提出了一种基于BNIP3和BNIP3L功能性转录活性的模型系统，用于富集具有高基础线粒体自噬水平的癌细胞亚群。研究人员描述了他们如何利用BNIP3(L)-启动子-eGFP-报告系统，通过流式细胞术(FACS)分离出高BNIP3/BNIP3L转录活性的癌细胞。　　模型系统的验证　　研究团队使用了互补的溶酶体和线粒体自噬特异性探针以及线粒体靶向红色荧光蛋白(RFP)(即mt-Keima)来验证他们的模型系统。他们发现，高BNIP3/BNIP3L转录活性不仅伴随着BNIP3/BNIP3L蛋白水平的增加，还伴随着溶酶体质量和基础线粒体自噬活性的提升。此外，这些高转录活性的癌细胞还表现出癌症干细胞特征，例如更强的乳球形成能力和高CD44水平。　　进一步分析与结果　　为了进一步探索这一模型，研究人员分析了MCF7和MDA-MB-231乳腺癌细胞系中的其他干细胞特征，直接证明了BNIP3(L)-高活性细胞具有更高的代谢活性、增殖性、迁移性和耐药性，并且具有更高的抗氧化能力。因此，研究表明，高水平的基础线粒体自噬可以增强CSC特征，这意味着通过调控线粒体自噬，可以影响癌细胞的生物学特性。　　研究的意义与展望　　这项研究揭示了线粒体自噬在癌症干细胞特性维持中的重要作用，特别是通过BNIP3和BNIP3L的调控。鉴于线粒体自噬在癌症干细胞中的关键作用，研究人员认为，靶向线粒体自噬可能成为治疗癌症的一种新策略。通过抑制或增强线粒体自噬，可能可以影响癌症干细胞的生长和存活，从而抑制肿瘤的复发和转移。　　此外，这项研究为进一步探索线粒体自噬在癌症中的作用提供了新的思路。未来的研究可以深入探讨不同癌症类型中线粒体自噬的具体机制，以及如何有效地调控这一过程，以达到治疗目的。　　总结　　总体而言，这篇发表在《Aging》期刊上的研究论文为我们提供了新的视角，揭示了线粒体自噬在癌症干细胞特性维持中的重要作用。通过利用BNIP3和BNIP3L的转录活性，研究人员开发了一种有效的模型系统，可以用于筛选和研究高基础线粒体自噬水平的癌细胞。未来，这一研究方向有望为癌症治疗提供新的方法和策略，特别是针对那些难以治愈和易于复发的癌症类型。

　　近年来，研究人员一直在寻找新的方法来衡量衰老过程和与年龄相关疾病的风险。约翰内斯古腾堡美因茨大学(JGU)的Dorothee Dormann教授和Edward Lemke教授提出了一种新颖的方法：通过测量细胞内的蛋白质团块积聚，来评估衰老和健康状况。这一概念被称为“蛋白质聚集时钟”，在他们最近发表于《自然细胞生物学》上的观点文章中得到了详细阐述。　　衰老与蛋白质聚集　　随着年龄的增长，我们体内的DNA和蛋白质会发生各种变化，导致身体功能逐渐退化。这些变化使我们更容易患上诸如心血管疾病、癌症和阿尔茨海默病等与年龄相关的疾病。一个显著的变化是，细胞内的蛋白质有时会错误折叠并形成聚集物，即所谓的淀粉样蛋白。特别是，一类称为内在无序蛋白质(IDP)的蛋白质尤其容易发生这种聚集。IDP约占我们细胞内蛋白质的30%，它们没有固定的结构，而是灵活且动态地在细胞内运动。　　虽然关于这些分子机制的研究仍存在广泛争议，但科学家们已经知道，随着年龄的增长，IDP形成的聚集体在许多长寿细胞(如神经元和肌肉细胞)中积累。这些聚集体与多种与年龄有关的疾病有关，特别是神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病。因此，细胞中存在大量聚集体可能表明细胞健康状况不佳，或者提示一个人可能面临更高的年龄相关疾病风险。　　蛋白质聚集时钟的应用前景　　Dormann和Lemke提出，IDP聚集可以作为一种生物“时钟”来衡量个人的健康和年龄。这一概念如果进一步发展成为一种灵敏的诊断工具，将具有广泛的应用前景。首先，医生可以利用蛋白质聚集时钟在早期诊断与年龄相关的疾病，或者识别那些虽然尚未患病但患病风险较高的人群。