老年人中(尤其是女性)较容易出现认知功能障碍，这对于类似阿尔茨海默病的神经退行性疾病是一个危险因素。在这些个体中，认知功能受损通常会展现出一些病理特征，比如β-淀粉样蛋白(Aβ)的沉积、神经原纤维交织、神经元死亡、突触缺陷以及神经营养不足。尽管这些特征已经明确，但衰老引发的认知障碍的确切病理机制仍尚不清楚。近期研究显示，胆汁酸的改变与认知障碍有关，且与年龄相关。对阿尔茨海默病和帕金森病的研究发现，血液中非结合型原发性胆汁酸（UPBA）如胆酸和鹅去氧胆酸的降低，以及结合型原发性胆汁酸代谢产物甘氨鹅去氧胆酸水平的升高，与认知功能下降的严重程度密切相关。另外的研究显示，胃肠道内的肠道菌群会随着年龄而发生变化，导致产生次级胆汁酸。这些变化会明显影响体内的循环以及脑内胆汁酸水平。此外，一些血清胆汁酸代谢产物与脑脊液中总tau蛋白水平的提高之间存在显著相关性，尤其是细菌来源的次级胆汁酸水平上升。胆汁酸能够通过特定的胆汁酸转运蛋白或者通过血脑屏障的被动扩散在周边和脑部之间进行通讯。尽管胆汁酸受体广泛表达在神经元和胶质细胞中，某些胆汁酸如熊去氧胆酸和牛磺酸熊去氧胆酸通过缓解神经炎症、抑制细胞凋亡或缓解内质网应激来发挥神经保护作用。与之相反，象去氧胆酸、石胆酸等细胞毒性胆汁酸的聚积可能破坏细胞膜，促进活性氧生成，引发内质网应激，导致线粒体功能异常，这些过程终将导致肝细胞凋亡或坏死。虽然有以上认识，但我们尚未充分了解胆汁酸随年龄变化的方式，以及这些变化是否在认知功能下降中扮演关键角色。2024年5月1日，上海交通大学附属第六人民医院贾伟团队在《Cell ReportsMedicine》子刊上发表了一篇研究论文，题为：增加的肠道胆酸吸收导致年龄相关的认知障碍。这项研究显示，增加肠道胆汁酸吸收会导致与年龄相关的认知障碍，而抑制肠道内的胆汁酸吸收则可以减轻认知障碍，并使老化的小鼠的血清中结合主要胆汁酸（CPBA）和氨水平恢复正常。这些发现强调了将肠道胆汁酸吸收作为治疗年龄相关的认知障碍的潜在策略的潜力。贾伟团队之前的研究表明，通过顶端膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）加强结合型胆汁酸在肠道的吸收，导致氨水平上升，加剧了肝衰竭患者和啮齿类动物的神经毒性。结合型胆汁酸，特别是牛磺胆酸，具有较高的溶解度，在维持肠道内酸性pH平衡方面起着重要作用。当肠道吸收增加时，可能破坏这种平衡，导致在pH增高的肠道环境中过度生成神经毒性氨。本研究旨在揭示胆汁酸驱动的年龄相关认知障碍的发病机制，基于团队之前的研究成果。在该研究中，研究组发现血清中初级胆汁酸（CPBA）和氨在老年人、轻度认知障碍、阿尔茨海默病以及老龄啮齿类动物中升高，尤其在女性群体中变化更加明显。这些改变与啮齿类动物肠道顶端膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）表达的增加、海马突触的丧失、以及脑内CPBA和氨水平的升高相关。体外试验结果表明，CPBA、牛磺胆酸和氨均可导致突触丢失。研究发现，在啮齿动物身上，利用ASBT的激活剂或抑制剂来管理肠道胆汁酸的转运，有可能影响大脑中的CPBA和氨的水平，从而导致认知功能下降。另外，通过使用肠道胆汁酸螯合剂消胆胺可以缓解老龄小鼠的认知障碍，有助于将CPBA和氨水平恢复至正常范围。总的来说，这些研究结果突显了针对肠道胆汁酸吸收作为治疗年龄相关认知障碍的潜力。

随着年龄增长，人们更容易患血栓性疾病，这可能是由于血小板聚集导致的。血小板聚集可导致中风和心血管疾病。加州大学圣克鲁斯分校(UCSC)的研究人员及其合作者在小鼠研究中发现，老年动物中出现了一种与年龄相关的独特的血小板亚群。他们追溯到了这些血小板的干细胞来源，并确定了从干细胞到成熟血小板细胞的首次发现的年龄特异性发育途径。这些血小板显示出高反应性行为和独特的分子特性，这使得它们更容易被药物靶向调控。一项研究小组在《细胞》杂志上公布了他们的研究结果，标题为“一种可导致血栓形成恶化的逐渐发展的血小板分化途径来自于造血干细胞”，在研究中他们得出结论称：“我们的发现或许对数千万年长者患上危险的血栓事件产生深远影响。”血细胞分为三种，即红细胞、白细胞和血小板，是人体产生的。数百万血小板在血液中漂浮，当内外受伤时，它们会聚集在一起，形成一种自然的活体创伤贴。如果血小板失调，它们可能会过度反应，频繁形成血栓，或者功能不足。作者提到，过度反应更为普遍，但这两种情况均可能导致身体难以有效管控出血和血栓形成。所有的血液细胞都起源于一种特殊干细胞，称为造血干细胞（HSCs），然后通过一系列中间步骤逐渐成熟，决定它们将发展成血小板、红细胞还是白细胞。多年来人们一直知道，随着年龄增长，造血干细胞的数量会减少，但这也造成了一个矛盾。即使这些干细胞本身不够健康，为什么它们产生的血小板会出现过度反应呢？此外，研究者指出：“尽管多年来已经清楚老年人群中血小板失调和血栓事件有显著增加，但我们还没有找到老年疾病易感性的潜在机制和确切的细胞分化路径。”作为一个干细胞生物学家，圣克鲁斯分校的研究人员研究了小鼠模型中的干细胞谱系。他们注意到，在一些老年动物中，血小板的发育路径与预期不同。相反，这些血小板似乎采用了一种被圣克鲁斯分校研究人员称为“捷径”的方式，直接转变为巨核细胞前体（MkPs），而跳过了中间步骤，这是血小板生成的前一细胞阶段。根据研究人员的了解，这是有史以来首次发现的年龄特异性干细胞途径。一项研究表明，老年小鼠中高反应性血小板的形成大约从中年开始，并逐渐增加随着年龄增长。虽然从捷径途径产生的血小板亚群具有较高反应性，但研究小组发现，从主要分化途径产生的血小板仍表现出类似年轻小鼠血小板的行为。研究人员表示：“人们一直认为[血小板和红细胞]共享调控和中间血细胞系阶段，直至最终。”Forsberg说：“看到[次级血小板群体]完全从干细胞水平分离，只在老年小鼠中出现，确实令人惊讶。”第一作者Donna Poscablo博士曾是Forsberg的博士研究生，现在是斯坦福大学的博士后，“渐进的分化级联保持了一种年轻特性，这本身也令人惊讶。”研究尚未确定导致该次级路径的潜在触发因素，但研究结果表明，并非老化环境本身引发这种过程。科学家的实验表明，将年轻的造血干细胞移植到老化环境中并未出发捷径途径。然而，当老化的造血干细胞置于年轻环境中时，老年干细胞仍然展现老年特征。Forsberg提到：“这一发现中年龄变化的灵活性令人惊讶。”“其中一组血小板没有受到[老化]的影响，但另一组受到了影响——这表明整个现象不是主要由环境引起，而是受到分化途径的影响。”了解到这种次级的血小板群体的存在有助于科学家们通过识别它们的干细胞来开发新的调控方法。到目前为止，研究人员还没有尝试过针对这些位于细胞层级更上游的细胞进行治疗。科学家们指出，“老年人血小板亚群的出现为我们提供了证据，表明血小板异质性对于年龄相关血小板疾病起到了重要作用，通过不同的分化途径形成成熟细胞揭示了一种目前未被探索的干细胞衰老模式。”Poscablo说：“根据我们的专业知识，我们能够探讨如何针对造血干细胞，也能够提出有关巨核细胞前体的问题，这在以往并不常见。”针对这些细胞，可能无需研发新药物，只需对已有的血液稀释剂进行简单调整，比如阿司匹林，即使患者出现类似的与血栓相关症状。研究人员计划利用小鼠模型来确定哪种干细胞更容易受到阿司匹林和市面上其他血小板药物的影响。在小鼠模型中，他们还将继续研究如何操控和调整这种途径，该研究获得了国立卫生研究院（NIH）的资助。在加州再生医学研究所（CIRM）的支持下，加州圣克鲁斯分校（UCSC）的研究人员正在努力寻找人类体内的某种特殊次级血小板类型。他们总结表示：“我们对老年血小板来源和机制的辨识为通过针对造血干细胞和巨核细胞前体来控制血小板生成和功能反应提供了引人注目的治疗机会。”