这种早期预警机制可以帮助实施预防性治疗，避免严重疾病的发生。　　此外，科学家们可以利用蛋白质聚集时钟来评估新型实验性治疗方法的效果，这些方法旨在减少蛋白质聚集，从而预防或延缓与年龄相关的疾病。例如，药物开发过程中，研究人员可以通过观察蛋白质聚集的变化来判断药物的有效性和潜在副作用。　　挑战与前景　　尽管蛋白质聚集时钟的概念具有巨大的潜力，但要将其转化为常规的诊断测试仍然面临许多挑战。Dormann教授指出，理解导致IDP聚集的基本机制是目前的研究重点。只有在这些机制被充分了解的基础上，才能开发出可靠且灵敏的诊断工具。　　目前，已经有一些基于DNA等核酸的“时钟”用于测量衰老和健康状况。然而，Dormann和Lemke认为，基于蛋白质的生物钟将是现有时钟的有益补充。蛋白质是细胞中最丰富的分子之一，对于所有细胞功能都至关重要。因此，蛋白质聚集时钟不仅能够提供独特的视角，还能弥补现有方法的不足。　　通过这种新颖的测量方法，科学家和医生有望更准确地评估个人的衰老进程和健康状况，制定更加个性化的医疗方案。这不仅有助于延缓衰老过程，还能预防与年龄相关的疾病，从而显著提高人们的生活质量。　　未来展望　　蛋白质聚集时钟的研究尚处于早期阶段，但其潜在应用令人兴奋。随着科学家们对IDP聚集机制的深入研究，蛋白质聚集时钟有望成为一个重要的生物标志物，用于评估和监测衰老过程和健康状况。未来，随着技术的发展和研究的深入，这一概念有可能转化为实际的临床应用，为医学界提供新的工具来对抗衰老和与年龄相关的疾病。通过持续的研究和创新，我们期待蛋白质聚集时钟能够为人类健康带来新的希望。

　　2024年6月19日，在奥地利维也纳成功举办的欧洲风湿病学大会(EULAR年会)上，全球顶尖专家齐聚一堂，围绕风湿病领域的热点和疑难问题展开深入探讨。会议期间，上海交通大学医学院附属仁济医院的鲍春德教授领导的一项研究入选大会口头报告，并在“晶体相关疾病”专题进行了汇报。这项研究名为“多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照评价SHR4640片联合非布司他片治疗经非布司他治疗未达标的原发性痛风伴高尿酸血症受试者的降尿酸疗效与安全性研究”，其结果表明，在未达标的痛风患者中，联合使用SHR4640和非布司他可以显著提高血尿酸达标率并降低血尿酸水平，且安全性良好。　　研究背景　　痛风是一种因单钠尿酸盐在关节中沉积引起的晶体相关性关节病，主要由高尿酸血症导致。研究显示，高尿酸血症的主要原因是尿酸排泄不足。具体而言，单纯肾脏排泄不足型占54%，混合型(肾脏排泄不足和肝脏产生过多)占38.5%，肾脏超负荷型占6%。临床上常用的黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOI)如别嘌呤醇和非布司他，可以抑制尿酸的生成。然而，仍有40-70%的患者无法达到目标血清尿酸水平，50-80%的患者无法维持该水平。对于这类患者，XOI药物联合促尿酸排泄药物是一种有效的治疗方案。　　SHR4640片是恒瑞医药开发的一种针对肾小管上皮细胞中URAT1(尿酸盐转运体)的高选择性小分子抑制剂。作为公司自主创新的1类抗痛风药物，SHR4640通过选择性抑制URAT1对尿酸的转运，阻止尿酸的重吸收，促进尿酸排泄，从而降低血尿酸浓度。　　研究设计　　该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的II期临床试验，纳入了经非布司他治疗后未达标的原发性痛风伴高尿酸血症患者。研究包括筛选期、双盲治疗期和安全随访期三个阶段。受试者被随机分为三组，分别接受SHR4640 5mg联合非布司他、SHR4640 10mg联合非布司他或安慰剂联合非布司他的治疗。SHR4640采用小剂量起始、滴定给药模式，而非布司他的剂量保持与筛选时一致。