这个研究的结果加深了我们对脂肪组织的不同功能的了解，也为干预肥胖和相关代谢疾病提供了新的想法。了解脂肪组织的形成和功能对于应对肥胖及相关代谢疾病至关重要。然而，脂肪组织或体内脂肪在不同位置的表现通常各有特点。以网膜为例，它是悬挂在胃部的一大脂肪组织，状如围裙，覆盖着腹膜内的器官，如胃和肠道。网膜不仅能存储脂肪，还在免疫调节和组织再生中发挥重要作用。最近，在国际期刊Cell Metabolism上发表了一项名为“人类腹膜特异性间皮样基质细胞群通过IGFBP2分泌抑制脂肪生成”研究报告。该研究由来自瑞士洛桑联邦理工学院等机构的科学家进行，他们通过研究鉴定出了一种治疗人类肥胖非常重要的新型细胞。研究指出，大网膜脂肪组织与苹果型身材密切相关。当这种脂肪堆积急剧膨胀时，就会导致这种体态，并增加机体代谢性疾病的风险。这种扩张并非由于新脂肪细胞的形成（这个过程被称为脂肪生成），而是主要由现有细胞的膨胀引起（这个过程被称为肥胖）。这将导致慢性炎症和胰岛素抵抗的发生。尽管可能有过多的热量摄入，但视网膜脂肪产生新的脂肪细胞的能力受限，这与皮下脂肪形成形成了鲜明的对比，然而研究人员对这一问题了解甚少。在这项研究中，科学家们在人类腹膜脂肪组织中发现了一类可以抑制脂肪生成的特殊细胞群，这可能有助于揭示腹膜脂肪的脂肪生成受限情况，对于管理人类肥胖具有重要意义。研究小组利用高精确度的单细胞RNA测序技术，对人类不同脂肪部位进行了深入解析，揭示了大網膜中這群獨特細胞不僅具有中皮細胞的特征，還展現了轉變為間充質細胞的潛力，後者能夠分化為多種細胞類型，包括脂肪細胞。這一動態轉變過程，尤其是細胞的間充質樣特性，已被發現與調節網膜脂肪生成潛力密切相關，為限制脂肪過度積聚提供了一種天然機制。这些细胞尤其引人注目的地方在于它们能够高水平地表达胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP2），这是一种已知抑制脂肪生成的蛋白质。它们释放IGFBP2来直接影响周围脂肪干细胞的发育方向，防止它们发育成为脂肪细胞，从而在最初阶段就控制脂肪堆积，以避免引发代谢并发症。这个研究成果不仅加深了我们对脂肪组织功能差异的理解，还为干预肥胖和相关代谢疾病提供了新思路。研究表明，通过调节这些细胞的状态转变和IGFBP2基因的表达，也许可以激发脂肪组织本身抗肥胖潜力，打开一条非侵入性、高效的治疗途径。这不仅是对抗肥胖的新策略，还为个性化脂肪管理策略的制定奠定了理论基础，意味着对肥胖和代谢疾病治疗领域的一次重大飞跃。

感染性休克（SHR）与脓毒症危重患者的28天死亡率和住院死亡率之间存在U型关系。高SHR与不良事件风险显著增加相关，因此，SHR可能是脓毒症患者不良后果的潜在预测因子。传染性疾病长期以来一直是全球卫生难题的主要之一。败血症是一种严重的感染并发症，与异常的免疫反应密切相关。败血症通常会导致多器官功能障碍，严重威胁患者的生命。虽然随着抗生素的广泛应用和医疗技术的进步，传染性疾病的治疗取得了显著进展，但是败血症的发病率仍然很高，其死亡率也令人担忧。败血症是由感染引发的全身炎症反应综合征。其特点是显著的应激状态，表现为对疾病的非特异性生理和代谢变化。早期研究表明，高血糖反应指数（SHR）可以可靠预测各种心脑血管疾病的不良结局。然而，关于SHR与感染性疾病患者，尤其是败血症危重症患者不良结局之间的关系研究还相对有限。最近，在心血管代谢疾病领域的权威期刊Cardiovasc Diabetol上刊登了一篇新的研究，该研究旨在研究重症脓毒症患者SHR与不良结局之间的关系。研究团队从MIMIC-IV(2.2)数据库中挖掘出2312例重症脓毒症患者的临床资料。根据SHR的四分位数将研究对象分为四组。该研究的主要终点是28天全因死亡率，次要终点是住院死亡率。研究团队探讨了SHR和不良结果之间的关系，运用限制三次样条、Cox比例风险回归和Kaplan-Meier曲线。此外，他们使用Boruta算法评估了SHR的预测能力，并通过机器学习算法构建了预测模型。研究人员分析了2312例确诊为脓毒症的患者数据。限制性三次样条曲线展示了SHR和生存率之间的“U形”关系，显示SHR的增加与不良事件风险增加有关。与较低SHR相比，较高SHR与脓毒症患者28天死亡率和住院死亡率的风险增加显著相关（HR>1，P<0.05)。Boruta特征选择结果显示SHR的Z得分较高，采用RSF算法建模效果最佳（AUC=0.8322）。由此可见，肾小球滤过率（SHR）与脓毒症危重病患者的28天整体死亡率和住院死亡率之间呈现出U型关系。高肾小球滤过率与发生不良事件的风险明显增加相关。因此，肾小球滤过率可能是脓毒症患者不良结果的潜在预测因子。