研究主要终点是双盲治疗期第12周时血清尿酸≤360μmol/L的受试者比例;次要终点包括第12周时血清尿酸≤300μmol/L的受试者比例及各次访视血清尿酸的变化情况。　　研究结果　　研究共纳入151例受试者，其中143例完成了12周的治疗。结果显示，SHR4640 10mg联合非布司他组的sUA达标率为56.9%，SHR4640 5mg联合非布司他组为53.1%，均显著高于安慰剂联合非布司他组的13.7%。此外，治疗12周后血清尿酸≤300μmol/L的受试者比例，SHR4640 10mg组为43.1%，SHR4640 5mg组为38.8%，也明显优于安慰剂组的9.8%。　　在血尿酸较基线下降比例和绝对值方面，SHR4640 10mg和5mg组均显著优于安慰剂组。在安全性方面，SHR4640联合非布司他的整体不良事件发生率与安慰剂组相似，未见严重不良事件导致终止治疗或死亡。整体耐受性良好，安全性可控。　　结论　　本研究表明，在经非布司他治疗未达标的原发性痛风伴高尿酸血症患者中，联合使用SHR4640显著提高了血尿酸达标率并降低了血尿酸水平，且安全性良好。这一发现为痛风治疗提供了新的选择和希望，有望改善患者的治疗效果和生活质量。未来，SHR4640的进一步研究和应用将继续推进，造福更多痛风患者。

　　2024年6月19日，迪哲医药宣布其自主研发的I类新药——全球首个且唯一高选择性JAK1抑制剂高瑞哲®(通用名：戈利昔替尼胶囊)获得国家药品监督管理局(NMPA)批准，用于单药治疗既往至少接受过一线系统性治疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤(r/r PTCL)成人患者。　　全面突破PTCL治疗瓶颈　　戈利昔替尼的上市标志着在PTCL治疗领域的一个重大突破，尤其在深度缓解、全面获益和延长生存方面表现卓越。该药物在国内通过优先审评获批上市，是基于全球关键性注册临床研究“JACKPOT8B部分”(JACKPOT8PartB，JACKPOT8B)。这项研究旨在评估戈利昔替尼治疗r/r PTCL的疗效和安全性，主要终点是独立影像评估委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)。研究结果在2023年第65届美国血液学会(ASH)年会上以口头报告形式公布，并同步发表于《柳叶刀·肿瘤学》(Lancet Oncology，影响因子54.4)。　　显著疗效与安全性　　研究显示，戈利昔替尼单药治疗r/r PTCL的疗效显著：　　深度缓解：IRC确认的ORR达44.3%，完全缓解(CR)率达23.9%，均为既往靶向治疗方案的近两倍。　　全面获益：在不同亚型PTCL中均观察到肿瘤缓解，满足了以往药物无法覆盖的PTCL亚型的治疗需求。　　更长生存：中位缓解持续时间(DoR)长达20.7个月，而现有其它疗法的DoR小于12个月。　　新机制与新结构　　PTCL是一种起源于胸腺后成熟T/NK细胞的恶性肿瘤，在所有非霍奇金淋巴瘤中生存率最低。一线标准治疗为CHOP为基础的四联化疗，但治疗后缓解的患者存在极高的复发风险。对于r/r PTCL患者，其生存预后极差，既往单药治疗效果有限，3年生存率仅为23%，中位总生存期(OS)仅5.8个月。过去十年，该领域没有创新药上市，临床治疗瓶颈亟需突破。　　迪哲医药首次发现并验证了JAK/STAT通路是治疗PTCL的高潜力干预靶点，开创了全球首个通过靶向JAK/STAT通路治疗PTCL的全新作用机制。高瑞哲®采用独特的“两氢键一盐桥”创新分子结构设计，确保了其对JAK1的极高选择性(相对于JAK家族其他成员高200-400倍)和长半衰期。在持续稳定地强效抑制PTCL的同时，大幅提高了治疗的安全性和耐受性。　　