5月15日，BenevolentAI宣布，通过其人工智能药物发现平台，成功发现了一个新的心力衰竭靶点，并已经得到了阿斯利康公司的实验验证。自从与阿斯利康扩大合作以来，我们选择了首个目标靶点，突显了在目标识别领域的持续积极进展。2019年，阿斯利康与BenevolentAI开始合作，共同研发针对慢性肾病(CDK)和特发性肺纤维化(IPF)的创新治疗方法。至今，合作已经发现了两个创新药物靶点，并已纳入阿斯利康的研发项目中。2022年，双方加强合作，将系统性红斑狼疮（SLE）和心力衰竭（HF）的新药开发纳入研发范围。这种创新的合作模式让两家公司的科学家和技术人员齐心协力，结合了BenevolentAI的人工智能驱动药物发现平台和生物医学知识，以及阿斯利康的科学专业知识和疾病知识，用于实现独特而有效的目标鉴定。最初以及后续扩展的合作都是在相似的条款下达成的，包括签署协议、提供研究资金，以及实现发现、开发和商业里程碑。此外，BenevolentAI将获得任何商业化产品净销售额的分阶段版税。这次确定了目标，一旦触发关键里程碑支付，对BenevolentAI而言无疑是雪中送炭。就在上个月，BenevolentAI进行了一系列重组计划，以确保公司的现金流能延续至2025年第三季度。(更多阅读：关闭美国分部，传统AI药企再度进行裁员)心力衰竭是一种慢性疾病，会随着时间的推移而恶化。慢性心力衰竭是65岁以上患者住院的主要原因，给临床和经济方面带来巨大负担。按照左心室射血分数(LVEF)，即心脏每次收缩时从心脏泵出血液的百分比，心力衰竭可分为射血分数降低型(LVEF≤40%)、轻度降低型(LVEF在41%至49%之间)和保留型(LVEF≥50%)。约一半心力衰竭患者属于轻度降低或保留型射血分数，但可供选择的治疗方案有限。阿斯利康公司资深副总裁兼心血管、肾脏和代谢研究与早期开发主管ReginaFritscheDanielson表示：“我们与BenevolentAI的持续合作对发现CKD和心力衰竭等疾病提供了新的认识。这种专业知识的共享，结合人工智能的应用，可能有助于为心力衰竭患者确定正确的治疗目标，促进下一代创新疗法的发展。”心血管、肾脏和代谢疾病一直都是阿斯利康的第二大收入来源，Farxiga（达格列净）是该领域的代表药物。截至2023年，它以59.63亿美元的销售收入成为阿斯利康最畅销的产品，同比增长率达39%。达格列净是一种口服药物，每天服用一次，用于抑制钠葡萄糖共转运体2（SGLT2），最初被批准用于治疗2型糖尿病。2019年5月，美国批准了达格列净用于拓展心力衰竭适应症，以减少成年患者的心血管死亡、住院和急性就诊风险。据阿斯利康新闻稿报道，达格列净先前已在美国批准用于成年心衰患者的心脏功能减弱，现在在美国还获批用于减少更广泛心血管死亡和心力衰竭住院风险的更多患者。这意味着无论左心室射血分数(LVEF)水平如何，心力衰竭患者都可能受益于达格列净的治疗。2018年8月，达格列净心衰适应症在国内扩大获批，适用于国内所有射血分数范围的心衰患者。

A股的首次公开发行并不容易，特别是对于涉及医药产业链的企业来说。去年底，许多CXO企业纷纷宣布取消上市计划。仅在去年十二月的最后一周，包括皓天科技、湃肽生物、思睦瑞科等多家CXO产业链企业终止了他们的IPO计划。这并不复杂。生物科技行业突然进入下行周期，CXO企业也无法独善其身。再加上IPO审核日益严格，CXO企业最终未能成功上市。目前看来，不仅是高管企业，创新药企上市也颇具挑战性。但是，如今看来情况似乎有所好转。5月15日，CRO公司益诺思科在创业板IPO中获得了证监会的注册批准，这意味着成功取得了上市资格。在当前频繁出台鼓励医药产业链企业发展的政策情况下，这是否代表了一个新的起点呢？IPO被限制。去年许多医药产业链企业选择退出市场，是A股IPO政策趋紧的一个缩影。毕竟，一些业绩表现看似不错的公司也选择了退出。湃肽生物主要专注于研发多肽化妆品原料药，在合作方面与珀莱雅、华熙生物、丸美等化妆品企业展开合作。随着多肽化妆品概念的日益普及，神经递质类、抗衰老等多肽化妆品需求逐渐增加，许多女性选择使用含多肽成分的化妆品来呵护肌肤。湃肽生物在市场上迎来良好的发展势头，业绩大幅提升，三年间收入从8596.88万元增长至2.1亿元，公司主要业务多肽化妆品原料销售额也由4611万元增至1.38亿元。随着司美格鲁肽的批准，GLP-1类多肽药物迅速走俏，多肽药物的工业化生产存在技术门槛，相关需求也在快速增长。湃肽生物积极把握这股机遇，帮助那些想参与GLP-1热潮的企业解决药品生产过程中的技术问题，优化工艺流程，提供多肽原材料药或高级医药中间体。根据招股书披露的信息，湃肽生物目前的产品线包含诸如亮丙瑞林、司美格鲁肽、利拉鲁肽、利那洛肽等知名品种。凭借在多肽原料药领域积累多年的经验和坚持，湃肽生物把握住了行业发展的机遇。然而，湃肽生物未能成功上市，最终遗憾地终止了上市计划。自然，并非只有CXO企业在IPO方面踩下刹车。2023年，在科创板上市的生物医药企业仅有3家，智翔金泰登陆市场后，从去年下半年至今没有任何企业完成上市。IPO新一轮浪潮来临？目前，益诺思成功获得注册批准，可能释放了积极的信号。根据IPO进程，益诺思也算是被“暂停”的公司。去年九月份，益诺思已成功会审，只等待证监会注册，但至今未有进展。益诺思获得批文，可能意味着新的IPO周期已经开始。毕竟，今年以来监管文件显示，监管对生物科技行业的发展态度非常明确。4月19日，中国证监会发布了《关于促进科技企业高水平发展的16项措施》，旨在支持尚未盈利的企业。根据《措施》，首要支持那些在关键核心技术方面取得突破的科技型企业进行上市融资、并购重组和债券发行，并进一步完善全链条“绿色通道”机制。《措施》还特别强调，要依法依规支持那些具有关键核心技术、市场潜力大、科创属性突出的优质未盈利科技型企业进行上市。《措施》还明确了一个目标，即要保持新股发行的常规化，利用发行监管线的协同作用，持续提高审核效率和透明度，以满足不同类型和不同发展阶段的科技企业对融资的需求。根据市场情况，发布《措施》表明已经暂停的IPO，尤其是未盈利的生物科技公司可能会在不久的将来重新开始上市。当然，就业绩而言，益诺思不属于尚未盈利的企业。2021年、2022年和2023年，公司的年营业收入分别为5.82亿元人民币、8.63亿元人民币和10.38亿元人民币，相应地取得了净利润8452.01万元、1.18亿元和1.82亿元。随着益诺思成功上市，那些未盈利的企业是否还会继续进行IPO呢？

炎症性肠病（IBD）和帕金森病（PD）都是慢性炎症性疾病，一些科学家认为这两种疾病可能有一个共同的通路，其中包括富含亮氨酸的重复激酶 2（LRRK2）基因。最近发表在《基因组医学》的一项研究调查了患有这两种疾病的人中罕见基因变异的情况，以确定这两种疾病可能共享的遗传基础。与炎症性肠病（IBD）和帕金森病（PD）相关的话题炎症性肠病（IBD）是一群胃肠疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），其表现为肠道不同部位的长期炎症损害。帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，由于大脑特定区域中多巴胺神经元的丢失，患者会出现运动迟缓、僵硬、静止性震颤和姿势不稳定。目前认为这两种情况存在一组相同的风险因素，并经由相同的途径演变，尽管它们会影响到较远的器官。这可能是因为慢性全身性炎症，也可能是由肠脑通路引起，个体由于多种基因变异增加了神经退行性变的脆弱性而处于危险之中。