国际认可与广泛应用　　凭借疗效和安全性优势，戈利昔替尼连续4年入选ASCO、ASH和ICML等国际顶尖学术大会的6项口头报告，相关研究结果发表于《肿瘤学年鉴》(Annals of Oncology，影响因子51.8)和《柳叶刀·肿瘤学》(Lancet Oncology，影响因子54.4)。今年4月，高瑞哲®作为纳入国家药监局(NMPA)优先审评程序的创新药，获《CSCO淋巴瘤诊疗指南(2024版)》Ⅱ级推荐。　　未来展望　　高瑞哲®的上市不仅填补了PTCL领域的创新药物空白，也为患者提供了新的治疗选择。其优异的疗效和安全性预示着未来在其他难治性肿瘤治疗中的广泛应用潜力。迪哲医药将继续致力于创新药物的研发，推动癌症治疗领域的不断进步，为全球患者带来更多福音。

　　突变是DNA序列中分子“字母”的变化，这些“字母”构成了所有活细胞的蓝图。虽然某些变化对机体几乎没有影响，但其他变化可能会导致包括癌症在内的疾病。近期，纽约大学Grossman医学院等机构的科学家在《Nature》杂志上发表了一项研究，题为“DNA错配和损伤模式由单分子测序揭示”。研究团队介绍了一种名为HiDEF-seq(发夹双重增强保真测序技术，Hairpin Duplex Enhanced Fidelity Sequencing)的新技术，能够准确检测突变发生前DNA序列中的早期分子变化。　　研究人员表示，这种HiDEF-seq技术能够帮助他们理解健康细胞和癌细胞中突变的基本原因，以及随着人类年龄增长细胞中的遗传突变是如何自然积累的。相关研究结果有望揭示DNA突变发生的早期阶段。　　研究基于这样一种认识，即DNA由两条由四种碱基(腺嘌呤A、胸腺嘧啶T、鸟嘌呤G和胞嘧啶C)组成的链构成。每条链上的碱基以特定模式与另一条链上的碱基配对，即A与T配对，C与G配对，使得DNA代码可以被复制，并准确传递到下一代细胞。重要的是，突变是DNA双链中的DNA代码发生的改变，例如，C-G配对可以突变形成A-T配对。　　然而，大多数突变起源于仅存在于两条DNA链中的一条链上的DNA变化，这些单链变化(如G与T碱基对的错配)无法利用以前的检测技术准确识别。这些变化发生在一条DNA链在复制过程中没有被正确复制时，比如细胞分裂为两个细胞或DNA链受到高温或其他化学物质破坏时。如果这些单链DNA的改变没有被细胞修复，就可能成为永久性的双链突变。HiDEF-seq技术能够以极高的准确性检测双链突变，每分析100万亿个碱基对大约只会产生一个错误。此外，HiDEF-seq还能在DNA代码仅存在于两条DNA链中的一条上且转变为永久性双链突变之前，检测到DNA字母代码的变化。　　Gilad Evrony博士指出，HiDEF-seq测序技术能够帮助研究人员在仅DNA单链发生改变时观察到DNA分子的最早期变化。由于患有癌症相关遗传综合征的个体细胞的突变率高于没有癌症易感性的个体，研究人员将通过分析这些综合征患者的健康细胞的DNA变化来进行研究。具体而言，他们分析了聚合酶校对相关息肉病(PPAP)和先天性错配修复缺陷(CMMRD)患者的健康细胞，PPAP与结直肠癌风险增加相关，而CMMRD则是一种会增加儿童患多种癌症可能性的遗传性疾病。　　利用HiDEF-seq技术，研究人员发现，患者细胞中单链DNA的变化更多，例如T与C配对，而不是原来的G与C配对。这些单链变化的模式与患者机体中单链DNA突变的模式相似。随后研究人员对人类精子进行了实验，已知人类精子是任何细胞类型中发生双链突变率最低的。利用HiDEF-seq技术，他们在精子的单链DNA中观察到胞嘧啶脱氨基作用的化学损伤模式，这与在高温下故意损伤的DNA中的情况非常吻合，表明两种DNA化学损伤模式可能通过类似的过程发生。　　Evrony博士表示，研究奠定了未来使用HiDEF-seq技术的基础，有望帮助理解DNA损伤和突变的分子机制。随着细胞分裂和繁殖，DNA中的单链变化会不断发生，尽管细胞修复机制能修复大多数变化，但一些变化会遗留并导致突变。