近期的一项涉及 1200 万名患者的大规模 Meta 分析似乎突显了这一前提的合理性，该研究显示 IBD 患者被诊断为 PD 的风险更高，尤其是在 65 岁以后。相反，使用抗炎药物如 TNF-α抑制剂与 PD 风险明显下降相关。这些研究报告表明 IBD 和 PD 可能是由炎症、共享基因或两者共同引发的。LRRK2是与 IBD-PD 相关最为深入研究的基因，因为活性增加的基因突变与CD和PD的风险增加密切相关。但是，这些风险与特定的基因变异相关，例如PD的G2019S和CD的N2081D。目前的研究致力于分析同时患有这两种疾病的患者，以深入了解它们潜在的共同机制，并特别关注LRRK2基因的错义变异。研究人员调查了这些变异对帕金森病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病和炎症性肠病伴随帕金森病的风险有何影响。关于该研究研究团队分析了来自欧洲的 67 名患有 PD 和 IBD 的患者的基因组数据，以及来自Bio Me BioBank 和 UK Biobank 的完整外显子组数据。研究旨在探讨LRRK2的非功能性变异对这两种疾病单独或共同发生的影响。为了确定新的基因候选者，研究人员分析了与高影响罕见基因突变相关的网络。进一步的测试评估了这些基因的相对重要性，根据它们在生物学上的相关性。此外，他们进行了一项全外显子表型组关联研究 (PheWAS)，以探究优先基因在患有炎症性肠病 (IBD) 和帕金森病 (PD) 的个体中的相关性。研究发现了什么结果？研究显示，有些 LRRK2 基因的错义变异与 IBD 和 PD 的同步发病相关，比如 G2019S 和 N2081D。此外，还认为其他一些变异可能会增加或减少这种同步发病的风险。在PD和IBD中，G2019S更常见，而N2081D与PD和CD风险增加有关。研究表明P1542S变异仅与IBD-PD的高风险相关。相对而言，R1398H、N551K和I723V变体对IBD-PD有保护作用。更深入的相关研究显示，LRRK2和IL10RA与IBD-PD有显著关联。以前的研究指出，编码IL10和IL10受体的基因对抗炎过程至关重要，其变异与早发IBD和神经退行性疾病相关。研究结果显示，有 6 个基因簇与 IBD-PD 存在生物学相关性。其中有两个是与早期帕金森病相关的基因，还有四个可能参与神经退行性疾病（尤其是帕金森病）或炎症性肠病（IBD）发病机制的其他途径相关的基因。我们发现一些通路在与溃疡性结肠炎（IBD）、帕金森病（PD）和推定的IBD-PD相关的基因集中富集。另一些被鉴定为仅富含IBD-PD基因集。将与IBD-PD相关的基因与已知的与IBD或PD相关的基因进行比较，发现它们之间的相关性往往高于随机预期。生物相关性分析发现了 14 个最优先的 IBD-PD 基因。这些候选基因涉及免疫、炎症和自噬等过程，表明它们对于 IBD-PD 的发病和发展可能具有潜在作用。而 PheWAS 结果则更加支持这一假设：这些基因在各种症状和体征的产生中发挥重要作用。目前的研究集中在罕见而非常见的基因突变上，这些突变可能导致 IBD-PD 合并症的发病机制。研究假设，罕见的基因变异占疾病例数的大部分，而常见的变异仅占很小一部分。其他病例可能由慢性炎症和环境触发因素造成。结论研究团队发现，正如之前的研究所预言的那样，LRRK2与 IBD-PD 有关，并且他们还发现了新的相关性。通过识别参与自噬和炎症途径的新基因，他们扩展了对于 IBD-PD 起源的认识。此外，这也强调了需要在治疗这些并发疾病的同时抗击全身炎症的重要性。“深入研究IBD-PD合并症的遗传决定因素对于全面了解潜在的发病机制、制定有效的风险分层和个性化治疗策略至关重要。”为了评估已确认的候选基因，需要借助病例对照研究设计进行更大规模的研究，以评估常见和罕见变异的影响。这些基因可能并非在所有情况下都表现出症状或体征。