研究人员的长期目标是利用HiDEF-seq技术创建单链DNA错配和损伤模式的全面目录，这或许能解释已知的单链突变模式。　　未来，研究人员希望将通过HiDEF-seq技术获得的单链DNA损伤图谱与双链突变结合，更好地理解和监测环境暴露对DNA的影响。遗传学家估计，每个细胞中大约有120亿个碱基可能会被损伤或错配，因为遗传代码有两个拷贝，分别来自父母。每个拷贝都包含一个跨越30亿个碱基对的双链DNA，在人的一生中，至少在一些细胞中，遗传代码的每个碱基位置都会在某个时候发生损伤或突变。　　综上所述，本文研究结果表明，研究人员发现了一种主要在细胞复制过程中发生的诱变机制。双链DNA突变仅仅是突变过程的重点，研究人员在单分子分辨率下检测单链事件的方法，或许能促使研究人员揭示突变在各种情况下，尤其是在癌症和衰老过程中，如何发生。

　　一项新的研究揭示了戊型肝炎病毒(HEV)与猪精子之间的关联，这暗示该病毒可能通过性传播，并与男性不育相关。戊型肝炎(HEV)是全球范围内急性病毒性肝炎的主要原因，尤其在卫生条件较差的发展中国家更为常见。在美国，HEV也广泛存在于猪体内，但主要集中在猪的器官中而非肌肉中，而且通过烹饪可以将其杀死。　　鉴于HEV与发展中国家的妊娠并发症和男性不育症相关，俄亥俄州立大学的研究团队决定研究该病毒在猪体内的感染情况。猪的生殖结构与人类非常相似，因此它们成为了研究的理想对象。通过给猪接种HEV，研究小组发现病毒在血液中循环，并通过粪便排出，这意味着猪虽然被感染，但并未表现出临床症状——这种无症状感染在人体中也很常见。研究进一步表明，HEV存在于猪精子的头部，并且这些病毒颗粒可以感染人类肝细胞并开始复制。　　该研究的第一作者库什·亚达夫(Kush Yadav)指出，这项研究首次证明了HEV与精子细胞之间的关联。亚达夫在俄亥俄州立大学食品动物健康中心攻读博士学位期间完成了这项研究。他表示，未来的研究将致力于从机制上理解HEV与精子头部的关联，并使用动物模型探究病毒是否通过性传播——因为在人类环境中，性传播的具体情况仍不明确。　　该研究最近发表在《PLOS Pathogens》杂志上。性传播病原体能够在睾丸中找到避难所，在那里它们受到免疫系统无法穿透的血睾屏障的保护。除了与HEV相关的妊娠和生殖障碍外，研究还表明HEV可能导致人类的胰腺和神经系统疾病。历史上，临床感染(即使是孕妇)通常被认为是通过粪口传播。　　亚达夫在斯科特·肯尼(Scott Kenney)的实验室工作，肯尼是俄亥俄州立大学兽医预防医学副教授，常驻食品、农业和环境科学学院伍斯特校区食品动物健康中心。肯尼专注于研究动物体内的HEV及其他能够感染人类的病毒。这项研究是针对猪进行的一项更大规模研究的分支，该研究检测了对抗病毒药物有抗药性的HEV菌株。　　在这项新研究中，亚达夫使用荧光显微镜检查了接种HEV 84天后的猪精液，发现至少19%的受感染猪的精子细胞中存在病毒颗粒。亚达夫表示：“我们不能确定这些病毒颗粒是附着在精子细胞的外部还是内部。我们也不知道HEV是否真的能在精子头部完成复制周期，因此我们认为精子更像是病毒的携带者，而非易感细胞。”　　研究还显示，HEV的存在可能会导致精子受损，可能会改变精子的结构并降低其在精液中的运动能力。尽管如此，研究人员尚不能确定这些变化会直接导致生育问题，但HEV感染与人类不育之间的联系表明这种可能性确实存在。　　亚达夫表示，目前的研究发现也为筛查HEV阳性孕妇的性伴侣奠定了基础，尽管科学家尚未确定HEV通过性传播的可能性。这项研究也对养猪业有影响。大多数商业猪仔都是通过人工授精生产的，精子捐赠者来自大型养殖场。　　肯尼指出：“这可能是HEV在全国范围内流行的问题的一部分，并提出了一个问题，即它是否会导致猪的繁殖能力下降。由于HEV对猪造成的损害不足以限制生产利润，我认为养猪业不会广泛接种戊肝病毒疫苗，但如果我们能够在这些上游养猪场实施某种具有成本效益的筛查或疫苗接种，也许我们可以减少病毒进入新猪群。”