一项最近刊登在《自然神经科学》杂志上的研究指出，麻醉和睡眠期间大脑间隙会变窄。睡眠表示身体处于一种脆弱的非活动状态。鉴于这种状态可能带来的风险，有人认为睡眠可能对身体有好处。有研究表明，睡眠可以帮助清除大脑中的毒素和代谢物，类似淋巴系统的功能。这一理念具有重要意义；例如，长期缺乏睡眠可能导致毒素清除功能下降，有可能加重阿尔茨海默病。大脑中的毒素和代谢产物是如何被清除的仍不为人所知，关于清除机制和途径存在争议。根据淋巴系统假说，在非快速眼动睡眠时，由动脉脉搏搏动产生的静水压梯度驱动着液体流，主动清除脑实质中的溶质。此外，在使用镇静剂时，麻醉剂可以提高这一清除速率。至于睡眠是否会透过增加总体流量来促进清除速率的问题，目前尚无定论。研究和结果在这项研究中，科研人员测试了小鼠大脑中液体的流动和清除速率。首先，他们测定了荧光染料FITC-葡聚糖的扩散系数。他们将FITC-葡聚糖注射到小鼠的尾壳核中，然后在额叶皮质中测量荧光强度。最初的实验是观察稳定状态的等待，利用小组织体积内的漂白染料，并通过未被漂白的染料进入漂白区域的移动速率来确定扩散系数。为验证这一方法，通过测量琼脂糖脑模体凝胶中FITC-葡聚糖的扩散率来实现，该凝胶已进行修改以模拟大脑的光吸收和光散射特性。光的分布可视作半球状的高斯分布。荧光消退后30秒内记录荧光恢复的情况。研究者观察到记录的数据与理论预测的时间进程高度一致。此外，扩散系数的数值与无光漂白时采用的直接方法估计值一致。进行接下来的实验，测量FITC-葡聚糖在体内的扩散系数。一旦注射到尾壳核，就能在额叶皮层中探测到它。荧光在注射后的6至7小时内达到峰值，然后以每小时6%的速度减弱。在下降阶段，我们记录下了白化的恢复过程。最后，荧光的回收率与理论预测吻合。根据时间进程推算出有效的组织扩散系数，并确定警觉状态（睡眠、清醒和麻醉）。在所有警觉状态下的平均扩散系数为32.1 μm^2/s，对应于弯曲度 -2.5。这与啮齿动物新皮质的研究结果一致，表明FITC-葡聚糖在皮质内的运动主要是受扩散作用驱动。需要注意的是，在麻醉或睡眠期间，扩散动力学没有差异。随后，研究团队对不同警觉状态下的脑间隙进行了测量。他们在小鼠中注射了生理盐水或麻醉剂，并使用了少量荧光染料AF488。据报告，这种染料能够自由移动到实质中，有助于准确地量化大脑的清除速率。此外，还对清醒和睡眠状态进行了比较。在最高浓度下，给小鼠注射盐水的清除率为70%至80%，这意味着标准的清除机制没有受到破坏。然而，戊巴比妥、右美托咪定和氯胺酮-甲苯噻嗪这些麻醉剂的清除率明显降低。此外，相对于清醒状态下的小鼠，处于睡眠状态下的小鼠的清除率也有所减少。然而，在麻醉状态和睡眠状态之间，扩散系数并没有显著的差异。此外，还进行了脑电图（EEG）功率谱测量；结果显示德尔塔波功率与清除率之间的相关性较弱，表明睡眠愈深，清除率愈低。细胞学实验显示，氯胺酮-甲苯噻嗪麻醉和睡眠状态下染料浓度在注射后3小时和5小时较高。数据表明，AF488的重新分布仅通过扩散实现，证实麻醉和睡眠均会抑制清除动作。结论综上所述，研究显示麻醉和睡眠时大脑间隙减少，与之前的报道相悖。这种间隙可能由于解剖位置不同而异，但变化可能微不足道。然而，氯胺酮-甲苯噻嗪的清除受到明显抑制，并与位置无关。值得留意的是，这些研究结果是基于在细胞外空间中自由移动的少量染料。因此，更大分子的行为可能存在差异。此外，关于睡眠和麻醉如何影响大脑清除的确切机制仍不明确。然而，这些发现挑战了关于睡眠核心功能是清除大脑毒素的观点。

弗雷德·哈奇癌症中心的研究人员在早期临床研究中发现，针对生殖器和口腔疱疹的实验性基因疗法成功消除了90%或更多的感染，并抑制了感染个体所释放的病毒数量，这表明该疗法可能有助于减少病毒的传播。Jerome 和他的 Fred Hutch 团队已在 5 月 13 日的《自然通讯》期刊上发布了一篇文章，他们在疱疹基因治疗领域取得了令人鼓舞的进展。实验性的基因疗法包括将基因编辑分子的混合物注入血液，以确定疱疹病毒在体内的具体位置。这种混合物含有经过实验室改造的病毒，称为载体，常用于基因疗法，并携带类似分子剪刀的酶。一旦载体抵达疱疹病毒所在的神经簇，分子剪刀就会切割疱疹病毒的基因，以消除或完全消灭这些病毒。“我们目前正在采用一种广谱核酸酶，它能够在两个不同的位置上切割疱疹病毒的DNA，”Fred Hutch研究所首席科学家Martine Aubert博士表示。“这些切割对病毒造成了极大的破坏，导致其无法进行自我修复。接着，人体自身修复系统会将受损的DNA识别为异物，并将其清除。”通过小鼠感染模型实验证明，一种疗法可以在消除面部感染（即口腔疱疹）后，消除约90%的单纯疱疹病毒1（HSV-1），以及在生殖器感染后，可以消除约97%的HSV-1。治疗后的小鼠约需一个月时间才显示这些减少效果，而随着时间的推移，对病毒的减少似乎更加显著。另外，科研人员还观察到HSV-1基因治疗显著减少了病毒的释放频率和数量。杰罗姆称：“与带状疱疹患者交流时，许多人会担心感染是否会传染给别人。”“根据我们的最新研究，我们可以降低体内病毒数量和病毒排出量。”弗雷德·哈钦团队还改进了他们的基因编辑疗法，使得其更加安全、更容易制备。在 2020 年的一项研究中，他们采用了三种载体和两种不同类型的广谱核酸酶。最新的研究只使用了一种载体和一种广谱核酸酶，可以在两个位点切割病毒的DNA。杰罗姆表示：“我们改良后的基因编辑手法可以成功清除疱疹病毒，且对肝脏和神经的潜在副作用较微，这意味着该疗法在安全性和制备便捷性上更有优势，因其成分更为简约。”尽管Fred Hutch的科学家们对基因治疗在动物模型中的成果感到兴奋，并希望将这一发现应用到人类治疗中，但他们对进行临床试验所需步骤非常慎重小心。他们提到，目前的研究虽然侧重于HSV-1感染，但他们正努力调整基因编辑技术以应对HSV-2感染。杰罗姆称：“我们正在与许多合作伙伴进行临床试验，与联邦监管机构紧密合作，以确保基因疗法的安全和有效。”“我们非常感谢疱疹倡导者的支持，因为他们与我们共同愿景一起分享治愈这种感染的愿望。”单纯疱疹病毒（HSV）是一种普遍的感染，一旦被感染将终身携带。目前治疗方法只能减轻症状，但不能彻底消除，包括痛苦的水疱。据世界卫生组织统计，约有370亿50岁以下的人（67%）感染 HSV-1，可引发口腔疱疹。据估计，全球15-49岁的人中有4.91亿人（13%）感染HSV-2，这种病毒可引发生殖器疱疹。带状疱疹会给人们的身体健康带来其他危害。HSV-2会增加感染艾滋病毒的风险。一些研究也指出认知障碍疾病可能与HSV-1有关。

最近，南方医科大学珠江医院麻醉科主任张鸿飞团队的研究揭示了缺血性脑卒中后心脏损伤中交感神经-巨噬细胞轴的作用机制。这项相关研究已在《美国心脏协会杂志》上线发表。这项研究的发现是，缺血性脑卒中后会引起心脏的交感神经活动过度增加，导致心脏的单核细胞聚集，强化炎症反应并造成心脏受损。心脏并发症是导致缺血性脑卒中患者死亡的第二大原因，主要包括心律失常、心力衰竭和心肌纤维化等症状。早期研究指出，患脑卒中后，自主神经失调、炎症反应过度激活以及肠道菌群紊乱等情况可能引发心脏损伤。张鸿飞团队在早期研究中发现，脑卒中后心脏中心嗜细胞数量明显增加，但这些心脏巨噬细胞表现出明显多样性。由此，研究者利用CX3CR1GFP CCR2RFP双荧光小鼠建立大脑中动脉闭塞急性脑卒中模型，结果显示，缺血性脑卒中后心脏中增加的巨噬细胞主要来源于循环单核细胞。张鸿飞团队利用流式细胞分选结合smart-seq技术发现，心脏中来自不同来源的巨噬细胞具有显著的基因表达谱差异，尤其是心脏单核细胞来源的巨噬细胞表现出显著的促炎基因表达模式。为了深入研究心脏巨噬细胞招募的启动因素，张鸿飞团队利用了交感神经荧光报告小鼠联合心脏神经逆行示踪技术，发现脑卒中后心脏的交感神经激活增加。通过抑制交感神经，可以减少脑卒中后心脏巨噬细胞的招募，从而改善心脏功能。“研究指出，缺血性脑卒中后会导致心脏的交感神经过度活跃，促使单核细胞聚集于心脏，并转化为巨噬细胞，从而恶化炎症反应并导致心脏受损。”张鸿飞作为论文通讯作者表示，该研究从神经免疫角度深入探讨了缺血性脑卒中后心脏受损的病理机制，为相关患者的治疗和预防提供了新的方向。